CN111763222B - 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用。该中间体的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，5‑甲基‑4，5，6，7‑四氢[1,3]噻唑并[5,4‑c]吡啶‑2‑甲酸或其盐与酰氯反应，即得。利用该中间体可低成本、绿色、环保、简单高效、安全地合成依度沙班游离碱，并且可以提高所得依度沙班产品的药物安全性。制备依度沙班游离碱的步骤如下：在有机溶剂中，化合物(II)和化合物(IV)反应，即得；或者，在有机溶剂中，在碱的作用下，化合物(II)和化合物(IV)的盐反应，即得。化合物(II)、依度沙班游离碱、化合物(IV)的结构分别如下。
Description
发明领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂。依度沙班游离碱的结构式由下式(I)表示，化学名称为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，其对甲苯磺酸盐一水合物(由下式(I-a)表示)即为依度沙班的药物活性成分(API)。
在现有公开文献中用于制备化合物(I)或(I-a)的方法通常经过如下步骤：
该方法具有如下问题：通常需要在缩合剂1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下进行反应；1-羟基苯并三唑在反应后处理过程中不易去除，所产生的洗涤废水进入污水站生化处理环节难以降解，存在较大环保压力；并且1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)为药品中潜在的基因毒性杂质，EDC的使用提高了药品的用药安全风险。
另外专利CN201580020396.9中公开了化合物(I)的制备方法，其中一种方法包括：在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述(B-1)的任一种，从而制备式(1-1)所表示的化合物或其盐；然后，在磷酸三碱金属盐或者碳酸碱金属盐的存在下，将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(I)、其盐或者它们的水合物，
式(1-x)中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基，其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基；
(B-1)：(i)式(3-a)所表示的化合物：R1-OH(3-a)，式中R1表示可具有取代基的苯基，在一氧化碳气氛下；或者(ii)式(4-a)所表示的化合物：R1-O-CHO(4-a)，式中R1与上述同义；式(1-1)中，R1与上述同义。
上述专利CN201580020396.9中的制备方法需要使用重金属钯催化剂和使用含磷碱金属盐，并且需要一氧化碳氛围，因而会存在以下问题：(1)使用重金属钯催化剂，不但价格昂贵，并且提高了依度沙班游离碱中残留重金属钯的药物安全风险；(2)一氧化碳作为无色无味、易燃易爆的危险气体，在工业生产过程中具有一定的生产安全风险；(3)在使用含磷碱金属盐合成化合物(I)时，所产生的含磷废水需要工厂污水处理系统对其做针对性处理，同时化合物(I)中可能会有磷元素残留，提高了药物安全风险。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种新的依度沙班游离碱的制备方法，以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全方面的问题。
为了达到上述目的，本发明首先提供了一种制备依度沙班游离碱的中间体，利用该中间体可低成本、绿色、环保、简单高效、安全地合成依度沙班游离碱，并且提高了所得依度沙班产品的药物安全性。
具体技术方案如下：
一种用于制备依度沙班游离碱的中间体，具有如下式(II)所示结构：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基。
在其中一些实施例中，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基。
本发明还提供了上述用于制备依度沙班游离碱的中间体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种化合物(II)的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应，即得所述化合物(II)；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸具有式(III)所示结构：
所述酰氯选自：C1-C20烷酰氯、C1-C20烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C10烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基；
所述酰氯选自：C3-C20烷酰氯、C1-C10烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C8烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基；
所述酰氯选自：C3-C10烷酰氯、C1-C6烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基；
所述酰氯选自：C4-C6烷酰氯、C1-C4烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C4烷基。
在其中一些实施例中，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基；所述酰氯选自：特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺氯。
在其中一些实施例中，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应步骤中，所述反应的温度为-40至-10℃；所述反应的时间为2-3小时。
在其中一些实施例中，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应步骤中，所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐、所述酰氯与所述碱的摩尔比为1：0.9-1.5：1-2.5。
在其中一些实施例中，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应步骤中，所述碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和取代的吡啶中的一种或多种的组合，并且所述碱中至少含有吡啶或者取代的吡啶。
在其中一些实施例中，所述碱中至少含有吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种。
在其中一些实施例中，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应步骤中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的组合。
本发明还提供了一种依度沙班游离碱的制备方法。该方法可以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全方面的问题，其生产工艺简单，成本低，能够绿色、环保、简单高效、安全地制备得到依度沙班游离碱，并且提高了所得依度沙班产品的药物安全性。
具体技术方案如下：
一种依度沙班游离碱的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物(II)和化合物(IV)反应，即得所述依度沙班游离碱；或者，
