JP4510879B2 - (R)−γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸((R)−GABOB)のエナンチオ収束的化学酵素合成 - Google Patents
(R)−γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸((R)−GABOB)のエナンチオ収束的化学酵素合成 Download PDFInfo
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Description
本発明の主目的は、3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルの両エナンチオマーの立体選択的調製のための化学酵素的方法及びエナンチオ収束的方法を通じた(R)−GABOBの調製におけるそれらの有効的な応用、を提供することである。
本発明は、(R)−GABOBの立体選択的調製のための化学酵素的なエナンチオ収束的方法であって、
i)3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルをエステル交換し、そして、リパーゼ及び酢酸ビニルの存在下リパーゼ媒介型の速度論的分割により得られるエナンチオマーを分離し;
ii)光学的に純粋な(R)−3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを(R)−GABOBに変換し;そして
iii)(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを(R)−GABOBに変換すること、
を含んで成る方法を提供することである。
本発明は、(R)−GABOBの立体選択的調製のための化学酵素的なエナンチオ収束的方法であって、
(i)3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルをエステル交換し、そして、リパーゼ及び酢酸ビニルの存在下リパーゼ媒介型の速度論的分割により得られるエナンチオマーを分離し;
(ii)光学的に純粋な(R)−3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを(R)−GABOBに変換し;そして
(iii)(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを(R)−GABOBに変換すること、
を含んで成る方法を提供する。
(R)−3−ヒドロキシ−4−トシルオキシブタンニトリルに、そして後に(R)−GABOBに変換した。(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルは、(S)−5−トシルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに、そして後に(R)GABOBに変換した。
1.ラセミの3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを、NaCNを用いた水性エタノール中での3−トリチルオキシ−1,2−エポキシプロパンの開環により調製した。
50mlのエタノール中にある3−トリチルオキシ−1,2−エポキシプロパン(15.80g、50.00mmol)の攪拌溶液に対し、150mLの水及びNaCN(2.94g、60.00mmol)を添加した。生じた反応混合物を一晩室温で攪拌し、そして反応完了後(TLC)、反応混合物を減圧下全量の約50%にまで濃縮した。残渣を酢酸エチル(3x125mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒の蒸発、及び、溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(25:75)を用いたカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製は、82%の収率の3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルをもたらした。IR(ニート)3506, 3043, 2996, 2918, 2855, 2275, 1106, 1051cm-1;1HNMR (200 MHz, CDCl3)δ2.45−2.56(m, 2H), 3.27 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 3.92−4.02 (m,1H), 7.23−7.41 (m, 15H);Mass(EI) 259,243,165,105,77.
(±)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリル(1.03g、3.00mmol)に対し、窒素雰囲気のもと、無水酢酸(1.53g、15.00mmol)及びピリジン(0.26g、3.30mmol)を添加し、そして生じた混合物を一晩室温で攪拌した。反応完了後(TLC)、反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、そして1N塩酸(20mL)で処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(15:85)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ほぼ定量的な収率で必要な3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルを生成した。IR (KBr) 3466, 3066, 3019, 2925, 2863, 2235, 1741, 1223, 1004 cm-1;HNMR (300 MHz, CDCl3)δ2.09 (s, 3H), 2.76 (d, 2H,J = 5.69, 5.79 Hz), 3.92−4.02 (m,1H), 7.23−7.41 (m, 15H); Mass (EI)259, 243, 165, 105, 77.
