KR0150287B1 - 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법

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Abstract

본 발명은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 기질, 2-페닐-1, 3-프로판디올을 초산비닐과 혼합한 유기용매에 용해시킨 후 아실기공여체의 존재하에서 미생물 유래 리파제 또는 동물 유래 리파제의 효소를 별도의 처리공정없이 작용시켜 하나의 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하는 공정으로 이루어진 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하면 간단한 공정으로도 광학순도가 높은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조할 수 있으며, 종래보다 20배 정도까지 높게 반응 기질의 농도를 유지시킴으로써 대량생산이 가능하다는 장점이 있다.

Description

광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법
본 발명은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 2-페닐-1,3-프로판디올을 유기용매에 용해시킨 후 칸디다속, 슈도모나스속 등에 속하는 미생물로부터 유래된 리파제 또는 동물 유래 리파제를 작용시켜 한개의 수산화기를 입체선택적으로 에스테르기로 변환시킴으로써 효율적으로 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 광학순도가 높은 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체는 각종 의약품이나 생리활성물질의 합성중간체로서 중추신경계 질병, 예를 들어 신경성 근육통, 간질 및 뇌졸증의 치료 및 예방에 유용하게 사용되거나 또는 액정화합물 등의 기능성 재료의 출발물질로서 중요하게 사용되는 화합물이다. 따라서 현재까지 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조하기 위해 많은 연구가 이루어졌다.
본 발명과 관련된 선행기술을 살펴보면, 2-페닐-1,3-프로판디올의 디아세테이트에 돼지췌장 유래 피라제 (시그마 L3126)를 관크로마토그래피로 분리한 분획을 고정화한 뒤 작용시켜 입체선택적으로 가수분해하는 방법이 보고된 바 있다(Indian J. Chem. Sect. B 31 (12) 903-905 (1992)). 또한, 같은 피라제 분획을 사용하여 초산메틸을 용매 및 아실기 공여체로 사용하여 입체선택적으로 에스테르화하여 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조하는 방법도 보고된 바 있다(Tetrachedron Lett., 27, 5707 - 5710 (1986)). 그러나, 이러한 제조방법들은 기질로 사용하기 위해 2-페닐-1,3-프로판디올을 디아세테이트로 변환시켜 주어야하고 가수분해 반응 동안 수소이온농도를 일정하게 유지시켜야 하며, 효소의 분획, 고정화 등의 공정이 필요하기 때문에 생산공정이 길고 복잡할 뿐만 아니라, 반응시 반응 기질에 의한 효소활성의 저해작용과 반응 기질의 낮은 용해도로 인해 반은 기질의 농도를 낮게 유지하기 때문에 상업적으로 생산하는데 적합하지 못하다는 단점이 있다.
상기와 같은 이유로 간단한 공정을 이용한 경제적으로 우수하며 광학순도가 높은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 생산할 수 있는 공정의 개발이 필요하였다. 이러한 필요를 만족시키기 위해서 본 발명자들은 2-페닐-1,3-프로판디올에 피라제를 작용시켜 입체선택적으로 에스테르화하는 반응의 단점을 개선하는 방향으로 연구를 수행한 결과, 본 발명에서는 초산비닐과 유기용매를 혼합하여 사용함으로써 반응 기질의 농도를 종래기술에 비해 약 20배 정도까지 높게 유지하면서 반응을 진행시킬 수 있을 뿐만 아니라, 가격이 저렴한 조효소(Crude enzyme)를 별도의 정제 및 고정화 공정없이 그대로 사용하여도 높은 수율과 높은 광학적 순도를 얻을 수 있는, 경제적으로 우수하여 상업생산이 가능한 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조공정을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 간단한 공정을 이용한 경제적으로 우수하며 광학순도가 높은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-페닐-1,3-프로판디올 초산비닐과 혼합한 유기용매에 용해시킨 후 아실기 공여체 존재하에서 미생물 유래 리파제 또는 동물 유래 리파제를 별도의 처리공정없이 작용시켜 하나의 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하는 공정으로 이루어졌다.