在有机溶剂中，在碱的作用下，化合物(II)和化合物(IV)的盐反应，即得所述依度沙班游离碱；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述依度沙班游离碱、所述化合物(IV)的结构分别如下：
在其中一些实施例中，所述依度沙班游离碱的制备方法包括如下步骤：
步骤A：在有机溶剂中，在碱的作用下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应，即得含有化合物(II)的溶液A；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸具有式(III)所示结构：
所述酰氯选自：C1-C20烷酰氯、C1-C20烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C10烷基；
步骤B：将化合物(IV)溶于有机溶剂中，或者将化合物(IV)的盐用碱溶于有机溶剂中，得到溶液B；将所述溶液A转入所述溶液B中，使化合物(II)和化合物(IV)反应，即得所述依度沙班游离碱；
所述依度沙班游离碱、所述化合物(IV)的结构分别如下：
在其中一些实施例中，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基；
所述酰氯选自：C3-C20烷酰氯、C1-C10烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C8烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基；
所述酰氯选自：C3-C10烷酰氯、C1-C6烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基；
所述酰氯选自：C4-C6烷酰氯、C1-C4烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C4烷基。
在其中一些实施例中，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基；所述酰氯选自：特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺氯。
在其中一些实施例中，步骤A中所述反应的温度为-40至-10℃；所述反应的时间为2-3小时。
在其中一些实施例中，步骤A中所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐、所述酰氯与所述碱的摩尔比为1：0.9-1.5：1-2.5。
在其中一些实施例中，步骤A中所述碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和取代的吡啶中的一种或多种的组合，并且所述碱中至少含有吡啶或者取代的吡啶。
在其中一些实施例中，所述碱中至少含有吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种。
在其中一些实施例中，步骤A中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的组合。
在其中一些实施例中，步骤B中所述反应的温度为-40至-10℃，所述反应的时间为1-2小时。
在其中一些实施例中，步骤B中所述化合物(II)、所述化合物(IV)与所述碱的摩尔比为0.8-1.5：1：1-2.5。
在其中一些实施例中，步骤B中所述碱选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和四甲基胍中的一种或多种的组合。
在其中一些实施例中，步骤B中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种的组合。
与现有技术相比，本发明的用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法，以及依度沙班游离碱的制备方法具有以下有益效果：
本发明为了解决现有的依度沙班游离碱的制备方法在环保、生产安全和用药安全、反应试剂昂贵等方面的问题，研究获得了一种用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法，利用该中间体可低成本、绿色、环保、简单高效、安全地合成依度沙班游离碱，并且可以提高所得依度沙班产品的药物安全性。
本发明提供的用于制备依度沙班游离碱的中间体以及依度沙班游离碱的制备方法可以解决现有方法在环保、生产安全和用药安全等方面的问题，其生产操作安全可靠，所用原料廉价易得，生产成本低，能够绿色、环保、高收率地制备得到依度沙班游离碱，并且使所得依度沙班产品的纯度高，不含用药毒性杂质，提高了所得依度沙班产品的药物安全性；同时，生产工艺简单，反应中间体无需分离纯化即可直接进行后续反应，并且最终步骤无需经过柱层析，通过简单的洗涤、浓缩即可获得高纯度的依度沙班产品，非常有利于依度沙班的工业化生产。
附图说明
图1为本发明化合物(I)的氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
实施例1
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺，2ml 4-甲基吡啶。调节温度到-10至-15℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-10至-15℃，滴加特戊酰氯12.06g(0.1mol)。滴加完毕，控温-10至-15℃搅拌反应2小时，得到溶液A，-10至-15℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为三甲基乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至-10至-15℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温-10至-15℃搅拌30分钟，得到溶液B，-10至-15℃保温备用。
控温-10至-15℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末49.14g，即得化合物(I)，HPLC纯度99.01％，摩尔收率为89％。
1HNMR(300MHZ,CD3Cl):δ8.50-7.50(m,3H,2-pyridine),5.00-4.00(m,2H,cyclohexane),3.80(s,2H,-CH2-),3.12-2.75(m,6H,-NCH3),2.75-2.50(m,3H,CH3),2.50-1.50(m,11H,-CH2-,CH)。
实施例2
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺，2ml 4-甲基吡啶。调节温度到-35至-40℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-35至-40℃，滴加特戊酰氯12.06g(0.1mol)。滴加完毕，控温-35至-40℃搅拌反应2小时，得到溶液A，-35至-40℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为三甲基乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至-35至-40℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温-35至-40℃搅拌30分钟，得到溶液B，-35至-40℃保温备用。
控温-35至-40℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末49.55g，即得化合物(I)，HPLC纯度99.25％，摩尔收率为90.42％。
实施例3
