CN105753888A - 一种游离态依度沙班的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种游离态依度沙班的制备方法，合成路线如下：

Description

一种游离态依度沙班的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种游离态依度沙班的制备方法。
背景技术
游离态依度沙班，化学表述为：N-（5-氯吡啶-2-基）-N，-（（1S，2R，4S）-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[（5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙二酰胺，分子式为：C24H30ClN7O4S，其对甲苯磺酸盐一水合物是抗血栓制剂的主要成分。
依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X（FXa）阻滞剂。在日本及台湾对接受全膝关节置换术（TKA）、全髋关节置换术（THA）、髋关节骨折手术（HFS）患者进行依度沙班临床试验，依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组、与依诺肝素钠组相当。安全性实验结果表明，依度沙班对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾功能的影响很小。
现有的制备游离态依度沙班有：US7365205，CN102348688A，CN200680033991.7，CN201310069698.8，CN104761571A，在之前的多数专利中，存在合成路线长，纯化方式不利于工艺制备的缺点，在CN104761571A专利的实际工艺制备中，存在反应液固化，搅拌困难影响收率，以及结晶过程易包合杂质的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种游离态依度沙班的制备方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种游离态依度沙班的制备方法，合成路线如下：
其中，Boc表示叔丁氧羰基；
具体制备步骤如下：
1）将原料B悬浮于乙腈中，在10℃±2℃下滴加第一量的三乙胺，随后加入原料A，滴加第二量的三乙胺，升温至60℃±5℃，在此温度搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水，过滤，所得固体水洗纯化即得中间体1；
2）将中间体1溶于乙腈中，在25℃±2℃下滴加甲基磺酸，搅拌2-3小时后，即得中间体2的乙腈溶液，中间体2的乙腈溶液浓度为0.1-0.11mol/L；
3）于0.1-0.11mol/L中间体2的乙腈溶液中，在10℃±2℃下滴加三乙胺，随后加入原料C、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至25℃±2℃，搅拌14-17小时后，加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，所得固体水洗纯化即得化合物游离态依度沙班。
进一步地，步骤1）中原料B与原料A的摩尔比为（1-1.2）:1；所述第一量的三乙胺与原料B的摩尔比为1:1；所述第二量的三乙胺与原料B的摩尔比为4:1；每0.1mol的原料B需加第一量的水300mL、需加第二量的水600mL。
步骤2）中甲基磺酸与中间体1的摩尔比为（4.8-5.2）:1。
步骤3）中三乙胺与中间体2的摩尔比为5.3-5.7:1；原料C与中间体2的摩尔比为1-1.2:1；1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与中间体2的摩尔比为（1.1-1.3）:（1.1-1.3）:1，每0.1mol的中间体2需加第一量的饱和碳酸氢钠水溶液500mL、需加第二量的饱和碳酸氢钠水溶液2L。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：1）通过改变加料顺序，减少了传统方法所引起的固化问题，在以往的方法中，先加入起始原料A和三乙胺，而后加入起始原料B，在伴随着升温的过程中，会出现大量固体，极大的影响搅拌均匀度，从而大大降低收率，而采用本方法极大的缓解了这一问题，并提高了收率；2）在中间体1的合成中，降至室温后先加入少量的水淬灭反应，此时会有部分产品析出，在10℃±2℃搅拌1-1.5小时后再次加入水让产品析出，有效避免产品析出过快产品中包合杂质；3）在合成所述化合物中间体2时，考察了溶剂量和反应温度的影响，确定了合理的反应浓度和反应温度；4）在在合成所述化合物游离态依度沙班时，先加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液，防止加入饱和碳酸氢钠水溶液过多使产品过快析出而包合杂质，同时有效的避免了基因毒性杂质甲磺酸酯的引入，在杂质完全水解后，再加入第二量饱和碳酸氢钠水溶液以便产品析出完全，此法改进了结晶方式，提高了收率，减少了杂质的生成；5)本发明具有易于提纯、反应条件温和、反应速率快等优点。
附图说明
图1为中间体1的HNMR图谱(DMSO,400M)；
图2为游离态依度沙班的HNMR图谱(DMSO,400M)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的说明，但并不用于限制本发明。
一种游离态依度沙班的制备方法，合成路线如下：
1．中间体1的制备：
实施例1：将原料B（25.5g,0.096mol）悬浮于乙腈(300mL)中，在10℃±2℃下滴加第一量的三乙胺(9.6g,0.096mol)，随后加入原料A(30g,0.0810mol)，滴加第二量的三乙胺(39g,0.384mol)，升温至60℃±5℃，在60℃±5℃搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水(300mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水(600ml)，过滤，所得固体水洗纯化即得所述的化合物中间体1(34.8g，收率93%，产品纯度＞95%)；
实施例2：将原料B（25.5g,0.096mol）悬浮于乙腈(300mL)中，在10℃±2℃下滴加第一量的三乙胺(9.6g,0.096mol)，随后加入原料A(30g,0.0810mol)，滴加第二量的三乙胺(39g,0.384mol)，升温至60℃±5℃，并在此温度下搅拌6-8小时后降至室温，加入水(900mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，过滤，所得固体水洗纯化，点板显示包合有原料B，重新结晶纯化，使制备工艺繁琐，并得到中间体1(30g,收率80%)，收率降低。
实施例3：将原料A(30g,0.0810mol)悬浮于乙腈(300mL)中，在10℃±2℃下滴加三乙胺(48g,0.48mol)，随后加入原料B（25.5g,0.096mol），升温至60℃±5℃，在升温过程中出现反应液严重的固化现象，在升温至60℃±5℃后的0.5-1.5小时搅拌困难，继续搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水(300mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水(600mL)，过滤，所得固体水洗纯化即得所述的化合物中间体1(29g,收率77.6%)，收率比实施例1低。
实施例4：将原料A(30g,0.0810mol)悬浮于乙腈(300mL)中，在10℃±2℃下滴加三乙胺(48g,0.48mol)，随后加入原料B（25.5g,0.096mol），升温至60℃±5℃，在升温过程中出现反应液严重的固化现象，在升温至60℃±5℃后的0.5-1.5小时搅拌困难，继续搅拌6-8小时后降至室温，加入水(900mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，过滤，所得固体水洗纯化，点板显示包合有杂质，重新结晶纯化，得到中间体1(26g,收率69.6%)收率极大降低。
实施例5：将原料B（25.5g,0.096mol）悬浮于乙腈(300mL)中，在10℃±2℃下滴加三乙胺(48g,0.48mol)，此时出现反应液严重的发烟与固化现象，搅拌困难，随后加入原料A(30g,0.0810mol)，升温至60℃±5℃，搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水(300mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水(600mL)，过滤，所得固体水洗纯化即得所述的化合物中间体1(30g,收率80%)。
综上，在制备中间体1的过程中，实施例1为最佳制备工艺。
2.中间体2的制备：
实施例6：将所述化合物中间体1(46.7g,0.1mol)溶于乙腈(1L)中，在25℃±2℃下滴加甲基磺酸(48g,0.5mol)，搅拌2-3小时后，即得中间体2的乙腈溶液(0.1-0.11mol/L)；
实施例7：将所述化合物中间体1(46.7g,0.1mol)溶于乙腈(500ml)中，在25℃±2℃下滴加甲基磺酸(48g,0.5mol)，搅拌2-3小时后，即得中间体2的乙腈溶液(0.2-0.22mol/L)；此浓度下步反应的进行，因出现较多固体而搅拌困难，考虑到工艺的操作性，此浓度不适宜；
实施例8：将所述化合物中间体1(46.7g,0.1mol)溶于乙腈(1L)中，在35℃±2℃下滴加甲基磺酸(48g,0.5mol)，搅拌1.5-2小时后，即得中间体2的乙腈溶液(0.1-0.11mol/L)；
实施例9：将所述化合物中间体1(46.7g,0.1mol)溶于乙腈(1L)中，在45℃±2℃下滴加甲基磺酸(48g,0.5mol)，搅拌1-1.5小时后，即得中间体2的乙腈溶液(0.1-0.11mol/L)；
综上，由中间体1制备中间体2的过程中，伴随着温度升高有反应加快的趋势，但综合考虑工艺的能耗，以及时间提升的速率，实施例6为最佳制备工艺。
3.游离态依度沙班的制备：
游离态依度沙班
实施例10：于所述化合物0.1-0.11mol/L中间体2的乙腈溶液（1L）中，在10℃±2℃下滴加三乙胺（55g,0.55mol），随后加入原料C(25.6g,0.11mol)、1-羟基苯并三唑(16g,0.12mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23g,0.12mol)，升温至25℃±2℃，搅拌14-17小时后，加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的饱和碳酸氢钠水(2L)溶液，过滤，所得固体水洗纯化即得所述的化合物游离态依度沙班(45g,收率82.3%，纯度＞95%)。
实施例11：于所述化合物0.1-0.11mol/L中间体2的乙腈溶液（1L）中，在10℃±2℃下滴加三乙胺（55g,0.55mol），随后加入原料C(25.6g,0.11mol)、1-羟基苯并三唑(16g,0.12mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23g,0.12mol)，升温至25℃±2℃，搅拌14-17小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.5L)淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，过滤，所得固体水洗纯化，点板显示包合有杂质，重新结晶纯化，即得所述的化合物游离态依度沙班(40g,收率73.1%)。
综上，在由中间体2制备游离态依度沙班的过程中，实施例10为最佳制备工艺。