이하 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 초산비닐과 적절히 혼합한 유기용매에 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-페닐-1,3-프로판디올을 용해시킨 후 아실기 공여체의 존재하에서 슈도모나스속, 칸디다속 등에 속하는 미생물 유래 리파제 또는 동물 유리 리파제를 별도의 처리공정없이 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 0-50℃의 온도에서 50-500 RPM의 속도로 교반시켜 하나의 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하여 광학 활성을 갖는 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조한다.
[화학식 1]
본 발명에 사용한 혼합용매중 초산비닐은 아실기 공여체 및 용매의 역할을 하며, 혼합해 준 유기용매는 반응기질인 2-페닐-1,3-프로판디올의 용해도를 증가시키기 위한 것으로서, 그 예로는 초산메틸, 초산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 에테르 등이 있으며, 상기 유기용매들과 아실기 공여체로 쓰이는 초산비닐과의 혼합비율은 부피비로 0.01 : 1에서 2 : 1이며, 바람직하게는 0.1 : 1에서 1 : 1 로 유지한다. 상기 혼합 용매는 그 종류 및 혼합 비율에 따라 반응진행 양상 및 광학순도가 크게 영향을 받는데, 초산비닐에 대한 유기용매의 혼합 부피비율이 0.01/1 이하이면 반응기질을 완전히 용해시키지 못해 반응이 원활히 진행되지 않으며 2/1 이상이면 효소활성에 영향을 미쳐 반응속도가 느려지고 생성물의 광학순도가 저하되는 단점이 있다.
상기 반응시 기질로 사용한 2-페닐-1,3-프로판디올의 농도는 0.5∼5M이며, 바람직하게는 1.0∼3.0M이다. 상기 공정중에 에스테르화 반응은 반응기질, 효소, 용매, 아실기 공여체로 구성되어 있는 반응혼합물을 50-500 ROM 속도로 격렬히 교반하여 진행시키며, 이때의 반응온도는 0∼50℃로 유지시키는데, 바람직하게는 20℃에서 30℃로 유지시킨다.
본 발명에서 사용한 효소는 슈도모나스속, 칸디다속 등에 속하는 미생물 유래 리파제 또는 동물 유래 리파제로 미생물 유래 리파제는 상기 미생물을 직접 배양하여 분리하거나 상업적으로 판매하는 효소를 사용할 수 있고 동물 유래 리파제는 정제 정도에 따라 가격이 다양한 돼지췌장 유래 리파제를 사용할 수 있는데, 경제적인 측면에서 가격이 가장 저렴한 정제가 덜 된 돼지췌장 유래 리파제를 사용하는 것이 바람직하고, 이는 반응조건을 조절하여 별도의 분리 정제 및 고정화 공정없이 분말을 그대로 사용하여도 높은 반응수율과 광학순도를 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응시 효소와 기질의 사용비율은 중량비로서 0.1:1에서 10:1을 유지시키는데, 이는 효소의 사용량이 상기 범위 이하이면 반응속도가 늦어지고 생성물의 광학순도가 저하되며 상기 범위 이상이면 효소 사용량이 증가하기 때문에 경제성이 떨어지며 반응이 급격히 진행되어 부산물인 다이아세테이트가 많이 생성되는 문제점이 있다.
상기 에스테르화 반응 후, 증류, 및 관크로마토그래피 등의 잘 알려진 방법에 의해 생성된 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 분리해낸다. 또한, 반응부산물로 얻어진 2-페닐-1,3-프로판디올 디아세테이트는 알칼리 가수분해 등의 통상적인 방법에 의해 쉽게 2-페닐-1,3-프로판디올로 변환시켜 반응기질로 다시 사용할 수 있다.
상기 제조공정을 완결시킨 후 사용한 효소는 원심분리 및 여과공정에 의해 쉽게 제거될 수 있으며 용매는 회수하여 재사용할 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명에서는 유기용매를 적절히 혼합사용하여 효소활성을 저해하지 않으며 반응기질이 농도를 종래기술에 비해 약 20배 정도 높게 유지하고 가격이 저렴한 조효소를 별도의 정제과정 없이 그대로 사용하면서 높은 수율과 높은 광학적 순도로 얻을 수 있어 종래 기술에 비해 경제성이 우수할 뿐만 아니라 상기 제조방법은 기존의 방법에 비해 공정이 단순하며 기질농도가 높아서 대량생산이 가능하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만 하기예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
