JPS63245686A - ラセミオキサゾリジノン系誘導体の光学異性体の酵素分離方法 - Google Patents
ラセミオキサゾリジノン系誘導体の光学異性体の酵素分離方法Info
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- JPS63245686A JPS63245686A JP62330362A JP33036287A JPS63245686A JP S63245686 A JPS63245686 A JP S63245686A JP 62330362 A JP62330362 A JP 62330362A JP 33036287 A JP33036287 A JP 33036287A JP S63245686 A JPS63245686 A JP S63245686A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は酵素法によりオキサシリジノ／のクセ２誘導体
のＳ（＋）及びＲ（−）光学異性体を分離することを志
向する方法に関する。より詳細には、本発明は（Ｉ）式
： （式中、Ｒは線状又は枝分れしたＣｍ−Ｃｍアルキル基
を表わす） を有し、通常。Ｓ（＋）及びＲ（−）光学異性体の混合
物の状態にある３−アルキル−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オンを分離酸１′Ｌ分割すること
を志向する方法を、微生物或は動物組織から生じて来る
、エステジーゼ活性を有する酵素の存在において行なう
バイオテクノロジ一方法に関する。
のＳ（＋）及びＲ（−）光学異性体を分離することを志
向する方法に関する。より詳細には、本発明は（Ｉ）式
： （式中、Ｒは線状又は枝分れしたＣｍ−Ｃｍアルキル基
を表わす） を有し、通常。Ｓ（＋）及びＲ（−）光学異性体の混合
物の状態にある３−アルキル−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オンを分離酸１′Ｌ分割すること
を志向する方法を、微生物或は動物組織から生じて来る
、エステジーゼ活性を有する酵素の存在において行なう
バイオテクノロジ一方法に関する。
従来の技術及び問題点
ラセミ混合物のＳ（＋）及びＲ（−）光学異性体の状態
の（Ｉ）式の化合物は重要な中間体群を表わす。該中間
体群は、例えば、Ｓ（＋）光学異性体について図式的に
表わす下記の反応を含むプロセスに従が５β−ブロッキ
ング薬剤（Ａｇｒｉｃ。
の（Ｉ）式の化合物は重要な中間体群を表わす。該中間
体群は、例えば、Ｓ（＋）光学異性体について図式的に
表わす下記の反応を含むプロセスに従が５β−ブロッキ
ング薬剤（Ａｇｒｉｃ。
Ｂｉｏｌ 、 Ｃｈｅｍ、 、 ４９ （１）、２０７
−２１０頁、１９８５年）の合成において有利に用いる
ことができる。
−２１０頁、１９８５年）の合成において有利に用いる
ことができる。
（式中、Ａｒは必要に応じて置換されるアリール基を表
わす）。
わす）。
すなわち、β−ブロッキング活性成分を生成する（Ｉ［
）式の化合物は、光学的に活性な５（−）体で得られる
。しかしながら、Ｒ（＋）異性体に比べて５（−）異性
体の方が高い活性を示したにも従って、調製する者にと
って、光学的活性体を分離する、すなわち、（Ｉ）式の
ラセミ化合物の内のＳ（＋）体とＲ（−）体とを分離す
る有効なプロセスを利用可能にさせ得ることに感心があ
ることは理の当然であった。
）式の化合物は、光学的に活性な５（−）体で得られる
。しかしながら、Ｒ（＋）異性体に比べて５（−）異性
体の方が高い活性を示したにも従って、調製する者にと
って、光学的活性体を分離する、すなわち、（Ｉ）式の
ラセミ化合物の内のＳ（＋）体とＲ（−）体とを分離す
る有効なプロセスを利用可能にさせ得ることに感心があ
ることは理の当然であった。
他方、光学的に活性な形の（Ｉ）式の化合物の選択的合
成製法に関するプロセスはいくつか知られている。
成製法に関するプロセスはいくつか知られている。
よって、Ｄ−マンニトールから出発し、四酢酸ｐｂの存
在において酸化してＤ−グリセルアルデヒドアセトニド
にし、立ち代って第一アミンで処理して３−アルキルア
ミノ−１，２−プロパンジオールを生じ、これを最終的
に光学的に活性なＳ（＋）体の生成物（Ｉ）に環化させ
る合成が提案された（ Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂ
ｕｌｌ 、 ２９．３５９３−３６００頁、１９８１年
、” ａＬ Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４３．３６４１頁
、１９７８年）。これは、わずられしい操作工程かい（
つかあり、及びＤ−マンニトールからＤ−グリセルアル
デヒドアセトニドを製造するヘエ１工程において相当量
の四酢酸鉛を用いることにより、工業的応用の可能性の
ほとんどない方法のものである。
在において酸化してＤ−グリセルアルデヒドアセトニド
にし、立ち代って第一アミンで処理して３−アルキルア
ミノ−１，２−プロパンジオールを生じ、これを最終的
に光学的に活性なＳ（＋）体の生成物（Ｉ）に環化させ
る合成が提案された（ Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂ
ｕｌｌ 、 ２９．３５９３−３６００頁、１９８１年
、” ａＬ Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４３．３６４１頁
、１９７８年）。これは、わずられしい操作工程かい（
つかあり、及びＤ−マンニトールからＤ−グリセルアル
デヒドアセトニドを製造するヘエ１工程において相当量
の四酢酸鉛を用いることにより、工業的応用の可能性の
ほとんどない方法のものである。
ラセミ状の（１）式の化合物から出発する製造プロセス
もまた記載された（ Ａｇｒ 、 Ｂｉｏｌ 、 Ｃｈ
ｅｍ。
もまた記載された（ Ａｇｒ 、 Ｂｉｏｌ 、 Ｃｈ
ｅｍ。
４８．２０５５−２０５９頁、１９８４年、ヨーロッパ
特許出願Ｅ、Ｐ、０１０１０７６号）。化合物（Ｉ）を
化学的にアセチル化し、次いでこのようにして得たエス
テル状Ｒ（−）体を酵素法によって選択的に加水分解す
る。次いで、（１）式の化合物のエステル状Ｓ（＋）体
を分離し、次いで立ち代つ【化学的方法によって加水分
解して化合物（Ｉ）のＳ（＋）体を生じる。しかし、こ
の方法は、また特に工業的見地から十分な利点を確実に
するよりには思われない操作工程をいくつか伴なう。
特許出願Ｅ、Ｐ、０１０１０７６号）。化合物（Ｉ）を
化学的にアセチル化し、次いでこのようにして得たエス
テル状Ｒ（−）体を酵素法によって選択的に加水分解す
る。次いで、（１）式の化合物のエステル状Ｓ（＋）体
を分離し、次いで立ち代つ【化学的方法によって加水分
解して化合物（Ｉ）のＳ（＋）体を生じる。しかし、こ
の方法は、また特に工業的見地から十分な利点を確実に
するよりには思われない操作工程をいくつか伴なう。
事実、該プロセスは出発アセチル化操作の外に２つの加
水分解操作、すなわち酵素法によるものと化学的方法に
