CN102348688A - 用于制备二胺衍生物的方法 - Google Patents

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明所要解决的问题是提供对于制备FXa抑制剂重要的中间体。针对上述问题的方案是用于工业制备由下式表示的化合物(1)的方法，

Description

用于制备二胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法，该二胺衍生物对于作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备至关重要。
背景技术
如专利文献1至3中所公开的，由下式表示的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物是表现出FXa抑制作用的化合物，并且可用作血栓性和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物。
Figure 727963DEST_PATH_IMAGE001
已知下文所示方案中描述的光学活性二胺衍生物化合物(1)是用于制备作为FXa抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物的中间体。国际公开号WO 2007/106759的小册子公开了用于制备化合物(1)的方法，包括向过量叔胺中添加化合物(3)以中和盐，然后向混合物中添加化合物(2)[方案A]。
Figure 832054DEST_PATH_IMAGE002
其中Boc表示叔丁氧羰基。
引用列表
专利文献
专利文献 1：国际公开号WO 2004/058715
专利文献 2：国际公开号WO 2003/016302
专利文献 3：国际公开号WO 2003/000680
专利文献 4：国际公开号WO 2007/106759。
发明内容
技术问题
已发现，国际公开号WO 2007/106759的小册子中公开的制备方法沉积化合物(3a)(其通过用叔胺中和化合物(3)获得)的凝胶，其然后使反应体系变硬和固化，并使得搅拌困难。结果是，已证实反应收率由于副产物的形成增加而不利地剧烈下降。此外，还证实这种固化的防止是非常困难的。
因此，本发明的目标是解决这些问题，并且提供用于工业制备化合物(1)的新方法，该化合物(1)对于化合物(A)的制备是重要的合成中间体。
本发明人已进行深入的研究，其目的是：避免由反应体系固化引起收率剧烈下降，所述下降是用于制备化合物(1)的常规方法中的问题；和获得用于工业制备化合物(1)的新方法。
作为多年研究的结果，本发明人通过如下发现完成了本发明：添加顺序至关重要，其中首先用叔胺处理化合物(2)，随后向其中添加化合物(3)；以及有效方法牵涉以分割份(divided portions)添加叔胺以避免游离形式的化合物(2)分解。
针对该问题的方案
本发明提供下文所示的(1)至(21)。
(1) 用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
Figure 611791DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc表示叔丁氧羰基，
该方法包括：
[步骤1]：在C2-C4腈溶剂中用叔胺处理由下式表示的化合物(2)：
Figure 944683DEST_PATH_IMAGE004
；以及
[步骤2]：然后向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)：
Figure 759056DEST_PATH_IMAGE005
其中Boc如上定义。
(2) 根据(1)所述的制备方法，其中C2-C4腈溶剂是乙腈。
(3) 根据(1)或(2)所述的制备方法，其中化合物(2)的量在化学计量上(stoichiometrically)相对于化合物(3)为1.10至1.27摩尔当量。
(4) 根据(1)至(3)中任一项所述的制备方法，其中叔胺是选自三(C1-C4烷基)胺、1-(C1-C3烷基)哌啶和4-(C1-C3烷基)吗啉的一种或两种或更多种。
(5) 根据(1)至(3)中任一项所述的制备方法，其中叔胺是选自三(C1-C4烷基)胺的一种或两种或更多种。
(6) 根据(1)至(3)中任一项所述的制备方法，其中叔胺是三乙胺。
(7) 根据(1)至(6)中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]包括向C2-C4腈溶剂中添加由下式表示的化合物(2)：
Figure 581518DEST_PATH_IMAGE004
，并随后向其中添加叔胺。
(8) 根据(1)至(6)中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]包括向C2-C4腈溶剂中添加叔胺，并随后向其中添加由下式表示的化合物(2)：
Figure 534037DEST_PATH_IMAGE004
(9) 根据(7)或(8)所述的制备方法，其中化合物(2)或叔胺的添加在45℃或更低温度下进行。
(10) 根据(7)或(8)所述的制备方法，其中化合物(2)或叔胺的添加在0℃至35℃的范围内进行。
(11) 根据(1)至(10)中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]中所添加的叔胺量在化学计量上相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量。
(12) 根据(1)至(11)中任一项所述的制备方法，进一步包括在[步骤2]的程序后添加额外的叔胺。
(13) 根据(12)所述的制备方法，其中所添加的额外叔胺量在化学计量上相对于化合物(2)为3.02至4.53摩尔当量的范围内。
(14) 根据(12)或(13)所述的制备方法，其中额外叔胺的添加在50℃至65℃下进行。
(15) 根据(12)至(14)中任一项所述的制备方法，进一步包括在添加额外的叔胺后于60℃至80℃下搅拌反应混合物。
(16) 根据(15)所述的制备方法，其中搅拌时间为6小时或更长时间。
(17) 根据(15)所述的制备方法，其中搅拌时间在6小时至24小时的范围内。
