KR100657212B1 - 라세믹 에스테르로부터 광학활성 에스테르 유도체와 이의 산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
상기에서 언급한 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체는 주요 키랄 중간체로서 활용범위가 넓다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 에스테르와 이의 부틸산 유도체는 광학순도가 높고, 분리 및 회수가 쉽기 때문에 실제 공정에 유리하게 이용될 수 있다.
[반응식 1]
( R = CnH2n+1, (n=1~8)인 알킬기 임)
( X = H, N3, CN, F, Cl, Br, I )
현재까지 보고된 바에 의하면 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 항녹내장
(anti-glaucoma)(Chirality in industry II. Chichester, UK: Wiley, 1997, 245-262)의 중간체이며, 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 페로몬(pheromone) (Tetrahedron, 1989, 45:3233-3298)과 카바페넘 (carbapenem)(Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction ,1999, 1:2489-2494)의 합성에 쓰이는 것으로 알려져 있다.
또 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 L-카르니틴(carnitine) (Journal of the American Chemical Society, 1983, 105:5925-5926) , (R)-4-아미노-3-히드록시부틸산(4-amino-3-hydroxybutyric acid, GABOB), (R)-4-히드록시-2-파이롤리돈(4-hydroxy-2-pyrrolidone)의 합성에 있어서 중간체로 쓰이며, 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 히드록시메틸글루타릴-CoA (hydroxy methylglutaryl CoA, HMG-CoA) 리덕타제(reductase) 억제제(Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33:2952-2956)의 합성에 있어서 중요한 키랄 중간체로 보고되고 있다.
광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체는 여러가지 방법에 의해 제조되는데 그 중 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 에틸아세도아세테이트를 BINAP-coordinated Ru(II) 복합체를 이용하여 비대칭합성(Journal of the American Chemical Society, 1987, 109:5856-5858)으로 제조할 수 있으나 상기의 제조방법은 고압(100 기압)을 필요로 하고, 키랄 금속촉매의 가격이 비싸기 때문에 대량생산에 적용하기는 힘들다.
다른 제조 방법은 3-옥소-에스테르(3-oxo-ester)를 균주에 의해 환원반응하는 기술에 의한 것이다. Jayasinghe 등(Tetrahedron Letters, 1993, 34:3949-3950)은 동결건조한 효모를 생촉매로하여 석유에테르(petroleum ether)상에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)를 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트로 전환하였으며, 이 때의 수율이 58 %, 광학순도는 94 %ee 이었다. Medson 등 (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8:1049-1054)은 에틸 아세토아세테이트를 유기용매상에서 효모 (yeast)를 사용하여 환원반응하고 수율 69 %, 광학순도 99 %ee의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. Chin-Joe 등(Biotechnology and Bioengineering, 2000, 69:370-376)도 또한 에틸아세토아세테이트를 베이커 이스트(Baker′s yeast)를 촉매로 하여 환원반응하고 광학순도 99 %ee의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 얻었고, 이 때의 수율은 85 % 이었다.
하지만, 위의 환원반응에 의한 제조 방법은 환원 반응 수율이 떨어질 뿐 아니라 반응 후 분리정제에 있어서 많은 어려움이 있다.
한편, Sugai 등 (Agricultural and Biological Chemistry, 1989, 53:2009-2010)은 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트에서 아실공여체로 부틸산비닐(vinyl butanoate)을, 촉매로 돼지췌장의 리파제를 사용하여 99.4 %ee의 광학순도를 갖는 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 얻었다. 또한 Fishman 등(Biotechnoogy and Bioengineering, 2001, 74:256-263)은 비닐초산(vinylacetate)을 아실공여체로 사용하고 CAL B(Candida antartica lipase B)를 촉매로 사용하여 광학순도 96 %ee의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 수율 40 %가 되도록 얻었으며, 상기 반응을 통해 생성되는 에틸 (R)-3-아세톡시부티레이트(ethyl-3-acetoxybutyrate)를 다시 리파제 CAL B 로 알코올반응(alcololysis)하여 96 %ee의 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트(33 % 수율)를 얻었다.
이와는 다르게 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 미생물이 체내에 축적하는 폴리 3-히드록시부티레이트(Poly-3-hydroxybutyrate)를 알코올 분해에 의해 얻을 수 있다(Enzyme and Microbial Technology, 2000,27:33-36).