よるものとを予知する。
水分解操作、すなわち酵素法によるものと化学的方法に
よるものとを予知する。
よって、工業的に実施することができ及び本明細書中前
に規定した通りの（Ｉ）式を有するラセミオキサゾリジ
ノン系（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｉｃ ）誘導体の光
学的異性体の分離或は分割を簡単、効率的及び経済的操
作方法に従がって可能にする方法を利用可能にさせるこ
とができる必要を感じた。
に規定した通りの（Ｉ）式を有するラセミオキサゾリジ
ノン系（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｉｃ ）誘導体の光
学的異性体の分離或は分割を簡単、効率的及び経済的操
作方法に従がって可能にする方法を利用可能にさせるこ
とができる必要を感じた。
発明の目的
よって、本発明の目的は感心のあるＳ（＋）異柱体に直
接型ることによつ【（■）式を有するラセミオキサゾリ
ジノン系誘導体の光学異性体の分離或は分割を行なう方
法を提供することにあり、該方法は特に従来技術におい
て認められる欠点が無い。
接型ることによつ【（■）式を有するラセミオキサゾリ
ジノン系誘導体の光学異性体の分離或は分割を行なう方
法を提供することにあり、該方法は特に従来技術におい
て認められる欠点が無い。
問題点を解決するための手段
本出願人は、（１）式を有するラセミ化合物から出発し
、本明細書中以降に一層よく規定する通りの選択活性を
付与された特定の酵素を用いることにより、該化合物の
酵素的非対称エステル化のバイオテクノロジカルプロセ
スに従って操作することによってこの目的“に達し得る
ことを今見出した。
、本明細書中以降に一層よく規定する通りの選択活性を
付与された特定の酵素を用いることにより、該化合物の
酵素的非対称エステル化のバイオテクノロジカルプロセ
スに従って操作することによってこの目的“に達し得る
ことを今見出した。
実施において、（Ｉ）式を有する化合物の内のＲ（−）
体のみに関して立体選択的にエステル化反応を起すこと
ができ、Ｓ（＋）形の異性体を未変化のままにするリパ
ーゼ群に属する酵素を用い、Ｓ（＋）形の異性体を次い
で容易に分離し及び直接使用する。
体のみに関して立体選択的にエステル化反応を起すこと
ができ、Ｓ（＋）形の異性体を未変化のままにするリパ
ーゼ群に属する酵素を用い、Ｓ（＋）形の異性体を次い
で容易に分離し及び直接使用する。
一層詳細に規定する通りの本発明の目的は下記の方法に
関する。すなわち、下記（Ｉ）式：（式中、Ｒは線状或
は枝分れしたＣ、−ｃ、アルキル基を表わす） を有するオキサゾリジノン系化合物のＳ（＋）及びＲ（
−）光学異性体の２セミ混合物の酵素エステル化によっ
て行なうバイオテクノロジー分離或は分割を志向する方
法において、（Ｉ）式のラセミ３−アルキル−５−ヒド
ロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体を、（
ＩＩＩ）式：％式％（） （式中、Ｒ１は線状又は枝分れしたＣ＋−Ｃｔｅアルキ
ル又はアルケニル基を表わし、Ｒ”は線状又は枝分れし
たＣｌ−Ｃ４アルキル、アルケニル基、ハロアルキル（
塩素、臭素）又はジアシルグリセロール基を表わす） を有するエステル、或は（ｍＶ）式： ％式％（） （式中、ＨＩＩは線状又は枝分れしたＣｘ−Ｃｔ。
関する。すなわち、下記（Ｉ）式：（式中、Ｒは線状或
は枝分れしたＣ、−ｃ、アルキル基を表わす） を有するオキサゾリジノン系化合物のＳ（＋）及びＲ（
−）光学異性体の２セミ混合物の酵素エステル化によっ
て行なうバイオテクノロジー分離或は分割を志向する方
法において、（Ｉ）式のラセミ３−アルキル−５−ヒド
ロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体を、（
ＩＩＩ）式：％式％（） （式中、Ｒ１は線状又は枝分れしたＣ＋−Ｃｔｅアルキ
ル又はアルケニル基を表わし、Ｒ”は線状又は枝分れし
たＣｌ−Ｃ４アルキル、アルケニル基、ハロアルキル（
塩素、臭素）又はジアシルグリセロール基を表わす） を有するエステル、或は（ｍＶ）式： ％式％（） （式中、ＨＩＩは線状又は枝分れしたＣｘ−Ｃｔ。
アルキル又はアルケニル基を表わす）
を有する酸、或は（Ｖ）式：
（式中、Ｒは線状又は枝分れしたＣ、−Ｃ，アルキル基
を表わす） を有する無水物から選ぶエステル化化合物と、多孔質キ
ャリヤー上に固定させ、Ｒ（−）異性体のエステル化反
応を選択的に起すことができ、（Ｉ）式のラセミ出発化
合物のＳ（＋）異性体を実質的に変えないままにする酵
素の存在において反応させ、次いで後者を実質的に慣習
的技法に従って分離することを特徴とする方法。
を表わす） を有する無水物から選ぶエステル化化合物と、多孔質キ
ャリヤー上に固定させ、Ｒ（−）異性体のエステル化反
応を選択的に起すことができ、（Ｉ）式のラセミ出発化
合物のＳ（＋）異性体を実質的に変えないままにする酵
素の存在において反応させ、次いで後者を実質的に慣習
的技法に従って分離することを特徴とする方法。
出発化合物である（Ｉ）式を有するラセミ化合物３−ア
ルキル−５−ヒト四キシメチルーオキサゾリジン−２−
オンは公知の化合物であり、及び／又は慣習的技法に従
がって台数することができる。
ルキル−５−ヒト四キシメチルーオキサゾリジン−２−
オンは公知の化合物であり、及び／又は慣習的技法に従
がって台数することができる。
本発明の目的である方法の図解的説明に従かえば、（Ｉ
）式を有するラセミオキサゾリジノン系化合物を、有機
溶液中、好ましくはリパーゼ群に属する、酵素の存在に
おいて、それぞれ本明細書中前に規定した通りの（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）式を有するエステル、酸及び
無水物から成る群より選ぶ化合物と、上述した試薬の同
じ順序で挙げる下記の反応１）、２）及び３）に従って
反応させる。
）式を有するラセミオキサゾリジノン系化合物を、有機
溶液中、好ましくはリパーゼ群に属する、酵素の存在に
おいて、それぞれ本明細書中前に規定した通りの（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）式を有するエステル、酸及び
無水物から成る群より選ぶ化合物と、上述した試薬の同
じ順序で挙げる下記の反応１）、２）及び３）に従って
反応させる。
（Ｍ） Ｒ（→
（Ｉ） Ｒ，Ｓ Ｏ
（■） Ｒ（−）
（Ｉ） Ｓ（ト）
す
（Ｉ） Ｓ（イ）
（ＭＩＤ Ｒ（−） （
Ｉ） Ｓ（ト）（式中、１ｉｌＲ，Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｒ
” 及びＲｒＶは本明細書中前に規定した通りの意味を
有する）。
Ｉ） Ｓ（ト）（式中、１ｉｌＲ，Ｒ’ 、Ｒ’ 、Ｒ
” 及びＲｒＶは本明細書中前に規定した通りの意味を
有する）。
今、反応１）に示すプロセスの別法について言及すると
、（Ｉ）式を有する出発ラセミ化合物を酵素の存在にお
いて（Ｉ［）式を有するカルボン酸のエステルに反応さ