(18) 用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
Figure 732937DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc表示叔丁氧羰基，
该方法包括：
[步骤1]：在乙腈中用三乙胺处理由下式表示的化合物(2)：
Figure 339499DEST_PATH_IMAGE004
，该三乙胺在化学计量上相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量；
[步骤2]：然后向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)：
Figure 332863DEST_PATH_IMAGE005
其中Boc如上定义，
然后在50℃至65℃下以在化学计量上相对于化合物(2)为3.23至4.32摩尔当量添加额外的叔胺，并在60℃至80℃下搅拌反应混合物6小时或更长时间。
(19)根据(1)所述的用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
Figure 87192DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc表示叔丁氧羰基，
其中将化合物(1)用作用于制备由下式表示的化合物(A-a)的合成中间体，
(20) 用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法，
包括利用由根据(1)所述的制备方法制备的化合物(1)。
(21) 用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法，
Figure 902068DEST_PATH_IMAGE006
包括利用由根据(1)所述的制备方法制备的化合物(1)，该方法包括如下步骤：
使由下式表示的化合物(1)中的Boc基脱保护，
Figure 143693DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc表示叔丁氧羰基，
以便获得由下式表示的化合物(7)或其盐，
Figure 418817DEST_PATH_IMAGE007
使化合物(7)与由下式表示的化合物(8)缩合，
Figure 750703DEST_PATH_IMAGE008
以便获得由下式表示的化合物(A)：
Figure 85869DEST_PATH_IMAGE001
以及
用对甲苯磺酸或其水合物处理化合物(A)，以便获得化合物(A-a)。
本发明的有利效果
根据本发明，通过避免常规方法的问题，即由反应体系固化引起的反应收率下降，可以以高达93至95%的稳定收率制备化合物(1)，化合物(1)为用于制备可用作FXa抑制剂的化合物(A)的中间体。因此，本发明的制备方法可用作用于制备化合物(A)的方法，该化合物(A)可用作FXa抑制剂。
附图说明
[图1] 图1是显示以相对于化合物(2)为4.3摩尔当量添加三乙胺后，暴露于45℃、55℃、65℃或75℃的2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐((2a)；化合物(2)的游离形式)的时间依赖性残留率，以便确定化合物(2a)的稳定性的图。
[图2] 图2是显示在向乙腈(3 ml)中添加化合物(2)(500 mg)和以相对于化合物(2) 为1至2摩尔当量添加三乙胺后，暴露于60℃的2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐((2a)；化合物(2)的游离形式)的时间依赖性残留率，以便确定化合物(2a)的稳定性的图。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
根据本说明书的具体的“FXa抑制剂”优选为例如上述化合物(A)。化合物(A)可以是游离形式(游离碱)或其水合物，或可以是药学上可接受的盐或该盐的水合物。
化合物(A)的药学上可接受的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
化合物(A)的盐优选为盐酸盐或对甲苯磺酸盐，特别优选为对甲苯磺酸盐。
化合物(A)或其盐或它们的水合物优选为：
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(ethanediamide)；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐；或
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物，
特别优选：
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(A-a)。
Figure 752474DEST_PATH_IMAGE006
在下文中，将详细描述本发明的制备方法。
通过以下列方案所示的顺序实施[步骤1]和[步骤2]的程序，可制备本发明所述的光学活性酰胺衍生物化合物(1)：
Figure 831289DEST_PATH_IMAGE009
其中Boc表示叔丁氧羰基。
[步骤1]：实施在C2-C4腈溶剂中用叔胺处理由下式表示的化合物(2)的步骤，
Figure 329266DEST_PATH_IMAGE004
然后，
[步骤2]：向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)以制备化合物(1)，
其中Boc如上定义。
用于[步骤1]的C2-C4腈溶剂的实例可包括乙腈、丙腈和丁腈。其中反应溶剂优选为乙腈。
常用的有机叔碱可用作根据本发明所述的叔胺。其实例可包括：烷基胺，其包括相同或不同的C1-C8烷基；1-(C1-C3烷基)吡咯烷；1-(C1-C3烷基)哌啶；4-(C1-C3烷基)吗啉；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；二(C1-C3烷基)苯胺和4-二(C1-C3烷基)氨基吡啶。其中，叔胺优选为三甲胺、三乙胺、乙基(二异丙基)胺、1-甲基哌啶、1-乙基哌啶、4-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺等。
