JP2004520039A - ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの立体選択的調製 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルのＲおよびＳ両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法に関し、（Ｓ）−フルオキセチン、（Ｒ）−トモキセチンおよび同種の化合物を合成するための核となる中間体の合成方法として利用できる。前記合成方法は、有機溶媒中、リパーゼ存在下でシアノヒドリンとアセチル化剤とを反応させ、ついで、（Ｒ）−アセテートと（Ｓ）アルコールとに分離し、メタノール中のＫ2ＣＯ3存在下で（Ｒ）−アセテートを加水分解し、前記反応混合物を濾過して前記溶媒をエバポレートし、前記（Ｒ）アルコールを得ることを含む。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルのＲおよびＳ両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法に関する。本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法であって、特に、抗精神病薬、例えば、（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンの合成用の核となる中間体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオキセチン、トモキセチンおよび関連化合物（添付図面の図１）は、精神疾患を治療するために重要である。トモキセチンは、副腎皮質ホルモン再摂取阻害剤であり、フルオキセチンは、セロトニン再摂取の神経阻害剤であり、それらは、鬱病の治療において臨床上効果的である。特に、フルオキセチンは、例えば、片頭痛、慢性疼痛、強迫神経症、性的機能障害、記憶障害、睡眠障害等に使用される多角的な薬剤である。
【０００３】
フルオキセチン、トモキセチンならびにそれらの同種の化合物であるニソキセチンおよびノルフルオキセチンは、治療上ラセミ体を使用されているが、それらには、それらの生物学的作用に関連したいくつかの立体特異性がある（例えば、非特許文献１参照。）。現在、個々の鏡像異性体により示される代謝作用および薬理活性の相違によって、鏡像異性的に純粋な薬剤を使用することが好まれている。
【０００４】
フルオキセチンおよびトモキセチンは、３−アミノ−プロパノールといった同一の基本骨格構造を持つが、高い光学純度で異なる鏡像異性体である必要性がある。これらの鏡像異性的純化合物は、光学的純基質を用いて調製されるか（例えば、非特許文献２参照。）、またはキラル還元剤を用いて調製されるか（例えば、非特許文献３、非特許文献４参照。）、または不斉合成により調製される。不斉合成において、オキソ基は、全細胞または微生物により還元されるか（例えば、非特許文献５、非特許文献６参照。）、またはリパーゼを使用した３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（例えば、非特許文献７参照。）若しくは１−フェニル−３−ブテン−１−オル（例えば、非特許文献８参照。）の速度論的分割により還元される。報告されている方法では、キラル還元剤を使用しているが、通常、これらの試薬は市販されていない。ある方法では、単調な調製手段が開示され、一方、別の方法では、高価な開始物質を使用している。
【０００５】
【非特許文献１】Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 19, p.193-219; Klaus Florey, Ed; Academic Press Inc., San Diego, 1990
【非特許文献２】Synth. Commun., 1995,25, 123 1
【非特許文献３】J Org. Chem., 1988, 53,2916
【非特許文献４】J Org. Chem., 1988, 53, 4081
【非特許文献５】Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1901;
【非特許文献６】Chem. Lett., 1991, 1603
【非特許文献７】Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3, 525
【非特許文献８】Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9253
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主な目的は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法の提供である。本発明のさらなる目的は、前記基質としてビシナルシアノヒドリンを使用することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法を提供することであって、前記両鏡像体は、（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンを高い鏡像体過剰率で合成するための光学的純中間体であって、それらは、β−アドレナリン受容体に対してより小さい親和性を有する別の鏡像異性体よりもより強力で、有望である。
また、本発明は、最適の基質としてビシナルシアノヒドリンを使用し、前記ビシナルシアノヒドリンは、抗不安剤および抗鬱剤のための核となる中間体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
したがって、本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための酵素処理、ならびに（Ｓ）−フルオキセチン、（Ｒ）−トモキセチンおよび同種の化合物を合成するための核となる中間体の合成方法を提供することであって、前記酵素処理は、リパーゼ存在下でシアノヒドリンとアセチル化剤とを反応させ、続いて、（Ｒ）−アセテートと（Ｓ）アルコールとを分離することでそれらを得て、メタノール中のＫ2ＣＯ3存在下で（Ｒ）−アセテートを加水分解することにより、所望の鏡像異性体を得ることを含む処理である。
【０００９】
本発明の実施形態において、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリル（６）は、スチレンオキシド（５）のシアン化アルカリ金属での容易な位置選択的開環により形成され、前記シアン化アルカリ金属は、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムから選択される。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、前記３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルは、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニルによりリパーゼ存在下で選択的にアセチル化される。