せる酵素エステル交換反応のものであることを認める。
、（Ｉ）式を有する出発ラセミ化合物を酵素の存在にお
いて（Ｉ［）式を有するカルボン酸のエステルに反応さ
せる酵素エステル交換反応のものであることを認める。
（ＩＩＩ）式を有する下記のエステルが好ましい：エチ
ルアセテート、トリクロロエチルブチレート、グリセロ
ールトリブチレート（トリブチリン）。
ルアセテート、トリクロロエチルブチレート、グリセロ
ールトリブチレート（トリブチリン）。
この場合、試薬としての他に溶媒媒質としても作用する
エステル（ＩＩＩ）の化学量論量に比べて過剰の量の存
在において操作する。特に、エステル（■）／オキサゾ
リジノン系化合物（Ｉ）のモル比１０＝１〜５００：１
、好ましくは約５０：１〜２００：１の範囲を用いる。
エステル（ＩＩＩ）の化学量論量に比べて過剰の量の存
在において操作する。特に、エステル（■）／オキサゾ
リジノン系化合物（Ｉ）のモル比１０＝１〜５００：１
、好ましくは約５０：１〜２００：１の範囲を用いる。
酵素は、酵素／（■）式の化合物の重量による比的１：
１〜１：２０００の範囲で用いる。
１〜１：２０００の範囲で用いる。
反応混合物中の（Ｉ）式のオキサゾリジノン系化合物の
モル濃度（Ｍ）の値は１０１Ｍ〜２Ｍ、好ましくは約（
ＬＩＭ〜１Ｍの範囲になることができる。
モル濃度（Ｍ）の値は１０１Ｍ〜２Ｍ、好ましくは約（
ＬＩＭ〜１Ｍの範囲になることができる。
エステル転換方法は、試薬（Ｉ）、エステル（ＩＩ）、
溶媒として作用する過剰のエステル（［１）及び本明細
書中以降に詳述する通りの酵素から成る反応混合物を温
度０＠〜５０℃、好ましくは約２０°〜３０℃の範囲に
おいて強く攪拌し【行なう。反応時間は選定する操作条
件に従って約１〜７２時間の範囲になることができる。
溶媒として作用する過剰のエステル（［１）及び本明細
書中以降に詳述する通りの酵素から成る反応混合物を温
度０＠〜５０℃、好ましくは約２０°〜３０℃の範囲に
おいて強く攪拌し【行なう。反応時間は選定する操作条
件に従って約１〜７２時間の範囲になることができる。
反応の終りに、本質的に固定化した酵素から成る固相の
い過を開始し、実質的に活性を何ら失なわずに回収する
ことができる。
い過を開始し、実質的に活性を何ら失なわずに回収する
ことができる。
反応有機相から成るＦ液から、慣例法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、分留を用いることにより、一層有利
には水における異なる溶解度等を利用することによって
Ｓ （＋） ３−アルキル−５−ヒドロキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オン誘導体をＲ（−）３−アルキ／
Ｉ／−５−アシルオキシメチル−オキサゾ“リジン−２
−オン誘導体と分離する。
ロマトグラフィー、分留を用いることにより、一層有利
には水における異なる溶解度等を利用することによって
Ｓ （＋） ３−アルキル−５−ヒドロキシメチル−オ
キサゾリジン−２−オン誘導体をＲ（−）３−アルキ／
Ｉ／−５−アシルオキシメチル−オキサゾ“リジン−２
−オン誘導体と分離する。
本発明の方法の目的の別法である反応２）に関し、（Ｉ
）式を有する出発ラセミ化合やな（ＩＶ）式を有するカ
ルボンＲと酵素の存在において反応させる酵素エステル
化のものであることを認める。
）式を有する出発ラセミ化合やな（ＩＶ）式を有するカ
ルボンＲと酵素の存在において反応させる酵素エステル
化のものであることを認める。
（Ｉｆ／）式を有する下記の酸が好ましい：オクタン散
、ドデカン酸、ラフリン酸。
、ドデカン酸、ラフリン酸。
有機溶媒、好ましくは芳香族炭化水素（例えばベンゼン
、トルエン等）及びハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メ
チレン、クロロホルム等）から選ぶ有機溶媒中で操作す
る。
、トルエン等）及びハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メ
チレン、クロロホルム等）から選ぶ有機溶媒中で操作す
る。
反応では、酸、（ＩＶ）／オキサゾジノン系化合物（Ｉ
）のモル比（Ｌ６ ： １〜５：１、好ましくは約α８
：１〜１．５：１の範囲を用いる。
）のモル比（Ｌ６ ： １〜５：１、好ましくは約α８
：１〜１．５：１の範囲を用いる。
酵素は、酵素／（■）式の化合物の重量比で約１＝１〜
１：２０００の範囲を用いる。
１：２０００の範囲を用いる。
反応混合物中の（Ｉ）一式のオキサゾリジノン系化合物
のモル濃度（Ｍ）の値は、使用した化合物（Ｉ）に従か
つ１：０．０１Ｍ〜２Ｍの範囲にすることができ、好ま
しくは約１１Ｍ〜１Ｍの範囲である。
のモル濃度（Ｍ）の値は、使用した化合物（Ｉ）に従か
つ１：０．０１Ｍ〜２Ｍの範囲にすることができ、好ま
しくは約１１Ｍ〜１Ｍの範囲である。
最後に、反応混合物を強く攪拌し及び上述した反応１）
に関係する別法に関して記載した通りのパラメータ条件
下で行なうことによって操作する。
に関係する別法に関して記載した通りのパラメータ条件
下で行なうことによって操作する。
本発明に従がう反応３）に示す別法は、また、反応にお
いて、（Ｉ）式を有する出発ラセミ化合物を（Ｖ）式を
有するカルボン酸の無水物と酵素の存在において反応さ
せる、無水物を経たエステル化反応に在る。
いて、（Ｉ）式を有する出発ラセミ化合物を（Ｖ）式を
有するカルボン酸の無水物と酵素の存在において反応さ
せる、無水物を経たエステル化反応に在る。
下記の無水物が好ましい：無水酢酸及び無水プロピオン
酸。
酸。
有機溶媒、好ましくは反応２） Ｋ関する別法に関連し
て説明した通りの芳香族炭化水素及びハロゲン化脂肪族
炭化水素から選ぶ有機溶媒中で操作する。
て説明した通りの芳香族炭化水素及びハロゲン化脂肪族
炭化水素から選ぶ有機溶媒中で操作する。
前述した別法２）と同様に、反応において、無水物（Ｖ
）／オキサゾリジノン系化合物（Ｉ）のモル比α６：１
〜５：１の範囲を用い、該モル比は約０．８：１〜１．
５：１が好ましく及び酵素を酵素／（Ｉ）式の化合物の
重量比的１＝１〜１：２０００の範囲で用いる。
）／オキサゾリジノン系化合物（Ｉ）のモル比α６：１
〜５：１の範囲を用い、該モル比は約０．８：１〜１．
５：１が好ましく及び酵素を酵素／（Ｉ）式の化合物の
重量比的１＝１〜１：２０００の範囲で用いる。
反応混合物中の（Ｉ）式のオキサゾリジノン系化合物の
モル濃度（Ｍ）の値は、使用した化合物（Ｉ）に従がっ
て（１０１Ｍ〜２Ｍの範囲にすることができ、好ましく
は約１１Ｍ〜１Ｍの範囲である。
モル濃度（Ｍ）の値は、使用した化合物（Ｉ）に従がっ
て（１０１Ｍ〜２Ｍの範囲にすることができ、好ましく
は約１１Ｍ〜１Ｍの範囲である。
エステル化法は、試薬（Ｉ）と、試薬（Ｖ）と、担持さ
れた酵素とから成る反応混合物を温度範囲一１０°〜３
０℃、好ましくは約０°〜２０℃において強く攪拌して
行な５゜反応時間は選択した操作条件に従がって約１０
分〜２４時間の範囲にすることができる。
れた酵素とから成る反応混合物を温度範囲一１０°〜３