在下文中，将详细描述[步骤1]和其后进行的[步骤2]。
[步骤1] 是在C2-C4腈溶剂中用叔胺处理化合物(2)以便制备由下式表示的中和化合物(2a)的步骤，
Figure 238502DEST_PATH_IMAGE011
[步骤1]的优选方面的更加具体的实例可包括以下所示的[步骤1(方法A)]至[步骤1(方法C)]。
[步骤1(方法A)]：“在45℃或更低温度下向C2-C4腈溶剂中添加化合物(2)，然后向其中添加叔胺”。
C2-C4腈溶剂的量优选在相对于1重量份化合物(3)为4至6体积份的范围内。所用化合物(2)的量在化学计量上优选相对于化合物(3)为1.1至1.3摩尔当量，更优选约1.2摩尔当量。反应液的温度优选为45℃或更低温度，更优选在0℃至35℃的范围内。所用的叔胺可以是以上示例的叔胺，并优选为三乙胺。所添加的叔胺量在化学计量上优选相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量，更优选约0.98摩尔当量。
[步骤1(方法B)]：“在45℃或更低温度下向C2-C4腈溶剂中添加叔胺，然后向其中添加化合物(2)”。
C2-C4腈溶剂的量、所用化合物(2)的量、反应液的温度、所用的叔胺、所添加的叔胺量和添加叔胺或化合物(2)的温度与方法A中相同。
[步骤1(方法C)]：“向C2-C4腈溶剂中添加化合物(2)，然后加热混合物至50℃至65℃的范围，并向其中添加叔胺”。
C2-C4腈溶剂的量、所用化合物(2)量和所用叔胺与方法A中一致。所添加的叔胺量在化学计量上优选相对于化合物(3)为3.2摩尔当量或更多，更优选在4.9至6.5摩尔当量的范围内。方法C在[步骤2]后不添加额外的叔胺。
在方法A至C中，优选方法A和B。
本发明中的[步骤2]是向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)的步骤，
Figure 58691DEST_PATH_IMAGE010
其中Boc表示叔丁氧羰基。
在本上下文中，当采用方法C时，叔胺添加完成至化合物(3)添加开始的间隔越短，可避免越大的由反应液固化引起的化合物(1)收率下降。方法C中开始添加化合物(3)的时间点优选在添加叔胺后的15分钟内，更优选在叔胺添加完成时，还更优选在所添加的叔胺总量的1/5或更多的添加已完成的时间点与叔胺的添加同时进行。
当采用方法A或B时，在将混合液的内部温度设为50℃至65℃下向[步骤2]的混合液中添加额外的叔胺，然后在60℃至80℃下搅拌反应混合物。
在反应完成后，冷却反应混合物，并向其中加水用于结晶。收集得到的晶体，以便获得化合物(1)。
方法A和B中所添加的额外叔胺量在化学计量上优选相对于化合物(2)为3.23至4.32摩尔当量的范围内[所添加的叔胺总量在化学计量上相对于化合物(3)为4.9至6.5摩尔当量]。
额外叔胺的该添加使为草酸盐的化合物(3)转变为为游离碱的化合物(3a)(游离形式)。
Figure 411174DEST_PATH_IMAGE012
其中Boc表示叔丁氧羰基。
在添加额外的叔胺后，在60℃至80℃下搅拌反应混合物。在本上下文中，搅拌时间优选为6小时或更长时间，更优选约6小时至24小时。此外，反应终点可通过利用HPLC仪器等确认反应液中的样品而确定。
在本发明中，特别优选方法A。利用方法A制备化合物(1)的具体方面如下：
向乙腈中添加化合物(2)，并以在化学计量上相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量向其中添加三乙胺。然后向混合液中添加化合物(3)。随后，在50℃至65℃下以在化学计量上相对于化合物(2)为3.23至4.32摩尔当量向反应混合物中添加额外的叔胺，并在60℃至80℃下搅拌混合物6小时或更长时间，以制备化合物(1)。
在反应完成后，分离和纯化化合物(1)。随后，将描述将化合物(1)作为晶体分离的程序。
冷却反应混合物。向其中加水，并且搅拌混合物以完成结晶。在本上下文中，反应混合物的冷却优选在0℃至60℃，更优选在0℃至50℃进行。加水量优选在相对于1重量份化合物(3)为6至11体积份[6至11 (v/w)]的范围内。
实施结晶后获得化合物(1)晶体的程序，以使沉淀的晶体冷却而完成结晶，并且通过过滤收集得到的晶体，将其用水洗涤，然后干燥。在本上下文中，可通过在常压或减压下通过过滤收集晶体实施获得沉淀的晶体的程序。结晶温度优选为-10℃至35℃。用于洗涤晶体的水量优选相对于1重量份化合物(3)为约5体积份[5 (v/w)]。
[步骤1]中所用的化合物(2)可如下所示制备。制备的具体实例可包括参考例2中描述的方法。具体地，通过在搅拌下向C2-C4腈溶剂中添加市售的苯胺衍生物化合物(2b)和化合物(2c)，可制备化合物(2)。
Figure 353723DEST_PATH_IMAGE013
该反应中所用的C2-C4腈溶剂的实例可包括乙腈、丙腈和丁腈。优选乙腈。所用的溶剂量优选在相对于1重量份化合物(2b)为10至17体积份[10至17 (v/w)]的范围内。所用的化合物(2c)量在化学计量上优选在相对于化合物(2b)为1.06至1.21摩尔当量的范围内。反应温度优选在40至80℃的范围内。反应时间优选为1小时或更长时间，更优选约1至7小时。通过使化合物(2)结晶和通过过滤收集晶体，可分离由此制备的化合物(2)。结晶温度优选在-25℃至35℃的范围内。通过过滤收集可分离化合物(2)的晶体。当将化合物(2)然后用于[步骤1]时，可将通过过滤收集的化合物(2)以常压或减压下干燥后的干燥态(干燥形式)使用，或可将其以湿润态(湿润形式)使用。
可将专利文献1或3中公开的已知方法用作用本发明的化合物(1)制备可用作FXa抑制剂的化合物(A)或化合物(A-a)(化合物(A)的一对甲苯磺酸盐一水合物)的方法。具体地，可如下列方案以及下述参考例4和5所示制备这些化合物，
Figure 500581DEST_PATH_IMAGE014
其中Boc表示叔丁氧羰基。
实施例
下面，将参考实施例详细描述本发明。然而，并非意为本发明以任何方式限于这些实施例。
