KR20050104481A - 라세믹 에스테르로부터 광학활성 에스테르 유도체와 이의 산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 [반응식1]에서 일반식 1로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체(β-hydroxybutyric acid ester derivatives)로부터 주요 키랄 중간체로 사용되는 각각의 광학활성 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 수용액상에서 반응물인 라세믹 메틸 3-히드록시부티레이트 (methyl 3-hydroxybutyrate), 에틸 3-히드록시부티레이트 (ethyl 3-hydroxybutyrate), 부틸 3-히드록시부티레이트 (butyl 3-hydroxybuty
rate), 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트(ethyl 4-azido-3-hydroxybutyrate)와 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트(ethyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate) 등을 리파제 효소 또는 리파제 효소 생산능을 갖는 미생물을 이용하여 입체 선택적으로 가수분해반응시키는 방법에 관한 것이다.
일반식 1로 표시되는 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체로부터 가수분해에 의해 광학활성 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법은 종래에 보고된 바 없는 새로운 공정이며, 반응 후 에스테르와 부틸산 유도체의 분리 정제가 용이하다.
Description
본 발명은 효소 또는 미생물에 의한 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 리파제 또는 리파제 생산능을 갖는 미생물을 이용하여 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체와 그의 부틸산 유도체로 가수분해하는 방법에 관한 것이다.
상기에서 언급한 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체는 주요 키랄 중간체로서 활용범위가 넓다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 에스테르와 이의 부틸산 유도체는 분리 및 회수가 쉽기 때문에 실제 공정에 유리하게 이용될 수 있다.
현재까지 보고된 바에 의하면 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 항녹내장
(anti-glaucoma)(Chirality in industry II. Chichester, UK: Wiley, 1997, 245-262)의 중간체이며, 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 페로몬(pheromone) (Tetrahedron, 1989, 45:3233-3298)과 카바페넘 (carbapenem)(Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction ,1999, 1:2489-2494)의 합성에 쓰이는 것으로 알려져 있다.
또 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 L-카르니틴(carnitine) (Journal of the American Chemical Society, 1983, 105:5925-5926) , (R)-4-아미노-3-히드록시부틸산(4-amino-3-hydroxybutyric acid, GABOB), (R)-4-히드록시-2-파이롤리돈(4-hydroxy-2-pyrrolidone)의 합성에 있어서 중간체로 쓰이며, 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 히드록시메틸글루타릴-CoA (hydroxy methylglutaryl CoA, HMG-CoA) 리덕타제(reductase) 억제제(Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33:2952-2956)의 합성에 있어서 중요한 키랄 중간체로 보고되고 있다.
광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체는 여러가지 방법에 의해 제조되는데 그 중 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 에틸아세도아세테이트를 BINAP-coordinated Ru(II) 복합체를 이용하여 비대칭합성(Journal of the American Chemical Society, 1987, 109:5856-5858)으로 제조할 수 있으나 고압(100 기압)을 필요로한다.
다른 제조 방법은 3-옥소-에스테르(3-oxo-ester)를 균주에 의해 환원반응하는 기술에 의한 것이다. Jayasinghe 등(Tetrahedron Letters, 1993, 34:3949-3950)은 동결건조한 효모를 생촉매로하여 석유에테르(petroleum ether)상에서 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)를 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트로 전환하였으며, 이 때의 수율이 58 %, 광학순도는 94 % e.e 이었다. Medson 등 (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8:1049-1054)은 에틸 아세토아세테이트를 유기용매상에서 효모 (yeast)를 사용하여 환원반응하고 수율 69 %, 광학순도 99 % e.e의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. Chin-Joe 등(Biotechnology and Bioengineering, 2000, 69:370-376)도 또한 에틸아세토아세테이트를 베이커 이스트(Baker′s yeast)를 촉매로 하여 환원반응하고 광학순도 99 % e.e의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 얻었고, 이 때의 수율은 85 % 이었다.
하지만, 위의 환원반응에 의한 제조 방법은 환원 반응 수율이 떨어질 뿐 아니라 반응 후 분리정제에 있어서 많은 어려움이 있다.
