JPH08289799A - ベフロキサトンの合成における中間体の酵素的な製造方法 - Google Patents

ベフロキサトンの合成における中間体の酵素的な製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキ
シ酪酸エチルの製造方法を提供する。 【解決手段】 (±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸エチルのエステル官能基をリパーゼを用い
て選択的に加水分解し、加水分解しなかった(Ｒ)エナン
チオマーを抽出する。生成物は４,４,４−トリフルオロ
−１,３(Ｒ)−ブタンジオールの製造に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４,４,４−トリフ
ルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方法、３
−[４−(４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ
ブトキシ)フェニル−５(Ｒ)−メトキシメチル−２−オ
キサゾリジノン(ベフロキサトン)の合成における中間体
である、４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタン
ジオールの製造におけるその使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ベフロキサトンは、モノアミンオキシダ
ーゼＡの阻害剤として有用な化合物であり、欧州特許出
願ＥＰ ９０ ４０２８９２.５（欧州特許公開 ＥＰ−Ａ
−Ｏ４２４２４４号）に記載されている。この特許出願
に記載されている方法によれば、ベフロキサトンは、３
−(４−ヒドロキシフェニル)−５(Ｒ)−メトキシメチル
−２−オキサゾリジノンと４,４,４−トリフルオロ−１
−トシルオキシ−３(Ｒ)−ブタノールとの反応により得
られ、後者の化合物自体は、(±)−４,４,４−トリフル
オロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルから、(±)−４,４,４
−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸、４,４,４−トリ
フルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸および４,４,４−ト
リフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオール中間体を経て
製造される。この方法によれば(±)−４,４,４−トリフ
ルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを、対応する酪酸の
ナトリウム塩に変換し、加水分解して(±)−４,４,４−
トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸を得て、この酸を
(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと反応させて、４,４,
４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸の(Ｓ)−α
−メチルベンジルアミン塩を、エタノールからの再結晶
により形成されたジアステレオマーの混合物から分離し
た後、この塩を酸性媒体中で加水分解して４,４,４−ト
リフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸を製造する。４,
４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸の還元
により、次に４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブ
タンジオールを得る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、４,４,４−
トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの製造方
法を提供するものであり、該化合物はベフロキサトン合
成の中間体として用いる４,４,４−トリフルオロ−１,
３(Ｒ)−ブタンジオールの前駆体である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、リパー
ゼを用いる(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルのエステル官能基の選択的な酵素的加水
分解（該加水分解により４,４,４−トリフルオロ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ酪酸および４,４,４−トリフルオロ−
３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの混合物を生じる)、お
よび加水分解されなかった(Ｒ)エナンチオマーの抽出に
より得られる。本発明の方法は次のスキーム１で表され
る。
【０００５】
【化１】
【０００６】使用するリパーゼは、例えばＣandida cyl
indraceaリパーゼ（リパーゼ−ＭＹ、Ｍeito Ｓangyo
Ｃo.Ｌtd.，日本)、Ｃandidaリパーゼ（リパーゼ−Ａ
Ｙ、アマノ、日本)、または好ましくはＣandida antarc
ticaリパーゼ、特には樹脂に固定化したものである（Ｎ
ovozym(登録商標)４３５、Ｎovo Ｎordisk、デンマー
ク)である。加水分解は、水性媒体中、例えばリン酸塩
緩衝液中、または重炭酸カリウム水溶液中、２０〜４０
℃の温度で、１〜１８時間行う。Ｎovozym４３５は、基
質の重量を基準にして、０.１〜１０％の濃度で、リパ
ーゼＡＹおよびＭＹは５〜２０％の濃度で用いる。加水
分解されない(Ｒ)エナンチオマーは、有機溶媒中の抽出
により回収され、一方、酸まで加水分解された(Ｓ)エナ
ンチオマーは塩基性pＨで水相中に残る。４,４,４−ト
リフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオールは、４,４,４
−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの還元
により一段階で次に得られる。実施例１および２は本発
明を説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】実施例１ ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチ
ル ３mgのＮovozym４３５を、５０mlの０.０１Ｍリン酸塩
緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4＋Ｎa2ＨＰＯ4）pＨ７.２中の懸濁
液の２ｇの(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチルに加え、反応混合物を次に２２℃で１７
時間撹拌し、pＨは１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加
により一定に保つ。次にジクロロメタンを用いpＨ＝９
で抽出を行った後、有機層を合わせ、次に硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。かくして
０.７４ｇの生成物を得る（収率７４％)。 [α]D 20＝＋１５°（クロロホルム、c＝０.９１４） ee：＞９８％（キラルセル ＯＤ−Ｒ ＨＰＬＣ）
【０００８】実施例２ ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチ
ル ６００ｇの(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ酪酸エチル、６Ｌの脱イオン水、３２３ｇの重炭酸
カリウム、および３０ｇのＮovozym４３５を１０Ｌの反
応槽に入れる。混合物を１時間１０分撹拌し、酵素をガ
ラス濾過器で濾過し、１kgの塩化ナトリウムを濾液に加
える。混合物を溶解するまで撹拌した後、混合物を２Ｌ
のジクロロメタンで２回、次に１Ｌのジクロロメタンで
２回抽出する。合わせた有機層を、塩化ナトリウムで飽
和した１Ｌの水で洗浄した後、溶媒を常圧で蒸発させ
る。１２％のジクロロメタンを含有する２０５.４ｇの
生成物を得る（補正した収率：６０.２％)。 [α]D 20＝＋１４.５９°（クロロホルム、c＝１） ee＝９６.７％（キラルパックＡＤ ＨＰＬＣ） ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチ
ルは次に４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタン
ジオールへ一段階で変換し得る。
【０００９】実施例３は、４,４,４−トリフルオロ−
１,３(Ｒ)−ブタンジオールの製造における４,４,４−
トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの使用を
説明する。
【００１０】実施例３ ４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)−ブタンジオール ８０mlの無水エタノール中の１００ｇの４,４,４−トリ
フルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキシ酪酸エチルの溶液を、２
７０mlの無水エタノール中の２０.４ｇのホウ水素化ナ
トリウムの懸濁液に、アルゴン下、３５℃を超えないよ
うに、滴下する。反応混合物を１６時間撹拌した後、氷
冷水に注ぎ、１５０mlの濃塩酸水溶液を加える。次に２
５０mlの酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。６４.
６ｇのもやのかかった液を得て、その液を減圧下の蒸留
により精製する。５３ｇの生成物が最終的に得られる。 収率：６９％ 沸点：６８〜７５℃（６６Ｐａすなわち０.５mmＨg下） [α]D 20＝＋２６.１°（c＝０.５４８、クロロホルム）
【００１１】(±)−４,４,４−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチルから、簡単な抽出を含めてわずか３段
階で、かつ高収率で４,４,４−トリフルオロ−１,３
(Ｒ)−ブタンジオールを得ることを可能にするこの新規
な方法は、ベフロキサトンの合成を改良する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギ・ロシー フランス78960ボワザン・ル・ブルトノー、 リュ・ポール・ベルレーヌ10番 (72)発明者 アンドレ・ブルボン フランス28260ラ・ショセー・ディヴリー、 レ・ガティーヌ・ルージュ、ルート・ド ゥ・マント（番地の表示なし)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒド
    ロキシ酪酸エチルの製造方法であって、(±)−４,４,４
    −トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルのエステル
    官能基をリパーゼを用いて水性媒体中で加水分解するこ
    と、および加水分解されない(Ｒ)エナンチオマーを抽出
    することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 リパーゼが樹脂に固定化されていること
    を特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 リパーゼがＣandida antarcticaリパー
    ゼであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 リパーゼを基質の重量を基準として０.
    １〜１０重量％の濃度で用いることを特徴とする請求項
    ３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 リパーゼがＣandida cylindraceaリパー
    ゼであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 リパーゼを基質の重量を基準として５〜
    ２０重量％の濃度で用いることを特徴とする請求項５に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかによる方法によ
    り得られる４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキ
    シ酪酸エチル。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかによる方法によ
    り得られた４,４,４−トリフルオロ−３(Ｒ)−ヒドロキ
    シ酪酸エチルの、４,４,４−トリフルオロ−１,３(Ｒ)
    −ブタンジオールの製造への利用。
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