将四甲基硅烷用作核磁共振(NMR)谱的内标。显示多重性的缩写表示为：s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰和brs=宽单峰。
(参考例1)叔丁基(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲氨基羰基)环己基氨基甲酸盐一草酸盐(3)
Figure 921198DEST_PATH_IMAGE010
其中Boc表示叔丁氧羰基。
[步骤1]叔丁基{(1R,2R,5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-羟基环己基羰基}氨基甲酸盐(4)的合成
Figure 331450DEST_PATH_IMAGE015
其中Boc如上定义。
在室温下向(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(1 g)中添加28%氨水溶液(5 ml)。在40℃下搅拌5小时后，在减压下浓缩溶剂，以获得(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺粗制形式(1.18 g)。将获得的粗制形式溶于水(5 ml)。然后在室温下向该溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.93 g)和10 N氢氧化钠水溶液(1.5 ml)。在40℃下搅拌2小时后，用4-甲基-2-戊酮(MIBK)(5 ml)对混合物进行萃取3次，并将萃取溶剂在减压下馏出。向残渣中添加4-甲基-2-戊酮(MIBK)(3 ml)，并将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的晶体，然后干燥，获得标题化合物(1.26 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.44 (9H, s)、1.48-1.59 (2H, m)、1.77-1.78 (2H, m)、1.86-1.97 (1H, m)、2.11-2.17 (1H, m)、2.78-2.83 (1H, m)、2.92 (3H, s)、3.02 (3H, s)、3.53-3.60 (1H, m)、3.94 (1H, br.s)、4.52-4.68 (1H, m)。
[步骤2] (1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(5)的合成
Figure 444900DEST_PATH_IMAGE016
其中Ms表示甲磺酰基；并且Boc如上定义。
在室温下向叔丁基{(1R,2R,5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-羟基环己基氨基甲酸盐(214.59 g)的4-甲基-2-戊酮(MIBK)溶液(1875 ml)中添加甲磺酰氯(159.07 g)。在室温下向反应液中添加三乙胺(170.62 g)，并在此温度下将混合物搅拌1小时。向反应液中加水，然后分离有机层。在减压下浓缩溶剂。然后向浓缩的残渣中添加MIBK(750 ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并进行干燥，获得标题化合物(242.57 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (9H, s)、1.58-1.66 (1H, m)、1.67-1.76 (1H, m)、1.84-1.96 (2H, m)、2.04-2.15 (1H, m)、2.17-2.26 (1H, m)、2.75-2.81 (1H, m)、2.94 (3H, s)、3.04 (3H, s)、3.07 (3H, s)、4.00-4.08 (1H, m)、4.69-4.82 (2H, m)。
[步骤3] 叔丁基{(1R,2R,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐(6)的合成
Figure 370131DEST_PATH_IMAGE017
其中Boc如上定义。
在室温下向(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(20.0 g)的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶液(40 ml)中添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯吡啶(7.80 g)。在60℃下搅拌72小时后，向反应液中添加水和乙酸乙酯。用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤有机层，然后在减压下将溶剂浓缩。向浓缩残渣中添加正己烷-乙酸乙酯 (5：1)混合溶剂(300 ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集晶体。重复向获得的晶体中添加正己烷-乙酸乙酯(5：1)混合溶剂(300 ml)、然后搅拌和通过过滤进行晶体收集的程序两次，以获得标题化合物(4.6 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46 (9H, s)、1.55-1.74 (3H, m)、1.75-1.82 (1H, m)、2.02-2.12 (2H, m)、2.74-2.83 (1H, m)、2.93 (3H, s)、3.02 (3H, s)、3.72-3.78 (1H, m)、4.07-4.13 (1H, m)、4.61-4.66 (1H, m)。
[步骤4] 叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐(3)的合成
其中Boc如上定义。
在室温下向(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(20.0 g)的甲苯溶液(100 ml)中添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯吡啶
Figure 64920DEST_PATH_IMAGE018