Sugai 등 (Agricultural and Biological Chemistry, 1989, 53:2009-2010)은 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트에서 아실공여체로 부틸산비닐(vinyl butanoate)을, 촉매로 돼지췌장의 리파제를 사용하여 99.4 % e.e의 광학순도를 갖는 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 얻었다. 또한 Fishman 등(Biotechnoogy and Bioengineering, 2001, 74:256-263)은 비닐초산(vinylacetate)을 아실공여체로 사용하고 CAL B(Candida antartica lipase B)를 촉매로 사용하여 광학순도 96 % e.e의 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트를 수율 40 %가 되도록 얻었으며, 상기 반응을 통해 생성되는 에틸 (R)-3-아세톡시부티레이트(ethyl-3-acetoxybutyrate)를 다시 리파제 CAL B 로 알코올반응(alcololysis)하여 96 %e.e의 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트를 33 % 수율로 얻었다.
이와는 다르게 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 미생물이 체내에 축적하는 폴리 3-히드록시부티레이트(Poly-3-hydroxybutyrate)를 알코올 분해에 의해 얻을 수 있다(Enzyme and Microbial Technology, 2000,27:33-36).
광학활성 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트도 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 환원반응하여 얻을 수 있으며, 보고된 제조 방법은 다음과 같다.
Matsuyama 등(Japan Kokai Tokkyo Koho, 06-209782, Aug. 2, 1994)은 Kluyveromyces lactis NRIC 1329를 이용하여 수율 97 %, 98 % e.e의 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. Kataoka 등(Applied microbiology and Biotechnology, 1999, 51:486-490)은 Sporobolomyces salmonicolor의 alcohol reductase I 과 Bacillus megaterium 의 glucose dehydrogenase 를 함께 발현시켜 수율 94 %, 92% e.e의 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 합성하였다. 또 Yamamoto 등(Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66(2):481-483)은 Candida parapsilosis 유래의 secondary alcohol dehydrogenase의 재조합 균주를 이용하여 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트(95.2 % conversion, 99 % e.e)를 합성한 바 있다.
또 다른 방법으로 Hoff 등(Tetrahedron :Asymmetry, 1999, 10: 1401-1412)은 Rhizomucor miehei lipase(RML)을 이용하여 유기용매상(benzene)에서 트랜스에스테르 반응에 의하여 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 얻었다.
한편 β-히드록시 에스테르의 가수분해 반응에 의한 제조 방법으로는 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropionate)로부터 리파제 PS-30(아마노사)을 이용하여 에틸 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (S)-3-히드록시-3-페닐프로피오닐산을 제조하는 방법이 보고되어 있다(Journal of Organic Chemistry, 1992, 57:4289-4292).
이와 유사하게 라세믹 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 Enterobacter sp. 균주로 탈할로겐화 반응에 의해 메틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트(99.5 %e.e)와 (S)-3-히드록시-2-부티로락톤(95.9 %e.e)을 제조하는 보고가 있다(Enzyme and Microbial Technology, 1999, 24:13-20).
그러나 본 발명에서 언급하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체의 가수분해 반응에 의한 제조방법은 현재까지 보고된 바가 없다. 환원반응에 의한 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체의 제조 방법과 비교할 때 본 발명에 의해 제조되는 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체는 부틸산 유도체와의 분리 및 회수가 쉽기 때문에 실제 공정에 유리하게 이용될 것으로 판단된다.
이에 본 발명자들은 일반식 1로 표시되는 에스테르 화합물을 반응함에 있어서 리파제를 사용한 가수분해 반응으로 광학활성 에스테르 유도체와 이의 부틸산 유도체를 제조하고자 하였다.
따라서 본 발명에 의한 방법은 기존의 방법과는 달리 가수분해 반응에 의한 생성물의 회수가 용이하여 경제적이며, 공정이 간단하고 높은 광학순도를 갖는 에스테르유도체와 부틸산 유도체를 동시에 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 효소나 미생물을 사용하여 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체로부터 광학활성 에스테르와 이의 부틸산 유도체를 제조하는 공정을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조 방법은 수용액상에서 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 리파제 또는 리파제 생산능을 갖는 미생물을 촉매로 사용하여 입체선택적으로 가수분해 반응 시키는 것으로 이루어진다.