광학활성 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트도 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 환원반응하여 얻을 수 있으며, 보고된 제조 방법은 다음과 같다.
Matsuyama 등(Japan Kokai Tokkyo Koho, 06-209782, Aug. 2, 1994)은 Kluyveromyces lactis NRIC 1329를 이용하여 수율 97 %, 98 %ee의 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. Kataoka 등(Applied microbiology and Biotechnology, 1999, 51:486-490)은 Sporobolomyces salmonicolor의 alcohol reductase I 과 Bacillus megaterium 의 glucose dehydrogenase 를 함께 발현시켜 수율 94 %, 92 %ee의 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 합성하였다. 또 Yamamoto 등(Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66(2):481-483)은 Candida parapsilosis 유래의 secondary alcohol dehydrogenase의 재조합 균주를 이용하여 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트(95.2 % 전환율, 99 %ee)를 합성한 바 있다.
또 다른 방법으로 Hoff 등(Tetrahedron :Asymmetry, 1999, 10: 1401-1412)은 Rhizomucor miehei lipase(RML)을 이용하여 유기용매상(benzene)에서 5일동안 트랜스에스테르 반응하여 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트(24 % 수율, 86 %ee)를 제조하였다.
Suzuki등(Enzyme Microbiology and Technology, 1999, 24:13-20)은 탈염소화능을 갖는 미생물을 이용하여 탈염소화반응(dechlorination)에 의해 라세믹 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트로부터 99.8 %ee의 광학순도를 갖는 (R)-에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다.
이상에서 서술한 바와같이 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 제조하는 방법에는 전구체 화합물인 케톤으로부터 환원반응에 의해 제조하거나, 효소적 방법에 의한 에스테르 반응으로 분리하는 등 여러가지 방법이 있다. 그러나 상기의 방법들은 수율 및 광학순도가 좋지 못하거나, 반응 후 기질과 생성물의 분리정제가 어려운 단점이 있다. 이러한 단점을 극복할 수 있는 방법으로 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 가수분해 하는 방법이 있다.
Santaniello 등(Gazzetta Chimica Italiana, 1989, 119:581-584)은 에스테라제 PLE(pig liver esterase)를 이용하여 가수분해 반응에 의해 에틸 4-클로로-3-히드록시 부티레이트로 부터 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시 부티레이트와 (S)-에스테르산을 제조하는 방법을 개발하였으나 (S)-에스테르산은 회수 및 분석을 전혀 하지 못하였다. 또한 상기 제조방법은 카이럴 화합물에서 가장 중요한 요소인 생성물((R)-4-클로로-3-히드록시 부티레이트)의 광학순도와 수율이 각각 16 %ee와 23 %로 매우 낮아서 실제 생산 공정에 적용하기는 힘들다.
본 발명에 의한 방법은 가수분해 반응을 이용하여 공정이 간단하고, 기존의 방법에 비해 높은 광학순도를 갖는 에스테르 유도체와 부틸산 유도체를 동시에 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 효소나 미생물을 사용하여 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체로부터 광학활성 에스테르와 이의 부틸산 유도체를 제조하는 공정을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조 방법은 수용액상 또는 수용액을 포함하는 용매상에서 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 리파제 또는 리파제 생산능을 갖는 미생물을 촉매로 사용하여 입체선택적으로 가수분해 반응하여 높은 광학순도의 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체를 동시에 제조하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 사용되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체는 메틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 부틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-시아노-3-히드록시부티레이트 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 [반응식1]의 일반식(1)에서 X는 H, CN, N3, F, Cl, Br, I 가 가능하며, R은 CnH2n+1, (n=1~8)인 알킬기가 가능하다.