(7.80 g)。将反应混合物在60℃下搅拌72小时。然后向反应液中加水，并用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤有机层，然后进行分离。向有机层中添加甲醇，然后添加7.5% Pd-C和甲酸铵，并将混合物在40℃下搅拌1小时。将Pd-C滤除，然后将溶剂在减压下浓缩。向残渣中添加含水乙腈(200 ml)和无水草酸(4.94 g)，并将混合物在室温下搅拌17小时。通过过滤收集晶体。将获得的晶体添加到乙腈(200 ml)中，并将混合物在40℃下搅拌24小时。通过过滤收集获得的晶体，并进行干燥，得到标题化合物(12.7 g)。
1H-NMR (D2O) δ：1.30 (9H, s)、1.37-1.49 (2H, m)、1.63 (1H, t, J=2.7 Hz)、1.72-1.83 (3H, m)、2.77 (3H, s) 2.80 (1H, t, J=12.4 Hz)、2.96 (3H, m)、3.32 (1H, d, J=12.2 Hz)、4.10 (1H, br)。
(参考例2)2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐一盐酸盐(2)
在50℃下向2-氨基-5-氯吡啶(2b)(10.0 g)的乙腈悬浮液(120 ml)中添加乙基草酰氯(2c)(11.7 g)，并将混合物在此温度下搅拌2小时。冷却反应液，并在10℃下通过过滤收集晶体，用乙腈(40 ml)洗涤，然后在减压下进行干燥，获得标题化合物(2)(19.7 g)。
(参考例3)叔丁基(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(二甲氨基羰基)环己基氨基甲酸盐(1)(国际公开号WO 2007/106759的小册子中描述的常规方法)
Figure 505446DEST_PATH_IMAGE019
其中Boc如上定义。
在60℃下向叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐(1)(100.1 g)的乙腈悬浮液(550 ml)中添加三乙胺(169 ml)。在此温度下向其中添加乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸盐一盐酸盐82)(84.2 g)，并将混合物搅拌6小时，然后在室温下搅拌16小时。向反应液中加水，并将混合物在10℃下搅拌1.5小时。通过过滤收集沉积的晶体，并进行干燥，获得标题化合物(106.6 g, 85.4%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25-1.55 (2H, m)、1.45 (9H, s)、1.60-2.15 (5H, m)、2.56-2.74 (1H, br.s)、2.95 (3H, s)、3.06 (3H, s)、3.90-4.01 (1H, m)、4.18-4.27 (1H, m)、4.70-4.85 (0.7H, br)、5.70-6.00 (0.3H, br.s)、7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz)、7.75-8.00 (1H, br)、8.16 (1H, br.d, J=8.8 Hz)、8.30 (1H, d, J=2.4 Hz)、9.73 (1H, s)。
(参考例4)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(A)
Figure 375444DEST_PATH_IMAGE001
在室温下向叔丁基[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲氨基羰基)环己基]氨基甲酸盐(1)(95.1 g)的乙腈悬浮液(1900 ml)中添加甲磺酸(66 ml)，并将混合物在此温度下搅拌2小时。在冰冷却下向反应液中添加三乙胺(155 ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(8)(52.5 g)、1-羟基苯并三唑(33.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8 g)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向其中添加三乙胺和水，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后通过过滤收集晶体，获得标题化合物(103.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.60-1.98 (3H, m)、2.00-2.16 (3H, m)、2.52 (3H, s)、2.78-2.90 (3H, m)、2.92-2.98 (2H, m)、2.95 (3H, s)、3.06 (3H, s)、3.69 (1H, d, J=15.4 Hz)、3.75 (1H, d, J=15.4 Hz)、4.07-4.15 (1H, m)、4.66-4.72 (1H, m)、7.40 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz)、7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz)、8.03 (1H, d, J=7.8 Hz)、8.16 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz)、8.30 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz)、9.72 (1H, s)。
MS (ESI) m/z：548 (M+H)+。
(参考例5)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(A-a)
Figure 565117DEST_PATH_IMAGE006