０℃、好ましくは約０°〜２０℃において強く攪拌して
行な５゜反応時間は選択した操作条件に従がって約１０
分〜２４時間の範囲にすることができる。
反応の終りに、炭酸アルカリの水溶液で過剰の無水物（
Ｖ）を除いた後に、反応１）に関する別法に関連して本
明細書中前記した条件下で続けて行く。
Ｖ）を除いた後に、反応１）に関する別法に関連して本
明細書中前記した条件下で続けて行く。
本発明の目的の方法を実施するために、市場において見
出すことができる、異なる起源を有し、微生物或は動物
組織から生じて来る、好ましくはリパーゼ群に属する加
水分解作用を有する酵素を用いることができる。
出すことができる、異なる起源を有し、微生物或は動物
組織から生じて来る、好ましくはリパーゼ群に属する加
水分解作用を有する酵素を用いることができる。
これらの酵素の内、本明細書中前記に規定する通りの下
記の酵素が特に活性であることがわかった： （Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）
ＬＩＰＡＳＥ クロモバクテリアム ビスコサム
トーヨーボ−（日本）（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍＶｌｓｃｏｓｕｍ）ＬＩＰＡＳＥ ＰＬ ２６６
アルカリゲネス メイト−産業（日本）（
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ） ｃｎｏＬＥｓＴＥｆｆのＬシュードモナス エスピー、
トーヨーボ−（日本）ＥＳＴＥＲＡＳＥ （Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ、）ＳＴＥＡＰＳＩＮ
ボーシン バンクリアス シグマケミカルカンパ（
ＰｏｒｅｉｎｅＰａｎｃｒｅａｓ） ニー（合衆国
）下記の酵素が最も好ましい： ＬＰＬＳＬＩＰＡＳＥ
Ｐ、クロモバクテリアムビスコサムからのＬＩＰＡＳＥ
、ＬＩＰＡＳＥ ＰＬ ２６６゜本発明に従かえば
、使用するための酵素は、安定性を増大し、回収及びそ
れ以上の利用を容易にするために、適したキャリヤー或
は基体上に固定させる。
記の酵素が特に活性であることがわかった： （Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）
ＬＩＰＡＳＥ クロモバクテリアム ビスコサム
トーヨーボ−（日本）（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍＶｌｓｃｏｓｕｍ）ＬＩＰＡＳＥ ＰＬ ２６６
アルカリゲネス メイト−産業（日本）（
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ） ｃｎｏＬＥｓＴＥｆｆのＬシュードモナス エスピー、
トーヨーボ−（日本）ＥＳＴＥＲＡＳＥ （Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ、）ＳＴＥＡＰＳＩＮ
ボーシン バンクリアス シグマケミカルカンパ（
ＰｏｒｅｉｎｅＰａｎｃｒｅａｓ） ニー（合衆国
）下記の酵素が最も好ましい： ＬＰＬＳＬＩＰＡＳＥ
Ｐ、クロモバクテリアムビスコサムからのＬＩＰＡＳＥ
、ＬＩＰＡＳＥ ＰＬ ２６６゜本発明に従かえば
、使用するための酵素は、安定性を増大し、回収及びそ
れ以上の利用を容易にするために、適したキャリヤー或
は基体上に固定させる。
高い表面積を有する多孔質キャリヤー、例えばケイソウ
土、アルミナ、シリカ、アクリル系樹脂、ポリスチレン
系樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂が、特にこ
の目的に適していることがわかった。固定化は酵素を含
有する緩衝水溶液を多孔質キャリヤー上に吸収させ、次
いで該キャリヤーを乾燥することによる等で容易に行な
うことができる。
土、アルミナ、シリカ、アクリル系樹脂、ポリスチレン
系樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂が、特にこ
の目的に適していることがわかった。固定化は酵素を含
有する緩衝水溶液を多孔質キャリヤー上に吸収させ、次
いで該キャリヤーを乾燥することによる等で容易に行な
うことができる。
方法は、操作条件が簡単かつ穏やかなために、特に有利
であることがわかる。高い感心のある特別の態様は、一
段プロセスに従がって操作し、Ｒ（−）体から所望のＳ
（＋）体を高い収率及び純度で直接分離するに至る可能
性に存する。
であることがわかる。高い感心のある特別の態様は、一
段プロセスに従がって操作し、Ｒ（−）体から所望のＳ
（＋）体を高い収率及び純度で直接分離するに至る可能
性に存する。
今、下記の例は発明を例示によって説明するもので、発
明を制限するものではない。
明を制限するものではない。
例１
酵素固定化
酵素り、 Ｐ、 Ｌ、アマノ １ｏｏｓ（シュードモナ
スイールージノサからのりボタンバク リパーゼＥＣ工
１． ｔ ４ ；アマノ製薬株式会社；１．１２０単位
／ｍ）２５ｑをＮａ／にホス７ｚ−トＣＬＩＮ緩衝溶液
（ＰＨ＝７）３−に溶解してセリット（ｃｅｌｉｔｅ）
５７７ （ｔリー、リッチそンド、ジョーンズ−マンビ
ルリミテッド）ｓｏｏｑに加えた。このようにして得た
混合物を、酵素の均一な分布を得るために攪拌した後に
、空気中２０℃において２４時間以上乾燥した。
スイールージノサからのりボタンバク リパーゼＥＣ工
１． ｔ ４ ；アマノ製薬株式会社；１．１２０単位
／ｍ）２５ｑをＮａ／にホス７ｚ−トＣＬＩＮ緩衝溶液
（ＰＨ＝７）３−に溶解してセリット（ｃｅｌｉｔｅ）
５７７ （ｔリー、リッチそンド、ジョーンズ−マンビ
ルリミテッド）ｓｏｏｑに加えた。このようにして得た
混合物を、酵素の均一な分布を得るために攪拌した後に
、空気中２０℃において２４時間以上乾燥した。
体の分離
（Ｒ） （Ｓ） −３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン５ｇ及び固定化酵素を含
有するセリット５００ｑをエチルアセテ−） ２００１
ｎｔに加えた。混合物を２０℃において強く攪拌し及び
反応をガスクロマトグラフィーで調査した。６時間（５
０チ転化）した後に、酵素を濾過によって回収し及びエ
チルアセテートを減圧で蒸発させた。次いで、残分なシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエチルアセ
テート−ヘキサン７：３混合物で溶離して分析した。
チルオキサゾリジン−２−オン５ｇ及び固定化酵素を含
有するセリット５００ｑをエチルアセテ−） ２００１
ｎｔに加えた。混合物を２０℃において強く攪拌し及び
反応をガスクロマトグラフィーで調査した。６時間（５
０チ転化）した後に、酵素を濾過によって回収し及びエ
チルアセテートを減圧で蒸発させた。次いで、残分なシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーによりエチルアセ
テート−ヘキサン７：３混合物で溶離して分析した。
こうして〔α）Ｄ −３６，２＠ −（Ｃ＝１．Ｑ。