【００１１】
本発明のさらなる別の実施形態において、速度論的分割により形成される前記アルコールと前記エステルとを、カラムクロマトグラフィーにより分離し、絶対配置を旋光度の値により確認し、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより鏡像異性体純度を確認する。
【００１２】
前記本発明の実施形態において、水性アルコール条件下のシアン化ナトリウムは、求核開環のためのシアン化物源として使用する。
【００１３】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを、２０〜４０℃で、８〜１０時間撹拌することによるスチレンオキシドの位置選択的開環により調製する。
【００１４】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記反応混合物を、その体積の約半分まで濃縮し、続いて、酢酸エチルで抽出し、さらにこれをエバポレートして残渣を得る。
【００１５】
前記本発明の別の実施形態において、前記得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを９８％以上の収率で得る。
【００１６】
前記本発明の別の実施形態において、ラセミ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを、異なる溶媒中で異なるアセチル化剤および種々のリパーゼを使用して、酵素的にアセチル化する。
【００１７】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記アセチル化剤は、酢酸ビニルおよび酢酸イソプロペニルから選択される。
【００１８】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、使用した前記リパーゼは、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ（Pseudomonas cepacia lipase）（Amano PS）、カンジダ・ルゴソ由来のリパーゼ（Candida rugosa lipase）（ＣＲＬ）およびポルシン・パンクレア由来のリパーゼ（Porcine pancrea lipase）（ＰＰＬ）から選択される。
【００１９】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびトルエンから選択される。
【００２０】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルをリパーゼ存在下で選択的にアセチル化し、前記（Ｒ）−アセテートと前記（Ｓ）−アルコールとを、カラムクロマトグラフィーにより分離する。
【００２１】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記鏡像体過剰率は、キラルカラムを使用したＨＰＬＣにより測定する。
【００２２】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、（Ｓ）フルオキセチンおよび（Ｒ）トモキセチンの合成は、従来の方法で行なう。
【００２３】
（図面の簡単な説明）
図１は、ノルフルオキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびニソキセチンの構造を示す。
図２は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの両鏡像異性体を調製するための工程ならびに（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンの合成に関する有用性のスキーム図を示す。
【００２４】
以下の実施例は、単に例示しているだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００２５】
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの調製
エタノール（１０−１５ｍＬ）中のスチレンオキシド（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。これにシアン化ナトリウム（１２ｍｍｏｌ）を加え、６〜８時間撹拌を続けた。ＴＬＣにより生成物の形成を確認した後、前記反応混合物を、減圧下で前記体積の約半分にまで濃縮した。前記残渣を酢酸エチルで抽出してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、前記生成物を得た。これをさらにカラムクロマトグラフィーにより溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。（収率９５％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；７．３５（ｓ，５Ｈ），４．９０−５．０（ｔ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１４７（Ｍ+）。
【実施例２】
【００２６】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルおよびその（Ｒ）アセテートの酵素分割
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリル（５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、Pseudomonas cepacia lipase（６００ｍｇ）および酢酸ビニル（１０ｍｍｏｌ）を連続して加え、オービタルシェイカー中で４０℃でインキュベートした。ＴＬＣにより前記反応が５０％完了したことを確認した後（７２〜７８時間）、前記反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。前記残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、前記エステルと未反応のアルコールとに分離した。これらの化合物の光学的純度を、ＨＰＬＣにより測定した。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの収率４９％、ｅｅ＞９９％；［α］20 D−６０．５（ｃ １、ＣＨＣｌ3）；（Ｒ）アセテート（２−シアノ−１−フェニル−１（Ｒ）−エチルアセテート）の収率４８％、ｅｅ＞９９％；［α］20 D＋７１．９（ｃ １、ＣＨＣｌ3）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）；７．３５（ｓ，５Ｈ），５．８５−５．９５（ｔ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ １８９（Ｍ+）；ｍ．ｐ．９７−１００℃。
【実施例３】
【００２７】
（Ｒ）−アセテートの（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルへの加水分解