将N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(A)(6.2 g)溶于二氯甲烷(120 ml)。向该溶液中添加1 mol/L对甲苯磺酸的乙醇溶液(11.28 ml)，并将混合物在室温下搅拌。然后将溶剂馏出。向残渣中添加15%含水乙醇(95 ml)，并在60℃下通过搅拌将混合物溶解。然后，将混合物冷却至室温，并搅拌1天。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙醇洗涤，然后在减压下于室温干燥2小时，获得标题化合物(7.4 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.45-1.54 (1H, m)、1.66-1.78 (3H, m)、2.03-2.10 (2H, m)、2.28 (3H, s)、2.79 (3H, s)、2.91-3.02 (1H, m)、2.93 (3H, s)、2.99 (3H, s)、3.13-3.24 (2H, m)、3.46-3.82 (2H, m)、3.98-4.04 (1H, m)、4.43-4.80 (3H, m)、7.11 (2H, d, J=7.8 Hz)、7.46 (2H, d, J=8.2 Hz)、8.01 (2H, d, J=1.8 Hz)、8.46 (1H, t, J=1.8 Hz)、8.75 (1H, d, J=6.9 Hz)、9.10-9.28 (1H, br)、10.18 (1H, br)、10.29 (1H, s)。
MS (ESI) m/z：548 (M+H)+。
分析：C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O
理论值：C；50.43、H；5.46、N；13.28、Cl；4.80、S；8.69。
实际值：C；50.25、H；5.36、N；13.32、Cl；4.93、S；8.79。
熔点(mp) (分解(dec.))：245-248℃。
(实施例1)叔丁基(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(二甲氨基羰基)环己基氨基甲酸盐(1)
Figure 402623DEST_PATH_IMAGE019
其中Boc表示叔丁氧羰基。
向乙腈(60 ml)中添加2-氨基-5-氯吡啶(2b)(5.0 g)。在50℃下向其中添加乙基草酰氯(2c)(5.9 g)，并将混合物在此温度下搅拌2小时。冷却反应液，并在10℃下通过过滤收集晶体，获得乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸盐一盐酸盐(2)(9.8 g)。
将由此获得的乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸盐一盐酸盐(2)(8.48 g)悬浮于乙腈(50 ml)中。在10℃下向该悬浮液中添加三乙胺(3.17 g)，随后向其中添加叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐(3)(10.0 g)。在60℃下向其中添加三乙胺(10.9 g)，并将混合物在70℃下搅拌7小时。冷却反应液，并向其中加水(90 ml)。在10℃下通过过滤收集晶体，用水(50 ml)洗涤，然后在减压下进行干燥，获得标题化合物(1)(11.6 g)。
(试验例1)
根据参考例3中所述的常规方法实施反应程序。在如下所示的(条件1)至(条件3)下评价和确定固化的反应体系中化合物(1)的制备收率和作为副产物的杂质X*的形成率。结果显示在表1中。
*作为副产物的杂质X具有由下式表示的结构：
Figure 968733DEST_PATH_IMAGE020
(条件1)：在其中体系被调控以避免固化(由于其小规模而可控)的条件下实施参考例3所示的常规方法。具体地，将化合物(3)(500 mg)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。向该悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)，并然后立即迅速添加化合物(2)(0.425 g)。使反应混合物的温度升至75℃，并将混合物搅拌7小时。将在这些条件下化合物(1)的形成率定义为“1.0”。
(条件2)：将化合物(3)(500 mg)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。向悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)，然后使混合液在其温度设定为55℃下静置1小时以使体系固化。1小时后，向其中添加化合物(2)(0.425 g)。然后，再使反应混合物的温度升至75℃，并将混合物搅拌7小时[除使反应体系固化外，与(条件1)相同]。
(条件3)：将化合物(3)(500 mg)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。向悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)，并随后添加化合物(2)(0.425 g)，然后使混合液在其内部温度设定为55℃下静置1小时以使体系固化。1小时后，再使反应混合物的温度升至75℃，并将混合物搅拌7小时。
[表1]
Figure 270402DEST_PATH_IMAGE021
HPLC条件；柱：Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4.6×250 mm)；检测：UV 254 nm；柱温：40℃；流速：1.0 ml/min.；流动相：乙腈/0.02 M磷酸盐缓冲液(pH=7.0)=3/7。
<试验结果>
在化合物(2)添加前固化的体系(条件2)中，基于搅拌不良观察到化合物(1)的形成率降低，并且杂质X的形成提高。在化合物(2)的添加完成后固化的体系(条件3)中，该固化对化合物(1)的收率和杂质X的形成率具有极小影响。
(试验例2)
试验例1的结果证明，牵涉初始添加化合物(3)的常规方法具有引起化合物(1)质量下降的风险(试验例1的条件2)。在试验例1的条件1以及下述(条件4)或(条件5)下确定化合物(1)和杂质X的形成率，其目的是确定添加化合物(3)、化合物(2)和三乙胺的顺序改变对化合物(1)的收率和质量的影响。结果显示在表2中。