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺，2ml 4-甲基吡啶。调节温度到5至10℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温5至10℃，滴加特戊酰氯12.06g(0.1mol)。滴加完毕，控温5至10℃搅拌反应2小时，得到溶液A，5至10℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为三甲基乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至5至10℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温5至10℃搅拌30分钟，得到溶液B，5至10℃保温备用。
控温5至10℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末44.32g，即得化合物(I)，HPLC纯度98.21％，摩尔收率为80.87％。
实施例4
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，10ml吡啶。调节温度到-25至-30℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-25至-30℃，一次性加入对甲苯磺酰氯19.06(0.1mol)。控温-25至-30℃搅拌反应3小时，得到溶液A，-25至-30℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为对甲苯磺酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)36.78g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，搅拌30分钟溶解后得到溶液B，降温到-25至-30℃，保温备用。
控温-25至-30℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应混合液用8％的小苏打溶液洗涤3次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末48.22g，即得化合物(I)，HPLC纯度99.15％，摩尔收率88.02％。
实施例5
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，10ml吡啶。调节温度到-10至-15℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-10至-15℃，一次性加入对甲苯磺酰氯19.06(0.1mol)。控温-10至-15℃搅拌反应3小时，得到溶液A，-10至-15℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为对甲苯磺酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)36.78g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，搅拌30分钟溶解后得到溶液B，降温到-10至-15℃，保温备用。
控温-10至-15℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应混合液用8％的小苏打溶液洗涤3次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末48.89g，即得化合物(I)，HPLC纯度99.05％，摩尔收率89.21％。
实施例6
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺，2ml 4-甲基吡啶。调节温度到-10至-15℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-10至-15℃，滴加乙酰氯8.0g(0.1mol)。滴加完毕，控温-10至-15℃搅拌反应2小时，得到溶液A，-10至-15℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至-10至-15℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温-10至-15℃搅拌30分钟，得到溶液B，-10至-15℃保温备用。
控温-10至-15℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末32.41g，即得化合物(I)，HPLC纯度66.87％，摩尔收率为59.41％。
实施例7
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺，2ml 4-甲基吡啶。调节温度到-10至-15℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-10至-15℃，滴加特戊酰氯12.06g(0.1mol)。滴加完毕，控温-10至-15℃搅拌反应2小时，得到溶液A，-10至-15℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为三甲基乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至-10至-15℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温-10至-15℃搅拌30分钟，得到溶液B，-10至-15℃保温备用。
控温-10至-15℃，将溶液B加入到溶液A中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末41.25g，即得化合物(I)，HPLC纯度83.10％，摩尔收率为75.27％。
实施例8
在氮气保护下，500ml三口瓶中，投入23.47g(0.1mol)5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐，250ml二氯甲烷，20ml N，N-二甲基乙酰胺。调节温度到-10至-15℃，缓慢滴加20.24g(0.2mol)三乙胺。控温-10至-15℃，滴加特戊酰氯12.06g(0.1mol)。滴加完毕，控温-10至-15℃搅拌反应2小时，得到溶液A，-10至-15℃保温备用。溶液A需要临用新制，并且低温保存。
其中，R为三甲基乙酰基。
在另一1000ml反应瓶中，加入化合物(IV)的甲磺酸盐56g(0.1mol)，二氯甲烷250ml。降温至-10至-15℃，滴加三乙胺20.24g(0.2mol)。控温-10至-15℃搅拌30分钟，得到溶液B，-10至-15℃保温备用。
控温-10至-15℃，将溶液A加入到溶液B中，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合液用5％的小苏打溶液洗涤2次，使得到的水相pH≥7。收集有机相，减压浓缩除尽二氯甲烷后得到类白色固体粉末38.63g，即得化合物(I)，HPLC纯度88.19％，摩尔收率为70.49％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (19)
1.一种用于制备依度沙班游离碱的中间体，其特征在于，具有如下式(II)所示结构：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的用于制备依度沙班游离碱的中间体，其特征在于，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基。
3.根据权利要求2所述的用于制备依度沙班游离碱的中间体，其特征在于，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的用于制备依度沙班游离碱的中间体，其特征在于，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的用于制备依度沙班游离碱的中间体，其特征在于，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基。