３０ｍＬのメタノール中の（Ｒ）−アセテート溶液（３ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣによりエステルの完全な加水分解を確認した後、前記反応混合物を濾過した。前記残渣を酢酸エチルで処理した（２×１５ｍｌ）。前記有機層を合わせて、溶媒をエバポレートし、前記（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを定量的収率（９８％）、ｅｅ＞９９％で得た。
【実施例４】
【００２８】
キラルＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析は、キラルカラム（キラルセル ＯＤ，ダイセル社製）を使用することにより行なった。ラセミアセテートは、ピリジン存在下で３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを無水酢酸で処理することによって調製した。なお、前記ピリジンは、ＨＰＬＣでの比較用基準試料である。移動相は、ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）、流速０．５ｍｌ／ｍｉｎとし、ＵＶ２５４ｎｍで観測した。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
ビシナルシアノヒドリンまたは１，２−シアノヒドリンは、有機合成において重要で、多用途な化合物であって、それらは、単純な方法を用いることによって、例えば、アミノアルコール、ヒドロキシアミド、ヒドロキシエステル、ヒドロキシ酸等に容易に変換することができる。近年において、これらの必要不可欠な中間体で、生物学的に重要なキラル純化合物をもたらす光学的純形態に対する需要が増加している。
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルは、スエチレンオキシドの位置選択的開環によりよい収率で得られる。この操作は、非常に穏やかで、単純な操作であって、２０〜４０℃で行なわれる。この操作において、キラル１，２−シアノヒドリンは、分割を介在するリパーゼにより高い鏡像体過剰率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ノルフルオキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびニソキセチンの構造を示す。
【図２】図２は、本発明の工程のスキーム図を示す。
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルのＲおよびＳ両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法に関する。本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法であって、特に、抗精神病薬、例えば、（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンの合成用の核となる中間体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオキセチン、トモキセチンおよび関連化合物（添付図面の図１）は、精神疾患を治療するために重要である。トモキセチンは、副腎皮質ホルモン再摂取阻害剤であり、フルオキセチンは、セロトニン再摂取の神経阻害剤であり、それらは、鬱病の治療において臨床上効果的である。特に、フルオキセチンは、例えば、片頭痛、慢性疼痛、強迫神経症、性的機能障害、記憶障害、睡眠障害等に使用される多角的な薬剤である。
【０００３】
フルオキセチン、トモキセチンならびにそれらの同種の化合物であるニソキセチンおよびノルフルオキセチンは、治療上ラセミ体を使用されているが、それらには、それらの生物学的作用に関連したいくつかの立体特異性がある（例えば、非特許文献１参照。）。現在、個々の鏡像異性体により示される代謝作用および薬理活性の相違によって、鏡像異性的に純粋な薬剤を使用することが好まれている。
【０００４】
フルオキセチンおよびトモキセチンは、３−アミノ−プロパノールといった同一の基本骨格構造を持つが、高い光学純度で異なる鏡像異性体である必要性がある。これらの鏡像異性的純化合物は、光学的純基質を用いて調製されるか（例えば、非特許文献２参照。）、またはキラル還元剤を用いて調製されるか（例えば、非特許文献３、非特許文献４参照。）、または不斉合成により調製される。不斉合成において、オキソ基は、全細胞または微生物により還元されるか（例えば、非特許文献５、非特許文献６参照。）、またはリパーゼを使用した３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（例えば、非特許文献７参照。）若しくは１−フェニル−３−ブテン−１−オル（例えば、非特許文献８参照。）の速度論的分割により還元される。報告されている方法では、キラル還元剤を使用しているが、通常、これらの試薬は市販されていない。ある方法では、単調な調製手段が開示され、一方、別の方法では、高価な開始物質を使用している。
【０００５】
【非特許文献１】Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 19, p.193-219; Klaus Florey, Ed; Academic Press Inc., San Diego, 1990
【非特許文献２】Synth. Commun., 1995,25, 123 1
【非特許文献３】J Org. Chem., 1988, 53,2916
【非特許文献４】J Org. Chem., 1988, 53, 4081
【非特許文献５】Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1901;
【非特許文献６】Chem. Lett., 1991, 1603
【非特許文献７】Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3, 525
【非特許文献８】Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9253
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主な目的は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法の提供である。本発明のさらなる目的は、前記基質としてビシナルシアノヒドリンを使用することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための不斉合成方法を提供することであって、前記両鏡像体は、（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンを高い鏡像体過剰率で合成するための光学的純中間体であって、それらは、β−アドレナリン受容体に対してより小さい親和性を有する別の鏡像異性体よりもより強力で、有望である。