3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリル(1.50g)のジイソプロピルエーテル(160mL)溶液に対し、リパーゼ(1.50g)及び酢酸ビニル(6当量)を連続的に添加し、そして室温でオービタルシェーカー内で振とうした。HPLC解析により反応が約50%完了したことが示唆された後、反応混合物を濾過し、そして残渣をジイソプロピルエーテルで3回洗浄した。一まとめにした有機層を減圧下で蒸発させ、そして溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(20:80)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、相当の(R)−酢酸塩、続いて(S)−アルコールを生成した。
HPLC解析は、島津社製LC−10ATシステム制御装置と、検出器として波長UVモニターを備えたSPD−10Aとから成る機器上で実施した。解析は、キラルカラム(Chiralcel OD, Daicel)と、移動相としてヘキサン:イソプロパノール(90:10)を用いて、0.5mL/分の流速で実施し、そしてUV−254nmでモニタリングした。ラセミの酢酸塩を、HPLC上での比較のための基準試料として、実施例2に記載のように調製した。
(R)−3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリル(3.85g、10.00mmol)のメタノール(40mL)溶液に対し、K2CO3(6.90g、50.00mmol)を添加し、そして室温で2時間攪拌した。TLCにより反応の完了が示唆された後、K2CO3を濾過し、そして残渣を20mLのメタノールで洗浄した。一まとめにした濾液に対し、p−トルエンスルホン酸(7.61g、40.00mmol)を添加し、そして一晩室温で攪拌した。反応完了後、反応混合物中の溶媒を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して3,4−ジヒドロキシブタンニトリルを得た。上述のようにして得られた3,4−ジヒドロキシブタンニトリルに対し乾燥ジクロロメタン(100mL)、酸化ジブチルスズ(0.50g、2.00mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(2.29g、12.00mmol)を添加し、そして約1時間攪拌した。反応混合物を100mLの水で処理し、そして有機層を分離し、そして水相をジクロロメタン(125mL)で抽出した。一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして残渣を残すように蒸発させて、これを、溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(30:70)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、60%の収率で表題の化合物を生成させた。[α]26 D=+13.5 (c 1.45,エタノール);IR(ニート)3474, 3059, 2933, 2902, 2220, 1584, 1349, 1169, 1098, 996 cm-1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.48 (s, 3H), 2.52−2.67 (m, 2H), 4.06 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 4.15−4.22 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 8.3 Hz); Mass(EI) 255(M+), 173, 155, 139, 122, 91.
(R)−3−ヒドロキシ−4−トシルオキシブタンニトリル(3.50g、13.70mmol)のエタノール(40mL)溶液に対し、過剰なアンモニア水を添加し、一晩還流氏、そして反応混合物中の溶媒を蒸発させた。生じた残渣に対し、濃塩酸を添加し、そして溶媒の蒸発から6時間80℃に加熱し、粗製(R)−GABOBを含有する残渣をイオン交換クロマトグラフィー上で精製した(アンバーライトIR−120H+)。カラムは最初に、画分が中性になるまで水で溶出し、そしてその後、10%NH4OHで溶出した。塩基性画分の蒸発は濃厚な油をもたらし、これを最小量の水の中で溶解し、無水エタノールを添加して白色固体としての(R)−GABOB(84%)をもたらした。水−エタノールからの(R)−GABOBの再結晶は、白色結晶としての純粋な(R)−GABOBを73%の収率でもたらした。融点211−213℃;[α]28 D=−20.7 (c 1.0, H2O); 1HNMR (200 MHz, D2O)δ2.43 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.95 (dd, 1H, J1, = 9.66 Hz, J2 = 13.38 Hz), 3.18 (dd, 1H, J1 = 3.72 Hz, J2 = 13.38 Hz), 4.10−4.30 (m, 1H); 13CNMR (50 MHz, D2O) δ42.3, 44.0, 65.5, 178.5; Mass(EI)118 (M+−H)74, 60, 43.
15mLのエタノール中の(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリル(5.15g、15.01mmol)の攪拌溶液に対し、室温で、アンモニア水(50mL)を添加し、そして、反応混合物の温度を25℃未満に維持しながら、H2O2(100倍量)(34mL、300.00mmol)を分けて添加した。添加終了後、生じた反応混合物を激しく25〜30℃で攪拌し、そして反応の進行をTLCでモニタリングした。反応完了がTLCで示唆された後(一晩)、反応体積を元の体積の約50%にまで減圧下濃縮し、そして生じた混合物をジクロロメタン(3x75mL)で抽出した。一まとめにした有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒は残渣が残るように蒸発し、これを、溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ほぼ定量的な収率で(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンアミドを生成させた。融点96〜100℃;[α]27 D=− 18.08 (c 1.0, メタノール);IR(KBr)3467, 3349, 3012, 2980, 2918, 2839, 1671, 1098, 1076 cm-1;1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ2.36 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.13−3.16 (m, 2H), 3.28 (6S, 1H), 4.11−4.15 (m,1H), 5.44 (br,s,1H), 7.18−7.38 (m, 9H), 7.39−7.42 (m, 6H); Mass(EI)361, 259, 243, 165, 77.