0.15g의 2-페닐-1,3-프로판디올을 0.4ml 글로로포름과 초산비닐 0.6ml의 혼합용매에 용해시켰다. 여기에 0.075g의 돼지췌장 리파제(시그마 L3126)를 분말형태로 첨가하였다. 이 반응혼합물을 30℃에서 250 PRM으로 교반시켜주며 반응의 진행을 얇은막 크로마토그래피로 점검하였다. 21시간 반응시킨 후 사용한 효소를 여과해내고 유기용매를 회전증발기로 날리면 노란색 오일이 얻어진다. 이 오일을 실리카겔관크로마토그래피에 사용하는 이동상으로 희석하여(이동상; 노르말 헥산; 초산에틸 = 3 : 1) 크로마토그래피법으로 반응하지 않고 있는 2-페닐-1,3-프로판디올과 반응부산물로 생성되는 2-페닐-1,3-프로판디올 디아세테이트로부터 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 모노아세테이트를 분리하였다. 분리해낸 광학활성 모노아세테이트(R 體)의 광학순도는 광학활성 칼럼을 이용한 고속액체 크로마토그래피법(Chiralcel OJ 컴럼, 다이셀사)으로 확인하였다. 이에 따른 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[실시예 2]
반응조건중 혼합 용매를 초산에틸 0.4ml와 초산비닐 0.6ml로 바꾸어 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였고, 이에 따른 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[실시예 3]
반응조건중 혼합 용매를 테트라하이드로퓨란 0.15ml와 초산비닐 0.5ml의 혼합용매로 바꾸어 8.5시간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 Ⅰ과 동일한 방법으로 실시하였고 이에 따른 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[실시예 4]
0.3g 2-페닐-1,3-프로판디올을 테트라하이드로퓨란 0.3ml와 초산비닐 0.36ml의 혼합용매에 용해시킨 후 0.15g 돼지췌장 리파제를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하고, 이에 따른 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[실시예 5]
75g 2-페닐-1,3-프로판디올을 테트라하이드로퓨란 75ml와 초산비닐 250ml의 혼합용매에 용해시킨 후 돼지췌장 리파제 37.5g을 현탁시켰다. 이 반응혼합물을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 8.5시간 진행시간 후 원심분리하고 (16,000g × 10분), 여과하여 반응에 사용한 효소를 제거하고 광활성 모노아세테이트를 얻었다. 이의 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
상기 표1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 의한 제조방법은 간단한 공정으로도 높은 기질 농도를 유지하면서 광학순도가 높은 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체를 제조할 수 있으며, 이와 같이 종래보다 20배 정도 높은 반응 기질의 농도에 의해 상업적으로 대량 생산이 가능하다는 장점이 있다.

Claims (8)

  1. 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 2-페닐-1,3-프로판디올을 초산비닐과 혼합한 유기용매에 용해시킨 후 아실기 공여체의 존재하에서 미생물 유래 리파제 또는 동물 유래 리파제의 효소를 별도의 처리공정없이 작용시켜 하나의 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하는 공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 초산비닐과의 혼합에 사용되는 유기용매가 초산메틸, 초산에틸, 클로로포름, 디클로메탄, 테트라하이드로퓨란 및 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기용매와 초산비닐의 혼합비율이 부피비로 0.01 : 1에서 2 : 1임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기용매와 초산비닐의 혼합비율이 부피비로 0.1 : 1에서 1 : 1임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 2-페닐-1,3-프로판디올의 농도가 0.5∼5M임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 에스테르화 반응이 반응혼합물을 0∼50℃의 온도에서 50-500 RPM 속도로 격렬히 교반하여 진행되는 것임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 미생물 유래 리파제가 슈도모나스속, 칸디다속에 속하는 미생물 유래 리파제이고, 상기 동물 유래 리파제가 돼지췌장 리파제임이르 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응시 리파제와 2-페닐-1,3-프로판디올의 사용 비율이 중량비로 0.1:1에서 10:1임을 특징으로 하는 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법.
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