また、本発明は、最適の基質としてビシナルシアノヒドリンを使用し、前記ビシナルシアノヒドリンは、抗不安剤および抗鬱剤のための核となる中間体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
したがって、本発明は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体を立体選択的に調製するための酵素処理、ならびに（Ｓ）−フルオキセチン、（Ｒ）−トモキセチンおよび同種の化合物を合成するための核となる中間体の合成方法を提供することであって、前記酵素処理は、リパーゼ存在下でシアノヒドリンとアセチル化剤とを反応させ、続いて、（Ｒ）−アセテートと（Ｓ）アルコールとを分離することでそれらを得て、メタノール中のＫ2ＣＯ3存在下で（Ｒ）−アセテートを加水分解することにより、所望の鏡像異性体を得ることを含む処理である。
【０００９】
本発明の実施形態において、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリル（６）は、スチレンオキシド（５）のシアン化アルカリ金属での容易な位置選択的開環により形成され、前記シアン化アルカリ金属は、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムから選択される。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、前記３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルは、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニルによりリパーゼ存在下で選択的にアセチル化される。
【００１１】
本発明のさらなる別の実施形態において、速度論的分割により形成される前記アルコールと前記エステルとを、カラムクロマトグラフィーにより分離し、絶対配置を旋光度の値により確認し、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより鏡像異性体純度を確認する。
【００１２】
前記本発明の実施形態において、水性アルコール条件下のシアン化ナトリウムは、求核開環のためのシアン化物源として使用する。
【００１３】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを、２０〜４０℃で、８〜１０時間撹拌することによるスチレンオキシドの位置選択的開環により調製する。
【００１４】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記反応混合物を、その体積の約半分まで濃縮し、続いて、酢酸エチルで抽出し、さらにこれをエバポレートして残渣を得る。
【００１５】
前記本発明の別の実施形態において、前記得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを９８％以上の収率で得る。
【００１６】
前記本発明の別の実施形態において、ラセミ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを、異なる溶媒中で異なるアセチル化剤および種々のリパーゼを使用して、酵素的にアセチル化する。
【００１７】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記アセチル化剤は、酢酸ビニルおよび酢酸イソプロペニルから選択される。
【００１８】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、使用した前記リパーゼは、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ（Pseudomonas cepacia lipase）（Amano PS）、カンジダ・ルゴソ由来のリパーゼ（Candida rugosa lipase）（ＣＲＬ）およびポルシン・パンクレア由来のリパーゼ（Porcine pancrea lipase）（ＰＰＬ）から選択される。
【００１９】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記有機溶媒は、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびトルエンから選択される。
【００２０】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルをリパーゼ存在下で選択的にアセチル化し、前記（Ｒ）−アセテートと前記（Ｓ）−アルコールとを、カラムクロマトグラフィーにより分離する。
【００２１】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、前記鏡像体過剰率は、キラルカラムを使用したＨＰＬＣにより測定する。
【００２２】
前記本発明のさらなる別の実施形態において、（Ｓ）フルオキセチンおよび（Ｒ）トモキセチンの合成は、従来の方法で行なう。
【００２３】
（図面の簡単な説明）
図１は、ノルフルオキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびニソキセチンの構造を示す。
図２は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの両鏡像異性体を調製するための工程ならびに（Ｓ）−フルオキセチンおよび（Ｒ）−トモキセチンの合成に関する有用性のスキーム図を示す。
【００２４】
以下の実施例は、単に例示しているだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００２５】
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの調製
エタノール（１０−１５ｍＬ）中のスチレンオキシド（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。これにシアン化ナトリウム（１２ｍｍｏｌ）を加え、６〜８時間撹拌を続けた。ＴＬＣにより生成物の形成を確認した後、前記反応混合物を、減圧下で前記体積の約半分にまで濃縮した。前記残渣を酢酸エチルで抽出してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、前記生成物を得た。これをさらにカラムクロマトグラフィーにより溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。（収率９５％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；７．３５（ｓ，５Ｈ），４．９０−５．０（ｔ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１４７（Ｍ+）。
【実施例２】
【００２６】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルおよびその（Ｒ）アセテートの酵素分割