이하 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다. 전술한 바와 같이, 본 발명은 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체에 생촉매로서 효소 또는 미생물을 첨가하여 수용액상에서 가수분해 반응을 하여 광학활성 에스테르와 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체는 메틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 부틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응식1의 일반식1에서 X는 -OH, -CN, -H, -Cl, -N3 등이 가능하며, R로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질 등이 가능하다.
본 발명에 사용되는 리파제로는 아마노사의 PS, CRL, 노보자임스사의 CAL 등이며 균주로는 Candida rugosa, Rhodococcus butanica 등 리파제 생산능을 갖는 여러 종의 미생물이 가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 가수분해 반응 후, 용매 추출법을 이용하여 광학활성의 에스테르와 부틸산 유도체를 분리할 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물들은 극성 칼럼인 HP-FFAP(Agilent사, 30 mm X 0.53 m)가 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)을 이용하여 정량하였다. 분석 조건으로는 70 ℃에서 5 분간 가열하고 분당 10 ℃씩 220 ℃까지 증가시킨 후 220 ℃에서 10 분간 유지시켰다. 담체(carrier gas)로는 헬륨 기체를 분당 2 ml의 속도로 흘리고 230 ℃에서 FID(flame ionization detector)를 사용하여 검출하였다. 이 때 라세믹 메틸 3-히드록시부티레이트는 15.48 분, 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트는 14.32 분, 라세믹 부틸 3-히드록시부티레이트는 17.16 분에서 검출되었으며, 라세믹 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트는 22.50 분, 라세믹 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 20.31 분에서 각각 검출되었다.
광학활성 메틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 부틸 3-히드록시부티레이트, 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼 OD-H(Daicel사,0.46 cm X 25 cm)가 장착된 장착된 HPLC(Waters사, 모델 1525)를 이용하여, 헥산과 이소프로파놀을 90:10의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주고 UV 흡광도는 220 nm로하는 조건에서 분석하였다. 이와 같은 조건에서 메틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 10.28 분, 메틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 12.44분에서 각각 검출되었다. 그리고 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 12.77 분, 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트는 11.43 분에서 검출되었다. 부틸 (R)-3-히드록시부티레이트는 9.4분, 부틸 (S)-3-히드록시부티레이트 10.64분에서, 에틸 (R)- 및 (S)-4-아지도-3-히드록시부티레이트는 8.7 분과 10.86 분에서 각각 검출되었다.
광학활성 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 키랄 칼럼 OB-H(Daicel사,
0.46 cm X 25 cm)가 장착된 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여 분석하였다. 헥산과 이소프로파놀을 95:5 의 비율로 혼합하여 분당 0.7 ml로 흘려주었고, UV 흡광도는 215 nm로하여 분석하였다. 이 때 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 14.42 분, 에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트는 15.38 분에서 각각 검출되었다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
0.1 M 인산완충용액(potassium phosphate buffer, pH 8.0) 5 ml이 들어있는 바이알에 라세믹 에틸 3-히드록시부티레이트가 1 %(v/v)가 되도록 첨가하고 리파제 CAL을 4 %(w/v)가 되도록 넣은 다음 30 ℃에서 반응을 수행하였다. 2 시간 반응 후 반응액을 초산에틸(ethyl acetate)로 추출하여 상기의 분석방법에 따라 분석하였다. 이 때 전환율은 55.3 % 이었으며 유기 용매상에서 얻어진 에틸 (S)-3-히드록시부티레이트의 광학순도는 97 % e.e 이었다. 그리고 추출 후 수용액에 염산을 처리하여 pH를 낮추고 다시 유기용매로 회수한 (R)-3-히드록시부틸산은 에틸기를 붙여 에틸 (R)-3-히드록시부티레이트로 전환하여 이의 광학순도를 확인한 결과 80.4 % e.e 이었다.