본 발명에 사용되는 리파제로는 아마노사의 PS, CRL, 노보자임스사의 CAL 등이며 균주로는 Candida rugosa, Rhodococcus butanica 등 리파제 생산능을 갖는 여러 종의 미생물이 가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 가수분해 반응 후, 용매 추출법을 이용하여 광학활성의 에스테르와 부틸산 유도체를 분리할 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물들은 극성 칼럼인 HP-FFAP(Agilent사, 30 mm X 0.53 m)가 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)를 이용하여 정량하였다. 분석 조건으로는 70 ℃에서 5 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지시켰다. 담체(carrier gas)로는 헬륨 기체를 분당 2 ml의 속도로 흘리고 230 ℃에서 FID(flame ionization detector)를 사용하여 검출하였다. 이 때 라세믹 메틸 3-히드록시부티레이트는 15.48 분, 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트는 14.32 분, 라세믹 부틸 3-히드록시부티레이트는 17.16 분, 라세믹 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트는 22.50 분, 라세믹 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 20.31 분에서 각각 검출되었다. 상기의 조건에서 모든 조건을 동일하게 하고 온도를 70 ℃에서 5 분간 가열하고 분당 20 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지키면서 분석하여, 라세믹 에틸 4-브로로-3-히드록시부티레이트를 11.7 분, 라세믹 에틸 4-시아노-3-히드록시부티레이트를 14.07 분 에서 각각 검출하였다.
광학활성 메틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 부틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼 OD-H(Daicel사,0.46 cm X 25 cm)가 장착된 장착된 HPLC(Waters사, 모델 1525)를 이용하여, 헥산과 이소프로파놀을 90:10의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주고 UV 흡광도는 220 nm로하는 조건에서 분석하였다. 이와 같은 조건에서 메틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 10.28 분, 메틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 12.44분에서 각각 검출되었다. 그리고 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 12.77 분, 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 11.43 분에서 검출되었다. 부틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 9.4분, 부틸 (S)-3-히드록시부티레이트 10.64분에서, 에틸 (R)- 및 (S)-4-아지도-3-히드록시부티레이트는 8.7 분과 10.86 분에서 각각 검출되었다.
광학활성 에틸 4-시아노-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼인 G-TA(Astec 사, 30m×0.32mm)가 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, DS 6200)를 이용하여 분석하였다. 분석조건은 100℃에서 5분간 가열 후 170℃까지 분당 10℃씩 올려주었고, 170℃에서 20분을 유지하였다. 담체로는 헬륨기체를 사용하였으며 칼럼 헤드 압력을 10 psi로 유지하면서 170℃에서 FID를 사용하여 검출하였다. 이때 머무름 시간은 에틸 (R)-4-시아노-3-히드록시부티레이트는 16.75분, 에틸 (S)-4-시아노-3-히드록시부티레이트는 16.53분에서 각각 검출되었다.
광학활성 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼 OB-H(Daicel사,
0.46 cm X 25 cm)가 장착된 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여 분석하였다. 헥산과 이소프로파놀을 95:5 의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주었고, UV 흡광도는 215 nm로하여 분석하였다. 이 때 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 14.42 분, 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 15.38 분에서 각각 검출되었다.
광학활성 에틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼 AD-H(Daicel사,
0.46 cm X 25 cm)가 장착된 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여 분석하였다. 헥산과 이소프로파놀을 90:10 의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주었고, UV 흡광도는 220 nm로하여 분석하였다. 이 때 에틸 (R)-4-브로모-3-히드록시부티레이트는 12.33 분, 에틸 (S)-4-브로모-3-히드록시부티레이트는 11.24 분에서 각각 검출되었다.
본 발명에 있어서 사용된 화합물은 상용화된 화합물을 사용하거나 합성하여 사용하였으며 물질확인은 FT-NMR(Burker사, 모델 DRX300 또는 JEOL사, 모델 AR400)로 확인을 하였으며, 분석결과는 다음과 같다.
에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 1.28 (t, 3H), 2.53 (m, 2H),
3.28 (d, 1H), 3.34 (m, 2H), 4.21 (q, 2H)
에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 1.28 (t, 3H), 2.62 (d, 2H),
3.53 (br, 1H), 3.60 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.33 (m, 1H)
에틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 1.28 (t,3H), 2.7 (m, 2H),
3.48(dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.20 (m, 1H)
에틸 4-시아노-3-히드록시부티레이트
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) = 1.26 (t,3H), 2.5~ 2.7 (m, 4H),
4.18 (q, 2H), 4.32 (m, 1H)
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
0.1 M 인산완충용액(potassium phosphate buffer, pH 8.0) 5 ml이 들어있는 바이알에 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트가 1 %(v/v)가 되도록 첨가하고 노보자임 435를 4 %(w/v)가 되도록 넣은 다음 30 ℃에서 반응을 수행하였다. 2 시간 반응 후 반응액을 아세트산에틸(ethyl acetate)로 추출하여 상기의 분석방법에 따라 분석하였다. 이 때 전환율은 55.3 % 이었으며 유기 용매상에서 얻어진 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트의 광학순도는 97 %ee 이었다. 그리고 추출 후 수용액에 염산을 처리하여 pH를 낮추고 다시 유기용매로 회수한 (R)-3-히드록시부틸산은 에틸기를 붙여 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트로 전환하여 이의 광학순도를 확인한 결과 80.4 %ee 이었다.