ＣＨＣｌ５）、’ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ ＣＤＣ１
ｓ中）δ（ｐｐｍ） ： １．４ （９Ｈ，８、（ＣＨ
ｓ ）ｓＣ−）、２、２ （３Ｈ、ａ −ＣＨｓ ＣＯ
−）、五３５−＆８５（２ＨＩｍｗ−ＣＤ、Ｎ−）、４
．１〜４．２５（２Ｈ。
ｓ中）δ（ｐｐｍ） ： １．４ （９Ｈ，８、（ＣＨ
ｓ ）ｓＣ−）、２、２ （３Ｈ、ａ −ＣＨｓ ＣＯ
−）、五３５−＆８５（２ＨＩｍｗ−ＣＤ、Ｎ−）、４
．１〜４．２５（２Ｈ。
ｍ 、ＣＨｓ Ｏ−）、４４５〜４．７５（ＩＨ，ｍ。
ＣＨａ ＣＨ（０−） ＣＨｚ ）を有する無色油とし
ての（Ｒ） −（−） −ｓ −ｔ−ブチ）ｖ−５−ア
セトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２．８ｇ、及
び〔α）Ｄ＋４４０＠ （Ｃ−１、ＣＨＣｌ５ ）（エ
チルアセテート−ヘキサン１：１から晶出した後）、’
Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ
） ：１．４ （９Ｈ，ｓ 、 （ＣＨｓ ）ｓ Ｃ−
）、＆４〜五９５（５ＨＩ ｍ、−ＣＨ，Ｎ−ｅ −Ｃ
Ｈ，Ｏ−１−〇Ｈ）、４．３〜４．６ （Ｉ Ｈ，ｍ、
−ＣＨｌＯＨ（０−）ＣＨｔ ）を有する白色固体と
してのＳ−（＋）−５−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン２．３９を得た。このよ
うにして得た（Ｒ）−（−）−５−ｔ−ブチル−５−ア
セトキシメチルオキサゾリジン−２−オンを水酸化ナト
リウム水溶液によりｐＨ１２で加水分解した。加水分解
を完了した際に、混合物をエチルアセテート５〇−で抽
出し、有機相を脱水し、溶媒を減圧で蒸発させた。こう
して、Ｒ−（−）−５−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−第ン２−２ｇを晶出した後に
〔α）Ｄ −４５，９°を有する白色固体として得た。
ての（Ｒ） −（−） −ｓ −ｔ−ブチ）ｖ−５−ア
セトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２．８ｇ、及
び〔α）Ｄ＋４４０＠ （Ｃ−１、ＣＨＣｌ５ ）（エ
チルアセテート−ヘキサン１：１から晶出した後）、’
Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ ＣＤＣ１，中）δ（ｐｐｍ
） ：１．４ （９Ｈ，ｓ 、 （ＣＨｓ ）ｓ Ｃ−
）、＆４〜五９５（５ＨＩ ｍ、−ＣＨ，Ｎ−ｅ −Ｃ
Ｈ，Ｏ−１−〇Ｈ）、４．３〜４．６ （Ｉ Ｈ，ｍ、
−ＣＨｌＯＨ（０−）ＣＨｔ ）を有する白色固体と
してのＳ−（＋）−５−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン２．３９を得た。このよ
うにして得た（Ｒ）−（−）−５−ｔ−ブチル−５−ア
セトキシメチルオキサゾリジン−２−オンを水酸化ナト
リウム水溶液によりｐＨ１２で加水分解した。加水分解
を完了した際に、混合物をエチルアセテート５〇−で抽
出し、有機相を脱水し、溶媒を減圧で蒸発させた。こう
して、Ｒ−（−）−５−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン−２−第ン２−２ｇを晶出した後に
〔α）Ｄ −４５，９°を有する白色固体として得た。
酵素再循還
回収した酵素を再び本明細書中前に記載したのと同じ条
件下で更に２サイクル続けて用いて、認め得る活性損失
を何ら認めなかった。
件下で更に２サイクル続けて用いて、認め得る活性損失
を何ら認めなかった。
例２−１１
エステル交換用に用いたエステル、酵素及び不活性キャ
リヤーを変え文例１０手層上繰り返した。
リヤーを変え文例１０手層上繰り返した。
結果を表■に挙げる′。
例１２
像体の分離
３−イソプ田ビルー５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン５Ｉ及び例１に記載したのと同じ手順に従
がって固定化した酵素Ｌｌｐａｇｅ Ｐ（アマノ製薬株
式会社、シュードモナス７／Ｌ／オレスンスから、１１
１ｖ当り３０単位） ２５ ＯＮｇを含有するセリット
５７７ １１１を２．２．２−トリクロロエチルブチレ
ート２００−に加えた。混合物を２０℃において６時間
にわたって強く攪拌した（５０チ転化）後に、例１に記
載したのと同様にして処理加工した。
ン−２−オン５Ｉ及び例１に記載したのと同じ手順に従
がって固定化した酵素Ｌｌｐａｇｅ Ｐ（アマノ製薬株
式会社、シュードモナス７／Ｌ／オレスンスから、１１
１ｖ当り３０単位） ２５ ＯＮｇを含有するセリット
５７７ １１１を２．２．２−トリクロロエチルブチレ
ート２００−に加えた。混合物を２０℃において６時間
にわたって強く攪拌した（５０チ転化）後に、例１に記
載したのと同様にして処理加工した。
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ ＣＤＣＩＩ中）δ（ｐｐｍ
）：１７５〜２．５ （１ｉＨ，ｍｅ Ｃｍ Ｈ？ −
Ｉ（ＣＨｓ ）＊ ＣＨ−）、α２〜４８５ （６Ｈ，
ｍ。
）：１７５〜２．５ （１ｉＨ，ｍｅ Ｃｍ Ｈ？ −
Ｉ（ＣＨｓ ）＊ ＣＨ−）、α２〜４８５ （６Ｈ，
ｍ。
−ＣＨｌＮ−−ＣＨ＠Ｏ−−（ＣＨａ ）＊ ＣＨ−−
−ＣＨｔ ＣＨ（０−） ＣＨａ −）を有する無色油
としてのＲ（−）−３−イソプロピル−５−ブチリルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オン＆４．９及び〔α
） Ｄ ＋ ｓ ５．ｓ°（Ｃｍ１ 、 ＣＨＣ１ｍ中
）（ヘキサン−詐取エチル１：１から晶出した後）、Ｉ
Ｍ−ＮＨＲ，（９０ＭＨｚ ＣＤＣ１ｇ中）δ（ｐｐｍ
） ： １．２（６Ｈ，ｄ 、 −ＣＨ（ＣＨｓ ）ｔ
）、五４〜４２ （６Ｈ。
−ＣＨｔ ＣＨ（０−） ＣＨａ −）を有する無色油
としてのＲ（−）−３−イソプロピル−５−ブチリルオ
キシメチルオキサゾリジン−２−オン＆４．９及び〔α
） Ｄ ＋ ｓ ５．ｓ°（Ｃｍ１ 、 ＣＨＣ１ｍ中
）（ヘキサン−詐取エチル１：１から晶出した後）、Ｉ
Ｍ−ＮＨＲ，（９０ＭＨｚ ＣＤＣ１ｇ中）δ（ｐｐｍ
） ： １．２（６Ｈ，ｄ 、 −ＣＨ（ＣＨｓ ）ｔ
）、五４〜４２ （６Ｈ。
ｍ ｓ −ＣＨａ Ｎ−＊ −ＣＨａ Ｏ−＊ （ＣＨ
ｓ ）ｔ ＣＨｅ −ＯＨ）、４ Ｂ−４，７（Ｉ Ｈ
−ｍ −−ＣＨａ ＣＨ（０−）ＣＬ −）を有する白
色固体としてのＳ−（＋）−イソプロピル−５−ヒドロ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンｚ４Ｉを得た。
ｓ ）ｔ ＣＨｅ −ＯＨ）、４ Ｂ−４，７（Ｉ Ｈ
−ｍ −−ＣＨａ ＣＨ（０−）ＣＬ −）を有する白
色固体としてのＳ−（＋）−イソプロピル−５−ヒドロ
キシメチルオキサゾリジン−２−オンｚ４Ｉを得た。
水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、こうして（Ｒ）