Claims (4)

1.一种游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体制备步骤如下：
1）将原料B悬浮于乙腈中，在10℃±2℃下加入第一量的三乙胺，随后加入原料A，加入第二量的三乙胺，升温至60℃±5℃，在在60℃±5℃搅拌6-8小时后降至室温，加入第一量的水淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的水，过滤，所得固体水洗纯化即得中间体1；
2）将中间体1溶于乙腈中，在25℃±2℃下加入甲基磺酸，搅拌2-3小时后，即得中间体2的乙腈溶液，中间体2的乙腈溶液浓度为0.1-0.11mol/L；
3）于0.1-0.11mol/L中间体2的乙腈溶液中，在10℃±2℃下加入三乙胺，随后加入原料C、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至25℃±2℃，搅拌14-17小时后，加入第一量的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应；于10℃±2℃搅拌1-1.5小时后，加入第二量的饱和碳酸氢钠水溶液，过滤，所得固体水洗纯化即得化合物游离态依度沙班。
2.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤1）中原料B与原料A的摩尔比为（1-1.2）:1；所述第一量的三乙胺与原料B的摩尔比为1:1；所述第二量的三乙胺与原料B的摩尔比为4:1；每0.1mol的原料B需加第一量的水300mL、需加第二量的水600mL。
3.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤2）中甲基磺酸与中间体1的摩尔比为（4.8-5.2）:1。
4.根据权利要求1所述的游离态依度沙班的制备方法，其特征在于，步骤3）中三乙胺与中间体2的摩尔比为5.3-5.7:1；原料C与中间体2的摩尔比为1-1.2:1；1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与中间体2的摩尔比为（1.1-1.3）:（1.1-1.3）:1，每0.1mol的中间体2需加第一量的饱和碳酸氢钠水溶液500mL、需加第二量的饱和碳酸氢钠水溶液2L。
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