(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンアミド(4.33g、12.00mmol)のピリジン(25mL)溶液に対し、Pb(OAc)4(7.45g、16.80mmol)を添加し、そして生じた反応混合物を窒素雰囲気の下室温で1時間攪拌した。反応の完了がTLCにより示唆された時に、反応混合物をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、そして続いて1Nの塩酸(125mL)で処理した。生じた反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして残渣を3回ジクロロメタン(50mL)で洗浄した。一まとめにした濾液と洗浄液に由来する有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。ピリジンを含まない有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、そして粗製オキサゾリジノンの残渣が残るように濃縮し、これを溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な5−トリチルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを85%の収率でもたらした。[α]26 D=+25.0 (c 1.0, メタノール)IR(KBr)3247, 2933, 2886, 2824, 1741, 1012, 949 cm-1;1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ3.24 (dd,1H, J, = 4.5 Hz, J2 = 10.4 Hz), 3.36−3.48 (m, 3H), 3.57−3.64 (m,1H), 4.71−4.77 (m,1H), 5.27 (br,s,1H), 7.21−7.44 (m, 9H), 7.46−7.47 (m, 6H); Mass(EI)274, 258, 243, 183, 165, 105, 77.
60mLのメタノール中の(S)−5−トリチルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(7.18g、20.00mmol)の攪拌溶液に対し、室温で、p−トルエンスルホン酸(7.16g、40.00mmol)を添加し、そして攪拌を一晩続けた。反応完了後(TLC)、反応混合物中の溶媒を蒸発させ、そして残渣を溶出剤としてメタノール−酢酸エチル(5:95)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、純水な5−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを88%の収率で生成させた。融点70〜73℃;[α]27 D=+32.83 (c 0.6, エタノール);1HNMR(200 MHz, DMSO (d6))δ3.35−3.75 (m, 4H), 4.50−4.64 (m,1H)4.85 (br s, 1H).
p−トルエンスルホニルクロリド(2.74g、14.36mmol)及びEt3N(1.45g、14.36mmol)を、20mLのジクロロメタン中に分散させた5−ヒドロキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.40g、11.97mmol)に添加し、そして一晩室温で窒素雰囲気の下攪拌した。反応完了後(TLC)、反応混合物中の溶媒を蒸発させ、そして残渣を溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(70:30)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−トシルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを80%の収率で生成させた。融点96〜99℃;[α]27 D=+45.40 (c 1.25, CHCl3);IR(KBr)3302, 2980, 2925, 2871, 1757, 1694, 1357, 1184, 1090, 996, 965 cm-1; 1HNMR(200 MHz, CDCl3) δ2.47 (s, 3H), 3.40−3.50 (m,1H), 3.64−3.74 (m,1H), 4.14 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.71−4.82 (m,1H), 7.35 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.78 (d, 2H, J= 8.2 Hz); Mass(EI)271, 207, 173, 155, 139, 91.
(S)−5−トシルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.54g、1.99mmol)のメタノール−水(15−3mL)の攪拌溶液に対し、NaCN(0.39g、8.00mmol)を室温で添加し、続いて還流するまで4時間加熱した。反応完了後、反応混合物中の溶媒を完全に蒸発させ、そして残渣を溶出剤として酢酸エチル−ヘキサン(70:30)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−シアノメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを70%の収率で生成させた。[α]26 D=+4.5 (c 1.0, メタノール);IR(ニート) 3349, 2918, 2839, 2243, 1710, 1255, 1051cm-1; 1HNMR(200 MHz, CD3OD) δ2.57 (d, 2H, J= 6.6 Hz), 3.20−3.55 (m, 2H), 4.00−4.18 (m,1H).