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリル（５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、Pseudomonas cepacia lipase（６００ｍｇ）および酢酸ビニル（１０ｍｍｏｌ）を連続して加え、オービタルシェイカー中で４０℃でインキュベートした。ＴＬＣにより前記反応が５０％完了したことを確認した後（７２〜７８時間）、前記反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。前記残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、前記エステルと未反応のアルコールとに分離した。これらの化合物の光学的純度を、ＨＰＬＣにより測定した。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの収率４９％、ｅｅ＞９９％；［α］20 D−６０．５（ｃ １、ＣＨＣｌ3）；（Ｒ）アセテート（２−シアノ−１−フェニル−１（Ｒ）−エチルアセテート）の収率４８％、ｅｅ＞９９％；［α］20 D＋７１．９（ｃ １、ＣＨＣｌ3）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）；７．３５（ｓ，５Ｈ），５．８５−５．９５（ｔ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ １８９（Ｍ+）；ｍ．ｐ．９７−１００℃。
【実施例３】
【００２７】
（Ｒ）−アセテートの（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルへの加水分解
３０ｍＬのメタノール中の（Ｒ）−アセテート溶液（３ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣによりエステルの完全な加水分解を確認した後、前記反応混合物を濾過した。前記残渣を酢酸エチルで処理した（２×１５ｍｌ）。前記有機層を合わせて、溶媒をエバポレートし、前記（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを定量的収率（９８％）、ｅｅ＞９９％で得た。
【実施例４】
【００２８】
キラルＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析は、キラルカラム（キラルセル ＯＤ，ダイセル社製）を使用することにより行なった。ラセミアセテートは、ピリジン存在下で３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを無水酢酸で処理することによって調製した。なお、前記ピリジンは、ＨＰＬＣでの比較用基準試料である。移動相は、ヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）、流速０．５ｍｌ／ｍｉｎとし、ＵＶ２５４ｎｍで観測した。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
ビシナルシアノヒドリンまたは１，２−シアノヒドリンは、有機合成において重要で、多用途な化合物であって、それらは、単純な方法を用いることによって、例えば、アミノアルコール、ヒドロキシアミド、ヒドロキシエステル、ヒドロキシ酸等に容易に変換することができる。近年において、これらの必要不可欠な中間体で、生物学的に重要なキラル純化合物をもたらす光学的純形態に対する需要が増加している。
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルは、スエチレンオキシドの位置選択的開環によりよい収率で得られる。この操作は、非常に穏やかで、単純な操作であって、２０〜４０℃で行なわれる。この操作において、キラル１，２−シアノヒドリンは、分割を介在するリパーゼにより高い鏡像体過剰率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ノルフルオキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびニソキセチンの構造を示す。
【図２】図２は、本発明の工程のスキーム図を示す。
Claims (9)
- ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）両鏡像異性体の立体選択的調製のための不斉合成方法であって、
前記合成方法は、（Ｓ）−フルオキセチン、（Ｒ）−トモキセチンおよび同種の化合物を合成するための核となる中間体の合成に利用でき、
前記合成方法は、有機溶媒中、リパーゼ存在下でシアノヒドリンとアセチル化剤とを反応させ、ついで、（Ｒ）−アセテートと（Ｓ）アルコールとに分離し、メタノール中のＫ2ＣＯ3を加えることにより（Ｒ）−アセテートを加水分解し、前記反応混合物を濾過して前記溶媒をエバポレートし、前記（Ｒ）アルコールを得ることにより、前記所望の鏡像異性体を得ることを含む合成方法。 - 前記シアノヒドリンが、スチレンオキシドとシアン化アルカリ金属とを反応することにより得られ、
前記シアン化アルカリ金属が、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムから選択される請求項１記載の合成方法。 - ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルが、温和で簡単な処理で調製され、
前記処理が、２０〜４０℃の範囲の温度で、８〜１０時間撹拌されることにより行なわれる請求項１記載の合成方法。 - 鏡像体過剰率が９９％以上であることから速度論的分割により得られ、これらの生成物を再生利用する必要がない請求項１記載の合成方法。
- 得られた前記残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９８％以上の収率で３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルを得る請求項１記載の合成方法。
- 使用した前記アセチル化剤が、酢酸ビニルおよび酢酸イソプロペニルから選択される請求項１記載の合成方法。
- 使用した有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノールおよびトルエンからなる群から選択される請求項１記載の合成方法。
- 使用したリパーゼが、シュードモナス・セパシア由来のリパーゼ（Pseudomonas cepacia lipase）（Amano PS）、ポルシン・パンクレア由来のリパーゼ（Porcine pancrea lipase）（ＰＰＬ）およびカンジダ・ルゴソ由来のリパーゼ（Candida rugosa lipase）（ＣＲＬ）から選択される請求項１記載の合成方法。
- （Ｓ）フルオキセチンおよび（Ｒ）トモキセチンの合成が、従来の方法で行なわれる請求項１記載の合成方法。
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