6.一种化合物(II)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应，即得所述化合物(II)；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸具有式(III)所示结构：
所述酰氯选自：C1-C20烷酰氯、C1-C20烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C10烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基；所述酰氯选自：C3-C20烷酰氯、C1-C10烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C8烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基；所述酰氯选自：C3-C10烷酰氯、C1-C6烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基；所述酰氯选自：C4-C6烷酰氯、C1-C4烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C4烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基；所述酰氯选自：特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺氯。
11.根据权利要求6-10任一项所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于，
所述反应的温度为-40至-10℃，所述反应的时间为2-3小时；和/或，
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐、所述酰氯与所述碱的摩尔比为1：0.9-1.5：1-2.5；和/或，
所述碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种的组合，并且所述碱中至少含有吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种；和/或，
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的组合。
12.一种依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物(II)和化合物(IV)反应，即得所述依度沙班游离碱；或者，
在有机溶剂中，在碱的作用下，化合物(II)和化合物(IV)的盐反应，即得所述依度沙班游离碱；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述依度沙班游离碱、所述化合物(IV)的结构分别如下：
13.根据权利要求12所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：在有机溶剂中，在碱的作用下，5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐与酰氯反应，即得含有化合物(II)的溶液A；
所述化合物(II)的结构如下：
其中，R选自：C1-C20烷酰基、C1-C20烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C10烷基；
所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸具有式(III)所示结构：
所述酰氯选自：C1-C20烷酰氯、C1-C20烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C10烷基；
步骤B：将化合物(IV)溶于有机溶剂中，或者将化合物(IV)的盐用碱溶于有机溶剂中，得到溶液B；将所述溶液A转入所述溶液B中，使化合物(II)和化合物(IV)反应，即得所述依度沙班游离碱；
所述依度沙班游离碱、所述化合物(IV)的结构分别如下：
14.根据权利要求13所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，R选自：C3-C20烷酰基、C1-C10烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C8烷基；所述酰氯选自：C3-C20烷酰氯、C1-C10烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C8烷基。
15.根据权利要求14所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，R选自：C3-C10烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C6烷基；所述酰氯选自：C3-C10烷酰氯、C1-C6烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C6烷基。
16.根据权利要求15所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，R选自：C4-C6烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、一个或多个R2取代的苯磺酰基；R2选自：H、C1-C4烷基；所述酰氯选自：C4-C6烷酰氯、C1-C4烷基磺酰氯、一个或多个R2取代的苯磺酰氯；R2选自：H、C1-C4烷基。
17.根据权利要求16所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，R选自：三甲基乙酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基；所述酰氯选自：特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺氯。
18.根据权利要求13所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，
步骤A中所述反应的温度为-40至-10℃，所述反应的时间为2-3小时；和/或，
步骤A中所述5-甲基-4，5，6，7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸或其盐、所述酰氯与所述碱的摩尔比为1：0.9-1.5：1-2.5；和/或，
步骤A中所述碱选自二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种的组合，并且所述碱中至少含有吡啶、4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种；和/或，
步骤A中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的组合。
19.根据权利要求12-18任一项所述的依度沙班游离碱的制备方法，其特征在于，步骤B中所述反应的温度为-40至-10℃，所述反应的时间为1-2小时；和/或，
步骤B中所述化合物(II)、所述化合物(IV)与所述碱的摩尔比为0.8-1.5：1：1-2.5；和/或，
步骤B中所述碱选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和四甲基胍中的一种或多种的组合；和/或，
步骤B中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种的组合。
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