−（−）−３−イソプロピル−５−ブチリルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−５
−イソプロピル−５−ヒト０４ジメチルオキサゾリジン
−２−オン２．３９を晶出した後に〔α）Ｄ −ｓｓ、
ｓ＠ （Ｃｍ１゜ＣＨＣｌ、中）を有する白色固体とし
て得た。
−（−）−３−イソプロピル−５−ブチリルオキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−５
−イソプロピル−５−ヒト０４ジメチルオキサゾリジン
−２−オン２．３９を晶出した後に〔α）Ｄ −ｓｓ、
ｓ＠ （Ｃｍ１゜ＣＨＣｌ、中）を有する白色固体とし
て得た。
エステル交換用に用いたエステル、酵素及び不活性キャ
リヤーを変えて例１２の手順を繰り返した。結果を表ｎ
＜挙げる。
リヤーを変えて例１２の手順を繰り返した。結果を表ｎ
＜挙げる。
例１９
体の分離
３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−第２５ＪＦ、ｎ−オクタン１１４１ｐ。
−２−第２５ＪＦ、ｎ−オクタン１１４１ｐ。
例１に記載したのと同じ手順に従がって叱リット５７７
５００Ｗｑ上に固定させた酵素ＬＰＩ、２５岬をベン
ゼン１００−に加えた。混合物を２０℃において強く攪
拌し及び反応をガスクロマトグラフィーで調査した。２
４時間（４８％転化）した後に、酵素を濾過により回収
し及びべｙゼンを減圧で蒸発させた。残分をシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにより、エチルアセテート
−ヘキサン７：Ｓ混合物で溶離して分析した。
５００Ｗｑ上に固定させた酵素ＬＰＩ、２５岬をベン
ゼン１００−に加えた。混合物を２０℃において強く攪
拌し及び反応をガスクロマトグラフィーで調査した。２
４時間（４８％転化）した後に、酵素を濾過により回収
し及びべｙゼンを減圧で蒸発させた。残分をシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにより、エチルアセテート
−ヘキサン７：Ｓ混合物で溶離して分析した。
こうして、’）Ｉ−ＮＨＲ（９０ＭＬ ＣＤＣｌ、中
）δ（ｐｐｍ ） ：α７〜１２５ （２４Ｈ＊ ｍｅ
Ｃ？Ｈ１１＊（ＣＨＩ ）ｓ ｃ ）、五５−５．Ｂ
Ｓ （２Ｈ，ｍ。
）δ（ｐｐｍ ） ：α７〜１２５ （２４Ｈ＊ ｍｅ
Ｃ？Ｈ１１＊（ＣＨＩ ）ｓ ｃ ）、五５−５．Ｂ
Ｓ （２Ｈ，ｍ。
−ＣＨ，Ｎ−）１．Ｌｌ ５〜ｔｓ （２）１．ｍ、−
ｃＨ，ｏ−）、４４５−４．７５ （Ｉ Ｈ−ｍ −Ｃ
Ｈａ ＣＨ（０）ＣＨｍ−）を有する無色油としてのＲ
−（−）−ｓ−ｔ−ブチル−５−オクタノイルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン４．１９及びヘキサン−
エチルアセテ−）１：１から晶出させた後に〔α）
＋４＆７＠（Ｃ−ＩＣＨＣ１ｍ中）を有する白色固定と
してのジＳ −（＋） −３−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシメチルオキサゾリジン−２−オン２−４Ｉを得た。
ｃＨ，ｏ−）、４４５−４．７５ （Ｉ Ｈ−ｍ −Ｃ
Ｈａ ＣＨ（０）ＣＨｍ−）を有する無色油としてのＲ
−（−）−ｓ−ｔ−ブチル−５−オクタノイルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン４．１９及びヘキサン−
エチルアセテ−）１：１から晶出させた後に〔α）
＋４＆７＠（Ｃ−ＩＣＨＣ１ｍ中）を有する白色固定と
してのジＳ −（＋） −３−ｔ−ブチル−５−ヒドロ
キシメチルオキサゾリジン−２−オン２−４Ｉを得た。
水酸化す） ＩＪウム水溶液で加水分解し、こうしてＲ
−（−）−３−ｔ−ブチル−５−オクタノイルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−
ｓ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オン２．１ｇを晶出させた後に〔α）”−４５，
１° （Ｃ＝１ＣＨＣ１，中）を有する白色固定として
得た。
−（−）−３−ｔ−ブチル−５−オクタノイルオキシメ
チルオキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−
ｓ−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
−２−オン２．１ｇを晶出させた後に〔α）”−４５，
１° （Ｃ＝１ＣＨＣ１，中）を有する白色固定として
得た。
エステル化用に用いた酸、酵素及び不活性キャリヤーを
変えて例゛１９の手順を繰り返した。結果を表■に挙げ
る。
変えて例゛１９の手順を繰り返した。結果を表■に挙げ
る。
例２６
僧体の分離
３−イソプロピ／ｌ／−５−ヒドロキシメチルオキサソ
リジン−２−オン５ｇ、オクタン酸４９、例１に記載し
た同じ手順に従がってセリット５７７１ｇ上に固定化し
たリパーゼｐ２５０９をべ／セン１００Ｔ１１ｔｌＣ加
えた。混合物を２０℃において強く攪拌し及び反応をク
ロマドグ２フイー法で調査した。２４時間（約５０％転
化）した後に、酵素を濾過によって回収し及びベンゼン
を減圧で蒸発させた。残分なシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーによりエチルアセテート−ヘキサン７：３
の混合物で溶離して分析した。
リジン−２−オン５ｇ、オクタン酸４９、例１に記載し
た同じ手順に従がってセリット５７７１ｇ上に固定化し
たリパーゼｐ２５０９をべ／セン１００Ｔ１１ｔｌＣ加
えた。混合物を２０℃において強く攪拌し及び反応をク
ロマドグ２フイー法で調査した。２４時間（約５０％転
化）した後に、酵素を濾過によって回収し及びベンゼン
を減圧で蒸発させた。残分なシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーによりエチルアセテート−ヘキサン７：３
の混合物で溶離して分析した。
こうして、’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ−Ｍ、 ＣＤＣｌ、
中）δ（ｐｐｍ ） ：α７５〜２．５ （２１Ｈｅ
ｍｅ Ｃｙｓ、ｓ ｔ（ＣＨｓ ）＊ ＣＨ−）、＆２
〜１７５ （２）Ｌ ｍ。
中）δ（ｐｐｍ ） ：α７５〜２．５ （２１Ｈｅ
ｍｅ Ｃｙｓ、ｓ ｔ（ＣＨｓ ）＊ ＣＨ−）、＆２
〜１７５ （２）Ｌ ｍ。
−ＣＭ！Ｎ−）、１９５〜４４ （３Ｈ，ｍ。
−ＣＨｔＯ−−（ＣＨｓ ）＊ ＣＨ−）、４．５５〜
４．８５（Ｉ Ｈ−ｍ −−ＣＨｓ Ｃ）（（０−）Ｃ
Ｈｓ −）を有する無色油としてのＲ（−）−３−イソ
プロピル−５−オクタノイルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン４０Ｉｌ及びヘキサン−エチルアセテート
１：１から晶出させた後に〔α）Ｄ ＋ ｓ ａ ａ。