(R)−5−シアノメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.15g、1.2mmol)と濃塩酸(15mL)の混合物を攪拌し、そして80〜90℃で6時間加熱した。TLCで反応完了が示唆された後、反応混合物中の溶媒を蒸発させ、そして残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィー(アンバーライトIR−120H+)で精製した。最初に、回収した画分が中性になるまで水で溶出し、そしてその後、10%NH4OHで溶出した。塩基性画分中の溶媒を蒸発させ、そして最小量の水で再溶解し、そしてエタノールで粉砕して、溶媒の蒸発後、無色の固体としての(R)−GABOBを得た。融点209〜212℃;[α]28 D=−20.1 (c 1.0, H2O);1HNMR,13CNMR及び質量データは、(R)−3−アセトキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルから調製した(R)−GABOBのデータと同一である。
β−ヒドロキシニトリル又はビシナルシアノヒドリンは重要であり、且つ有機合成において多用途の化合物である。これは、光学的に純粋な形態にあるこれらのヒドロキシニトリルが合成操作に多数の機会を提供し、アミノアルコール、ヒドロキシアミド、ヒドロキシ酸、ヒドロキシエステル等のように広範なキラルシントンをもたらすためである。更に、3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルの高い官能性(トリチルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトリル基)が、それを生物学的に重要な、光学的に純粋な種々の化合物の合成のための非常に有用な中間体にするためである。また、この方法において得られた中間体は、最大限の光学純度のものであり、これは、標的である生物学的に重要な化合物の調製にとって必須である。更に、このようなエナンチオ収束的方法であれば、分割方法の後の不所望なエナンチオマー(S−エナンチオマー)も、標的分子の調製に首尾よく利用され、それにより前記方法の全収率が増大する。
Claims (3)
- (R)−γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の立体選択的調製のための化学酵素的なエナンチオ収束的方法であって、
(a)3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルとリパーゼ及び酢酸ビニルとをジイソプロピルエーテル中で接触させ、ここで、当該リパーゼは改質セラミック粒子上に固定されたシュードモナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)リパーゼ(PS−C)、珪藻岩上に固定されたシュードモナス・セパシアリパーゼ(PS−D)、シュードモナス・セパシア(PS)、シュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluroescens)リパーゼ(AK)、ムコール・メイヘイ(Mucor meihei)由来の固定化リパーゼ(Lipozyme)、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)リパーゼ(CRL)、及び焼結ガラス上のSol−Gel−AK内に固定されたカンジダ・アンタルチカ(Candida antartica)リパーゼ(CAL B)、から成る群から選択される;
(b)前記リパーゼ及び酢酸ビニルの存在下、前記3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルをエステル交換し、そしてリパーゼ媒介型の速度論的分割により(R)−3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリル及び(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルのエナンチオマーを得て;
(c)(R)−3−アセチルオキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルのエナンチオマーが、K 2 CO 3 及びp−トルエンスルホン酸を用いてメタノール中で処理し、続いて、p−トルエンスルホニルクロリド及びEt 3 Nを用いてBu 2 SnOの存在下ジクロロメタン中で処理することにより(R)−3−ヒドロキシ−4−トシルオキシブタンニトリルに変換され、(R)−3−ヒドロキシ−4−トシルオキシブタンニトリルが、アンモニア水、続いて希塩酸を用いて処理することにより(R)−γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸に変換され;そして
(d)(S)−3−ヒドロキシ−4−トリチルオキシブタンニトリルのエナンチオマーが、アンモニア及び過酸化水素を用いて、続いてPb(OAc) 4 を用いてピリジン中で処理することにより(S)−5−トリチルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに変換され、(S)−5−トリチルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンが、p−トルエンスルホン酸を用いてメタノール中で処理し、その後、p−トルエンスルホニルクロリド及びEt 3 Nを用いてジクロロメタン中で処理することにより(S)−5−トシルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに変換され、(S)−5−トシルオキシメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンが、NaCNを用いて処理することにより(R)−5−シアノメチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに変換され、続いて、塩酸を用いて処理することにより(R)−γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸に変換されること、
を含んで成る方法。 - 段階(a)が、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、及び2,6−ルチジンから成る群から選択される1又は複数の塩基性添加物の存在下で達成される、請求項1に記載の方法。
- 分割されたエナンチオマーのリサイクルが回避される、請求項1に記載の方法。
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