(条件4)：将化合物(3)(500 mg)和化合物(2)(0.425 g)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。在将混合液内部温度设定为60℃下向悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)。然后，使反应混合物的内部温度升至75℃，并将混合物搅拌7小时。
(条件5)：将化合物(2)(0.425 g)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。在将混合液内部温度设定为60℃下向悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)。然后，向其中添加化合物(3)(500 mg)。使反应混合物的内部温度升至75℃，并将混合物搅拌7小时(实施例2)。
[表2]
Figure 817927DEST_PATH_IMAGE022
反应后全部量稀释溶液的HPLC测量值；将现有条件下化合物(3)面积%定义为100%进行评价；HPLC条件；柱：Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4.6×250 mm)；检测：UV 254 nm；柱温：40℃；流速：1.0 ml/min.；流动相：乙腈/0.02 M磷酸盐缓冲液(pH=7.0)=3/7。
<试验结果>
当如(条件4)所示初始混合化合物(3)和化合物(2)、随后向其中添加三乙胺时，杂质X的形成率急剧升高。这可能是因为化合物(3)中Boc基的消除。另一方面，(条件5)造成高化合物(1)收率和低杂质X形成率(实施例2)，虽然见到一些缺陷：由于所添加的三乙胺的蒸气而在化合物(3)中观察到非晶态部分；和随三乙胺的盐酸盐形成发生发烟，并使化合物(3)难以添加。这些试验结果证明，在初始添加化合物(2)时，得到良好的化合物(1)收率和质量。
(试验例3)
在试验例2的条件5(实施例2)下，具体研究三乙胺(TEA)添加完成至化合物(3)添加开始的间隔的影响。结果显示在表3中。
以与试验例2的条件5(实施例2)相同的方式，将化合物(2)(0.425 g)悬浮于乙腈(2.5 ml)中。在将混合液内部温度设定为60℃下向悬浮液中添加三乙胺(0.7 g)。在表3所示的条件5-1至5-5(实施例3至7)下向混合液中添加化合物(3)(500 mg)。使反应混合物内部温度进一步升至75℃，并将混合物搅拌7小时。然后，确定化合物(1)和杂质X的形成率。
[表3]
Figure 205046DEST_PATH_IMAGE023
反应后全部量稀释溶液的HPLC测量值；将现有条件下化合物(1)面积%定义为100%进行评价；HPLC条件；柱：Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4.6×250 mm)；检测：UV 254 nm；柱温：40℃；流速：1.0 ml/min.；流动相：乙腈/0.02 M磷酸盐缓冲液(pH=7.0)=3/7。
<试验结果>
三乙胺添加完成至化合物(3)添加开始的间隔越长，化合物(1)的形成率下降越大。
(试验例4)
测定2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐(2a)(化合物(2)的游离形式)的稳定性。以相对于化合物(2)为4.3摩尔当量向化合物(2)中添加三乙胺，然后，在45℃、55℃、65℃和75℃下确定化合物(2a)的时间依赖性残留率。结果显示在图1中。
<试验结果>
如图1所示，在存在远远过量三乙胺的情况下，化合物(2a)的残留率随温度的升高而降低。该结果表明，化合物(2a)的分解受过量三乙胺的存在和温度影响。
(试验例5)
基于试验例4的结果——其显示远远过量的三乙胺的存在促进化合物(2a)分解，通过减少添加的三乙胺量评价化合物(2a)的稳定性。
向化合物(2)(500 mg)中添加乙腈(3 ml)，并在化学计量上相对于化合物(2)为1至2摩尔当量的范围内向其中添加三乙胺。在60℃下确定化合物(2a)的残留率。结果显示在图2中。
<试验结果>
当以1.5摩尔当量添加三乙胺时，每小时仅约0.3%的化合物(2a)分解。这证明可通过减少添加的三乙胺量避免试验例4所见的化合物(2a)的分解。
(试验例6)
得到证明的是，通过添加的三乙胺量可避免化合物(2a)的分解。随后，在条件6和7(实施例8和9)和条件8(比较例)下评价体系是否通过向化合物(2)中以1.07至1.15摩尔当量添加三乙胺和进一步添加化合物(3)而固化。
向乙腈(50 ml)中添加化合物(2)(8.5 g)，并在搅拌下于10℃向其中添加表4所示的三乙胺。添加完成后，向其中添加化合物(3)(10 g)，并通过目视观察测试体系的流动性。
[表4]
条件 三乙胺的第一添加量 (相对于化合物(2)的摩尔当量) 搅拌流动性
6 1.07摩尔重量份 ○
7 1.10摩尔重量份 ∆
8 1.15摩尔重量份 ×
<试验结果>
结果证明，只要以1.10摩尔当量或更低量添加三乙胺，甚至添加化合物(3)后体系也不固化，并且可以没有问题地搅拌。此外当在低温下添加三乙胺时，仅发生轻微的发烟，并且在化合物(3)中没有观察到三乙胺蒸气造成的非晶态部分。
(试验例7)
在条件9(比较例)和条件10至12(实施例10至13)下，测试通过以分割份添加三乙胺得到的化合物(1)和杂质X的形成率、以及由添加三乙胺造成的严重发烟的存在或不存在。
向乙腈(50 ml)中添加化合物(2)(8.5 g)，并在搅拌下于10℃以表5所示的第一量向其中添加三乙胺。添加完成后，向其中添加化合物(3)(10 g)，然后在60℃下以第二量(三乙胺总量：相对于化合物(2)为5.2摩尔当量)添加三乙胺。
[表5]
Figure 512530DEST_PATH_IMAGE024
<试验结果>
即使当以分割份添加三乙胺时，化合物(1)的收率和质量仍良好。
工业实用性
本发明所述的制备方法可用作工业制备可用作FXa抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物的新方法。

Claims (21)