실시예 2-3
1 % 트리부티린(tributyrin) 포함 배지에서 트리부티린을 분해하여 투명환
(clear zone)을 형성하며 성장이 우수한 균주를 선별하여 하기 표1에 명시한 박테리아 또는 효모를 500 ml 플라스크에서 포도당을 첨가한 LB 배지과 GYP 배지를 사용하여 배양한 다음, 배양된 균체를 원심분리하여 생촉매로 이용하였다. 실시예 1에서 리파제 대신 배양된 균체 20 % (w/v)을 사용하여 반응을 수행하였고 그 결과를 표1에 나타내었다.
| 실시예 | 균주명 | 반응시간(시간) | 전환율(%) | 에스테르광학순도(% e.e) | 형태 |
| 2 | Candida rugosa KCCM 50521 | 62 | 69.6 | 99 | S |
| 3 | Rhodococcus butanica ATCC 21197 | 3.5 | 63.9 | 99 | S |
실시예 4-5
실시예 1에서 반응물로 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 1 %의 메틸 3-히드록시부티레이트와 5 %의 부틸 3-히드록시부티레이트를 사용하여 리파제 0.4 %로 반응한 후 각 반응의 전환율과 광학순도를 표2에 나타내었다.
| 실시예 | 반응물 | 리파제종류 | 반응시간(시간) | 전환율(%) | 에스테르광학순도(% e.e) | 형태 |
| 4 | 메틸 3-히드록시부티레이트 | CAL | 5 | 78.0 | 98.8 | S |
| 5 | 부틸 3-히드록시부티레이트 | CAL | 6 | 82.0 | 78.5 | S |
실시예 6
실시예 1에서 반응물로 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 에틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트를 사용하여 1 시간동안 반응을 수행하여, 전환율 83.5 %, 광학순도 80.2 % e.e의 에틸 (S)-4-아지도-3-히드록시부티레이트를 얻었다.
실시예 7-8
실시예 1에서 반응물로 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 사용하고 리파제를 촉매로 하여 일정시간동안 반응한 후 각 반응의 전환율과 광학순도를 표3에 나타내었다.
| 실시예 | 리파제 종류 | 반응시간(시간) | 전환율(%) | 에스테르광학순도(% e.e) | 형태 |
| 7 | PS | 22 | 71.0 | 99 | S |
| 8 | CRL | 32 | 76.0 | 99 | R |
실시예 9-11
실시예 2에서 사용된 에틸 3-히드록시부티레이트 대신 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 사용하고 표4에 명시한 균주를 촉매로하여 반응을 수행한 후, 각 반응의 전환율과 광학순도를 표4에 나타내었다.
| 실시예 | 균주명 | 반응시간(시간) | 전환율(%) | 에스테르광학순도(% e.e) | 형태 |
| 9 | Candida rugosa KCTC 7292 | 32 | 76.1 | 99 | S |
| 10 | Candida rugosa KCCM 50521 | 47 | 77.3 | 99 | S |
| 11 | Rhodococcus butanica ATCC 21197 | 8 | 76.1 | 99 | R |
상기 실시예를 통해 알 수 있는 것과 같이, 본 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 있어서 본 발명에 따른 가수 분해 반응은 반응이 용이하고, 반응 후 혼합되어 있는 각각의 광학활성의 에스테르와 부틸산 유도체의 회수가 용이하여 산업적으로 생산이 가능하다.
Claims (4)
- 일반식 1로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 수용액상에서 리파제 또는 리파제 생성능을 갖는 미생물을 촉매로 사용하여 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법
- 제 1항에 있어서 일반식 1의 X는 -H, -Cl, N3임을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법
- 제 1항에 있어서 일반식 1의 R은 메틸, 에틸, n-부틸임을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법
- 제 1항에 있어서, 미생물 균주는 Candida rugosa KCTC 7292, Candida rugosa KCCM 50521, Rhodococcus butanica ATCC 21197 임을 특징으로 하는 광학활성 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체 및 이의 부틸산 유도체를 제조하는 방법
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