CN108486197B - 高纯度依度沙班中间体的制备方法 - Google Patents

高纯度依度沙班中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶水解拆分得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

Description

高纯度依度沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是依度沙班中间体的制备方法。
背景技术
依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。
其中，式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：
Figure GDA0003198511870000011
CN106316889A公开了式6化合物的合成方法，路线如下：
Figure GDA0003198511870000012
在这条路线中，原料手性的(S)-环己烯-1-甲酸价格昂贵，使得式6化合物的生产成本大大增加，不适合工业化生产。
CN201510719370.5以及US 7342014 B2虽然没有直接公开式6化合物的合成方法，但是其制备的产物，经过简单的水解即可得到式6化合物，具体路线如下：
Figure GDA0003198511870000021
上述方法同样是以价格昂贵的手性烯酸为原料，并且在美国专利公开的反应方法中还需要用到剧毒危险的叠氮化钠，具有安全隐患，不利于工业化生产。
因此，现在急需一种经济、安全、易于生产工艺放大的可行的高纯度依度沙班中间体的制备方法。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新型的高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸(Ⅵ)的制备方法，包括以下步骤：
Figure GDA0003198511870000022
其中，R表示C1～C6的烷基，PG表示氨基保护基；
(1)将式Ⅳ所示化合物溶解与氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在含水溶剂中，加入蛋白酶，在10℃～60℃下反应至产物(Ⅵ)的ee值>99％，分离纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物。
进一步地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
进一步地，步骤(2)中，所述蛋白酶选自碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、重组胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶或中性蛋白酶；优选碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶或木瓜蛋白酶中的一种或多种。
进一步地，步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为100:1-1:1，优选80:1-40:1。
进一步地，步骤(2)中，所述含水溶剂选自磷酸盐缓冲液与有机溶剂组成的混合溶剂。
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的一种或几种。
进一步地，所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.0～9.0，优选的pH范围是为7.2～8.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10，优选1:2～1:4。
进一步地，步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与含水溶剂的质量体积比为1:5～1:25，优选1:10～1:15。
进一步地，步骤(2)中，所述反应温度为30℃～50℃；所述反应的时间为4～96小时，优选12～48小时。
实验结果表明，本发明采用价格便宜的环己烯-1-甲酸消旋体为原料，通过筛选特定的蛋白酶拆分水解即可制备得到光学纯度高的依度沙班中间体，生产成本低，安全，有效解决了现有技术中制备依度沙班中间体存在的问题，可实现大规模工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物1-3均参照An Expeditious Route to Fluorinated RapamycinAnalogues by Utilising Mutasynthesis(CHEMBIOCHEM 2010,11,698-702)中制备得到。
化合物4参照A Novel Anti-Ischemic ATP-Sensitive Potassium Channel(KATP)Opener without Vasorelaxation:N-(6-Aminobenzopyranyl)-N′-benzyl-N″-cyanoguanidine Analogue(Journal of Medicinal Chemistry,2001,44(24),4207-4215)中制备得到。
Boc表示叔丁氧羰基。
其余试剂和原料来自市售的商品，具体如下：
Figure GDA0003198511870000031
Figure GDA0003198511870000041
所用磷酸盐缓冲液(PBS)为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠(0.2M，pH＝7.2)组成的缓冲体系。
实施例1、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
Figure GDA0003198511870000042
(1)4-碘-3-环己基甲酸内酯的制备
取200g环己烯-1-甲酸(1)溶于600mL二氯甲烷中，冰浴下加入200g碳酸氢钠，350g碘化钾，500mL水，10分钟后，升温至室温，加入500g碘，2小时后，加入硫代硫酸钠水溶液(2N,300mL)，半小时后，分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，旋干，得460g白色固体(2)。
(2)7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯的制备
取4-碘-3-环己烷甲酸内酯30g加入到120mL甲醇中，室温搅拌10分钟，加入氢氧化钠(50mL,2.5N)，3小时后终止反应，加入300mL水，用300mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗，干燥，旋干，得12g黄色油状液体(3a)。
(3)3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的制备
取7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯10g加入到25mL乙醇中，加入25mL氨水中，40℃搅拌4小时，终止反应，先用甲基叔丁基醚洗一次，水相再用正丁醇萃取3次，合并有机相(正丁醇相)，干燥，浓缩，得9.1g黄色油状物(4a)。
(4)3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的制备
取3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯4g溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.8g碳酸钾，冰浴中滴加5g Boc2O，滴加完毕后升至室温，继续搅拌5小时，终止反应，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得4.2g白色固体(5a)。
(5)(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在125mL，pH＝8.0的磷酸盐缓冲液中，加入步骤(4)制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯50g，1.25g碱性蛋白酶，400mL甲苯，50℃搅拌12小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入250mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得20g无色固体，de＝99％。