４．８５（Ｉ Ｈ−ｍ −−ＣＨｓ Ｃ）（（０−）Ｃ
Ｈｓ −）を有する無色油としてのＲ（−）−３−イソ
プロピル−５−オクタノイルオキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン４０Ｉｌ及びヘキサン−エチルアセテート
１：１から晶出させた後に〔α）Ｄ ＋ ｓ ａ ａ。
（Ｃ−Ｉ ＣＭＣＩ、中）を有する白色固体とじての
Ｓ−（＋）−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン２．３ｇを得た。
Ｓ−（＋）−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン２．３ｇを得た。
水性ナトリウム水和物で加水分解し、こうしてＲ−（−
）−３−イソプロピル−５−オクタノイルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−３−
イソプロピ／Ｉ／ −５−ヒドロキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オン２Ｉｉを晶出させた後に〔α）”−５５
，５°を有する白色固り 体として得た。
）−３−イソプロピル−５−オクタノイルオキシメチル
オキサゾリジン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−３−
イソプロピ／Ｉ／ −５−ヒドロキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オン２Ｉｉを晶出させた後に〔α）”−５５
，５°を有する白色固り 体として得た。
エステル化用に用いた醸、酵素、不活性キャリヤーな変
えて例２６の手順を繰り返した。結果を表■に挙げる。
えて例２６の手順を繰り返した。結果を表■に挙げる。
例３１
体の分離
５−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサソリジン
−２−オン５ｇ、例１の同じ手順に従がつてセリフ）５
７７ ５０（ＩＩＩＰ上に固定化した酵素ＬＰＬ２５Ｗ
、無水酢酸２ｇを塩化メチレン１００−に加えた。混合
物を強く攪拌し及び反応をクロマトグラフィー法で調査
した。３時間（ｓｏ１転化）した後に、酵素を濾過によ
り回収した。溶液を、炭酸ナトリウムを飽和した溶液で
洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで脱水し及び
減圧で蒸発させた。残分なシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーによりエチルアセテート−ヘキサン７：３で
溶離して分析した。無色油としてのＲ（−）−３−ｔ−
ブチル−５−アセトキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ン２．８ｇ及びエチルアセテート−ヘキサン１：１から
晶出させた後に〔α）Ｄ （Ｃ＝１ 、ＣＨＣＩＩ中）
＋４５．９”を有する白色固体としてのＳ（＋）−３−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２
−オン２．４ｆＩを得た。水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解し、こうしてＲ−（−）−３−ｔ−ブチル−５−
アセトキシメチルオキサゾリジン−２−オンを単離し、
Ｒ−（−）−３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジン−２−オン２Ｉを晶出させた後に〔α）Ｄ
（Ｃ＝１ 、ＣＨＣｌ、’）−４４０°を有する白色
固体として得た。
−２−オン５ｇ、例１の同じ手順に従がつてセリフ）５
７７ ５０（ＩＩＩＰ上に固定化した酵素ＬＰＬ２５Ｗ
、無水酢酸２ｇを塩化メチレン１００−に加えた。混合
物を強く攪拌し及び反応をクロマトグラフィー法で調査
した。３時間（ｓｏ１転化）した後に、酵素を濾過によ
り回収した。溶液を、炭酸ナトリウムを飽和した溶液で
洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで脱水し及び
減圧で蒸発させた。残分なシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーによりエチルアセテート−ヘキサン７：３で
溶離して分析した。無色油としてのＲ（−）−３−ｔ−
ブチル−５−アセトキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ン２．８ｇ及びエチルアセテート−ヘキサン１：１から
晶出させた後に〔α）Ｄ （Ｃ＝１ 、ＣＨＣＩＩ中）
＋４５．９”を有する白色固体としてのＳ（＋）−３−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２
−オン２．４ｆＩを得た。水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解し、こうしてＲ−（−）−３−ｔ−ブチル−５−
アセトキシメチルオキサゾリジン−２−オンを単離し、
Ｒ−（−）−３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチルオ
キサゾリジン−２−オン２Ｉを晶出させた後に〔α）Ｄ
（Ｃ＝１ 、ＣＨＣｌ、’）−４４０°を有する白色
固体として得た。
例３２
３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチルオキ保体の分
離 ３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン５ｇ、例１１１Ｃ記載した手順に従がって
セリフ）５７７ １９上に固定化したＬｉｐａｓｅ Ｐ
２５０１１２、’無水酢酸２．６ｇをベンゼン１００
−に加えた。混合物を強く攪拌し及び反応をクロマトグ
ラフィー法で調査した。３時間（４８チ転化）した後に
、酵素な濾過によって回収した。ベンゼン中の溶液を炭
酸ナトリウムを飽和した溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、溶媒を減圧で蒸発させた。残分をシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーによりエチルアセテート−
ヘキサン７：３で溶離して分析した。無色液体としての
Ｒ−（−）−３−イソプロピＡ／ −５−アセトキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン２．７ｇ及びＳ−＜＋＞
−Ｓ−イソプロピル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンｚ２ｇをヘキサン／エチルアセテート１
：１から晶出させた後に〔α〕 （Ｃ＝１ ＣＨＣｌ
５Ｎ中）＋５ｊｌ”を有する白色固体として得た。水酸
化ナトリウム水溶液で加水分解し、こうしてＲ（−）−