실시예 2-3
1 % 트리부티린(tributyrin) 포함 배지에서 트리부티린을 분해하여 투명환
(clear zone)을 형성하며 성장이 우수한 균주를 선별하여 하기 [표1]에 명시한 박테리아 또는 효모를 500 ml 플라스크에서 포도당을 첨가한 LB 배지과 GYP 배지를 사용하여 배양한 다음, 배양된 균체를 원심분리하여 생촉매로 이용하였다. 실시예 1에서 리파제 대신 배양된 균체 20 % (w/v)을 사용하여 반응을 수행하였고 그 결과를 [표1]에 나타내었다.
실시예 | 균주명 | 반응시간 (시간) | 전환율 (%) | 에스테르광학순도 (% e.e) | 형태 |
2 | Candida rugosa KCCM 50521 | 62 | 69.6 | 99 | S |
3 | Rhodococcus butanica ATCC 21197 | 3.5 | 63.9 | 99 | S |
실시예 | 반응물 | 리파제 종류 | 반응시간 (시간) | 전환율 (%) | 에스테르광학순도 (% e.e) | 형태 |
4 | 메틸 3-히드록시부티레이트 | CAL | 5 | 78.0 | 98.8 | S |
5 | 부틸 3-히드록시부티레이트 | CAL | 6 | 82.0 | 78.5 | S |
실시예 | 리파제 종류 | 반응시간 (시간) | 전환율 (%) | 에스테르광학순도 (% e.e) | 형태 |
7 | PS | 22 | 71.0 | 99 | S |
8 | CRL | 32 | 76.0 | 99 | R |
실시예 1에서 반응물로 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 에틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트(1% w/v)를 사용하고 리파제 노보자임 435를 촉매로 하여 1시간 40분 동안 반응하였다. 이때 전환율은 88.3 %이었고, 에틸 (R)-4-브로모-3-히드록시부티레이트의 광학순도는 99 %ee 이었다.
실시예 10
실시예 1에서 반응물로 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 에틸 4-시아노-3-히드록시부티레이트(1% w/v)를 사용하고 리파제 노보자임 435를 촉매로 하여 3시간 동안 반응하였다. 이때 전환율은 57.3 %이었고, 에틸 (R)-4-시아노-3-히드록시부티레이트의 광학순도는 99 %ee 이었다.
실시예 11-13
실시예 | 균주명 | 반응시간 (시간) | 전환율 (%) | 에스테르광학순도 (% e.e) | 형태 |
11 | Candida rugosa KCTC 7292 | 32 | 76.1 | 99 | S |
12 | Candida rugosa KCCM 50521 | 47 | 77.3 | 99 | S |
13 | Rhodococcus butanica ATCC 21197 | 8 | 76.1 | 99 | R |
Claims (4)
- [반응식1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 수용액상 또는 수용액을 포함하는 용매상에서 캔디다 루고사(Candida rugosa), 로도코커스 부타니카(Rhodococcus butanica), 캔디다 앤타르크티카(Candida antarctica) 또는 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터 선택되는 미생물 유래의 리파제, 또는 캔디다 루고사, 로도코커스 부타니카, 캔디다 앤타르크티카 또는 슈도모나스 세파시아로부터 선택되는 리파제 생성능을 갖는 미생물을 촉매로 사용하여 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법.[반응식1]상기식에서,R은 CnH2n+1(n=1~4)인 알킬기이고, X는 H 또는 Cl이다.
- 제1항에 있어서, 미생물 균주는 캔디다 루고사 KCTC 7292, 캔디다 루고사 KCCM 50521 또는 로도코커스 부타니카 ATCC 21197임을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법.
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