实施例2、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在187.5mL，pH＝8.0的磷酸盐缓冲液中，加入实施例1步骤(4)制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯50g，1g木瓜蛋白酶，562.5mL甲苯，50℃搅拌48小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得21g无色固体，de＝99％。
实施例3、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸过程中酶的筛选
3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯10g，40mL PBS(PH＝7.2)、10mL甲基叔丁基醚加入到100mL的三口瓶中，加入0.2g不同的水解，在30℃反应48小时，反应结果如表1。
表1 不同水解酶催化式5化合物的水解
Figure GDA0003198511870000061
结果表明，碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶和木瓜蛋白酶效果较佳，de值均大于98％。综合收率来看，当水解酶选自碱性蛋白酶时，效果最佳。
实施例4、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
Figure GDA0003198511870000062
(1)4-碘-3-环己基甲酸内酯的制备
将200g环己烯-1-甲酸(1)溶于600mL二氯甲烷中，冰浴下加入200g碳酸氢钠，350g碘化钾，500mL水，10分钟后，升温至室温，加入500g碘，2小时后，加入硫代硫酸钠水溶液(2N,300mL)，半小时后，分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，旋干，得460g白色固体(2)。
(2)7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯的制备
将430g 4-碘-3-环己烷甲酸内酯加入到1.6L乙醇中，室温搅拌10分钟，加入氢氧化钠(740mL,2.5N)，3小时后终止反应，加入4L水，用2L二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗，干燥，旋干，得200g黄色油状液体(3)。
(3)3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯的制备
将7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯10g加入到25mL乙醇中，加入25mL氨水，40℃搅拌4小时，终止反应，先用甲基叔丁基醚洗一次，水相再用正丁醇萃取3次，合并有机相(正丁醇相)，干燥，浓缩，得9.5g黄色油状物(4)。
(4)3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯的制备
将3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯4g溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.8g碳酸钾，冰浴中滴加5g Boc2O，滴加完毕后升至室温，继续搅拌5小时，终止反应，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得4.2g白色固体(5)。
(5)(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在100mL，pH＝7.2磷酸盐缓冲液中，加入步骤(4)中制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯50g，0.67g碱性蛋白酶，400mL甲基叔丁基醚，40℃搅拌24小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得18g无色固体，de＝99.5％。
实施例5、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在100mL，pH＝7.2磷酸盐缓冲液中，加入实施例3步骤(4)中制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯50g，1.25g碱性蛋白酶，400mL甲基叔丁基醚，30℃搅拌48小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入250mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得18.4g无色固体，de＝99.5％。
实施例6、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在100mL，pH＝7.6磷酸盐缓冲液中，加入实施例3步骤(4)中制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯50g，1.25g碱性蛋白酶，400mL甲基叔丁基醚，50℃搅拌12小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入250mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得19.6g无色固体，de＝99％。
实施例7、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备
在166mL，pH＝7.6磷酸盐缓冲液中，加入实施例3步骤(4)中制备的3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯50g，1.25g胰蛋白酶，334mL异丙醚，40℃搅拌24小时后，终止反应，分液，水相用乙酸乙酯洗涤一次，继续向水相中加入等体积的乙酸乙酯，降温至0-10℃，加入一定量的盐酸(6N)，调整pH为2。分液，水相中加入250mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得17g无色固体，de＝99.1％。
综上，本发明采用价格便宜的环己烯-1-甲酸消旋体为原料，通过筛选特定的蛋白酶拆分水解即可制备得到光学纯度高的依度沙班中间体-式(Ⅵ)所示化合物，操作简单、绿色环保、选择性高、成本低，有效地解决了现有技术制备依度沙班中间存在的问题，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

Claims (12)

1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003198511860000011
其中，R表示甲基、乙基，PG表示氨基保护基；
(1)将式Ⅳ所示化合物溶解与氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在含水溶剂中，加入蛋白酶，在10℃～60℃下反应至产物(Ⅵ)的ee值>99％，分离纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物；所述蛋白酶选自碱性蛋白酶、胰蛋白酶或木瓜蛋白酶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为100:1-1:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与蛋白酶的质量比为80:1-40:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述含水溶剂选自磷酸盐缓冲液与有机溶剂组成的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的一种或几种。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.0～9.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的pH范围为7.2～8.0；所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:2～1:4。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与含水溶剂的质量体积比为1:5～1:25。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与含水溶剂的质量体积比为1:10～1:15。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应温度为30℃～50℃；所述反应的时间为4～96小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的时间为12～48小时。
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