３−イソプ四ビルー５−アセトキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−３−イソプロピル
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン２１
を晶出させた後に〔α〕（Ｃ＝１゜ＣＨＣｌ ｓ中）
−ｓ ４．２°を有する白色固体として得た。
離 ３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オン５ｇ、例１１１Ｃ記載した手順に従がって
セリフ）５７７ １９上に固定化したＬｉｐａｓｅ Ｐ
２５０１１２、’無水酢酸２．６ｇをベンゼン１００
−に加えた。混合物を強く攪拌し及び反応をクロマトグ
ラフィー法で調査した。３時間（４８チ転化）した後に
、酵素な濾過によって回収した。ベンゼン中の溶液を炭
酸ナトリウムを飽和した溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、溶媒を減圧で蒸発させた。残分をシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーによりエチルアセテート−
ヘキサン７：３で溶離して分析した。無色液体としての
Ｒ−（−）−３−イソプロピＡ／ −５−アセトキシメ
チルオキサゾリジン−２−オン２．７ｇ及びＳ−＜＋＞
−Ｓ−イソプロピル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンｚ２ｇをヘキサン／エチルアセテート１
：１から晶出させた後に〔α〕 （Ｃ＝１ ＣＨＣｌ
５Ｎ中）＋５ｊｌ”を有する白色固体として得た。水酸
化ナトリウム水溶液で加水分解し、こうしてＲ（−）−
３−イソプ四ビルー５−アセトキシメチルオキサゾリジ
ン−２−オンを単離し、Ｒ−（−）−３−イソプロピル
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン２１
を晶出させた後に〔α〕（Ｃ＝１゜ＣＨＣｌ ｓ中）
−ｓ ４．２°を有する白色固体として得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記（ I ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは線状或は枝分れしたＣ＿１−Ｃ＿８アルキ
ル基を表わす） を有するオキサゾリジノン系化合物のＳ（＋）及びＲ（
−）光学異性体のラセミ混合物の酵素エステル化によつ
て行なうバイオテクノロジー分離方法において、（ I
）式のラセミ３−アルキル−５−ヒドロキシ−メチル−
オキサゾリジン−２−オン誘導体を、（III）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ′は線状又は枝分れしたＣ＿１−Ｃ＿１＿０
アルキル又はアルケニル基を表わし、Ｒ″は線状又は枝
分れしたＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、アルケニル基、ハロ
アルキル基又はジアシルグリセロール基を表わす） を有するエステル、或は（IV）式： Ｒ″′−ＣＯＯＨ（IV） （式中、Ｒ″′は線状又は枝分れしたＣ＿１−Ｃ＿２＿
０アルキル又はアルケニル基を表わす） を有する酸、或は（Ｖ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾IVは線状又は枝分れしたＣ＿１−Ｃ＿８ア
ルキル基を表わす） を有する無水物から選ぶエステル化化合物と、多孔質キ
ャリヤー上に固定させ、Ｒ（−）異性体のエステル化反
応を選択的に起すことができ、（ I ）式のラセミ出発
化合物のＳ（＋）異性体を実質的に変えないままにする
酵素の存在において反応させ、次いで後者を実質的に慣
習的技法に従つて分離することを特徴とする方法。 ２、（III）式を有するカルボン酸のエステルを、（ I
）式を有するオキサゾリジノン系化合物に対して１０
：１〜５００：１モルの範囲の化学量論量に比較して過
剰量で用いて行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（III）式を有するカルボン酸のエステルを、（ I
）式を有するオキサゾリジノン系化合物に対して５０
：１〜１００：１モルの範囲の量で用いる特許請求の範
囲第２項記載の方法。 ４、温度０°〜５０℃の範囲で行なう特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか一項記載の方法。 ５、温度２０°〜３０℃の範囲で行なう特許請求の範囲
第４項記載の方法。 ６、（IV）式のカルボン酸或は（Ｖ）式の無水物を、そ
れぞれ（IV）式を有するカルボン酸或は（Ｖ）式を有す
るカルボン酸の無水物の（ I ）式の出発オキサゾリジ
ノン系化合物に対するモル比０．６：１〜５：１の範囲
で用いて行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、（IV）式のカルボン酸或は（Ｖ）式の無水物を、（
IV）式を有するカルボン酸或は（Ｖ）式を有するカルボ
ン酸の無水物の（ I ）式の出発オキサゾリジノン系化
合物に対するモル比０．８：１〜１．５：１の範囲で用
いて行なう特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、（IV）式を有する酸或は（Ｖ）式を有する無水物と
の反応を、芳香族炭化水素及びハロゲン化脂肪族炭化水
素から選ぶ有機溶媒中で行なう特許請求の範囲第１、６
及び７項記載の方法。 ９、溶媒をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロ
ホルムから成る群より選ぶ特許請求の範囲第８項記載の
方法。 １０、（IV）式を有する酸を用い及び温度範囲０°〜５
０℃で操作する特許請求の範囲第１及び６〜９項のいず
れか一項記載の方法。 １１、温度範囲２０°〜３０℃で操作する特許請求の範
囲第１０項記載の方法。 １２、（Ｖ）式を有する無水物を用い及び温度範囲−１
０°〜３０℃で操作する特許請求の範囲第１及び６〜９
項のいずれか一項記載の方法。 １３、温度範囲０°〜２０℃で操作する特許請求の範囲
第１２項記載の方法。 １４、反応混合物中の（ I ）式を有するオキサゾリジ
ノン系化合物のモル濃度が０．０１〜２モルの範囲であ
る先の特許請求の範囲のいずれか一項記載の方法。 １５、反応混合物中の（ I ）式を有するオキサゾリジ
ノン系化合物のモル濃度が０．１〜１モルの範囲である
先の特許請求の範囲のいずれか一項記載の方法。 １６、酵素がＬＰＬ、ＬＩＰＡＳＥ Ｐ、クロモバクテ
リアムビスコサム、ＬＩＰＡＳＥ ＰＬ ２６６から成
る群より選ぶリパーゼから成る先の特許請求の範囲のい
ずれか一項記載の方法。 １７、酵素／（ I ）式を有する化合物の重量比１：１
〜１：２０００を用いる先の特許請求の範囲のいずれか
一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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