1.用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
其中Boc表示叔丁氧羰基，
所述方法包括：
[步骤1]：在C2-C4腈溶剂中用叔胺处理由下式表示的化合物(2)：
Figure 479683DEST_PATH_IMAGE002
；和
[步骤2]：然后向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)：
Figure 259420DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc如上定义。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述C2-C4腈溶剂是乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述化合物(2)的量在化学计量上相对于化合物(3)为1.10至1.27摩尔当量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中所述叔胺是选自三(C1-C4烷基)胺、1-(C1-C3烷基)哌啶和4-(C1-C3烷基)吗啉的一种或两种或更多种。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中所述叔胺是选自三(C1-C4烷基)胺的一种或两种或更多种。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中所述叔胺是三乙胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]包括向所述C2-C4腈溶剂中添加由下式表示的化合物(2)：
Figure 716946DEST_PATH_IMAGE002
，并随后向其中添加所述叔胺。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]包括向所述C2-C4腈溶剂中添加所述叔胺，并随后向其中添加由下式表示的化合物(2)：
Figure 531318DEST_PATH_IMAGE002
。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中所述化合物(2)或所述叔胺的添加在45℃或更低温度下进行。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中所述化合物(2)或所述叔胺的添加在0℃至35℃的范围内进行。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的制备方法，其中[步骤1]中添加的所述叔胺的量在化学计量上相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制备方法，其进一步包括在[步骤2]的程序后添加额外的叔胺。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述添加的额外叔胺的量在化学计量上相对于化合物(2)为3.02至4.53摩尔当量的范围内。
14.根据权利要求12或13所述的制备方法，其中所述额外的叔胺的添加在50℃至65℃下进行。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的制备方法，其进一步包括在所述额外的叔胺添加后于60℃至80℃下搅拌反应混合物。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中搅拌时间为6小时或更长时间。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中搅拌时间在6小时至24小时的范围内。
18.用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
其中Boc表示叔丁氧羰基，
所述方法包括：
[步骤1]：在乙腈中用在化学计量上相对于化合物(2)为0.87至1.08摩尔当量的三乙胺处理由下式表示的化合物(2)：
Figure 683131DEST_PATH_IMAGE002
；
[步骤2]：然后向[步骤1]的混合液中添加由下式表示的化合物(3)：
Figure 882031DEST_PATH_IMAGE003
其中Boc如上定义，
然后在50℃至65℃下以在化学计量上相对于化合物(2)为3.23至4.32摩尔当量添加额外的叔胺，并在60℃至80℃下搅拌反应混合物6小时或更长时间。
19.根据权利要求1所述的用于制备由下式表示的化合物(1)的方法，
Figure 114691DEST_PATH_IMAGE001
其中Boc表示叔丁氧羰基，
其中将所述化合物(1)用作用于制备由下式表示的化合物(A-a)的合成中间体，
Figure 108055DEST_PATH_IMAGE004
。
20.用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法，
Figure 924702DEST_PATH_IMAGE004
包括使用通过根据权利要求1所述的制备方法制备的化合物(1)。
21.用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法，
Figure 661713DEST_PATH_IMAGE004
包括使用通过根据权利要求1所述的制备方法制备的化合物(1)，所述方法包括如下步骤：
使由下式表示的化合物(1)中的Boc基脱保护，
Figure 247415DEST_PATH_IMAGE001
其中Boc表示叔丁氧羰基，
以便获得由下式表示的化合物(7)或其盐，
Figure 677260DEST_PATH_IMAGE005
使所述化合物(7)与由下式表示的化合物(8)缩合，
Figure 981202DEST_PATH_IMAGE006
以便获得由下式表示的化合物(A)：
Figure 256326DEST_PATH_IMAGE007
以及
用对甲苯磺酸或其水合物处理化合物(A)，以便获得化合物(A-a)。
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