CN102321690B - 一种酯类手性胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种酯类手性胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯氨基酯化合物在脂肪酶作用下拆分得到手性苯氨基酯化合物的制备方法。

Description

一种酯类手性胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可以作为医药中间体的苯氨基酯化合物I的制备方法。
Figure BSA00000546155200011
技术背景
本发明所涉及的苯氨基酯化合物I可以用来合成一种处于研究阶段的GP II b/IIIa受体拮抗剂SB214857，GP II b/IIIa受体拮抗剂在急性冠脉综合征的疗效及安全性已经被很多大型临床研究所证实，并被各国冠心病治疗指南所推荐，正是鉴于其在冠心病中的良好表现，目前很多人试图证明它在缺血性脑血管病中的疗效和安全性是否同样出色。
Figure BSA00000546155200012
血小板聚集最终形成血栓是由血小板膜糖蛋白复合物(GP II b/IIIa)受体介导完成的，它是血小板上的纤维蛋白原受体。GP II b/IIIa受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素，它能识别黏附蛋白分子的两个肽序列。一个是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(RGD)；另一个是赖氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-缬氨酸多肽(KQAGTV)。
在急性血栓形成和慢性动脉粥样硬化进程中，血小板起着重要作用。当血管内皮损害暴露内皮下组织时血小板就会被活化，同时血小板膜糖蛋白GPII b/IIIa受体被激活，发生构象改变，从而与胶原、血管假性血友病因子(vonWillenbrand factor，vWF)、纤维蛋白原和纤维连接蛋白结合，发生血小板的黏附和聚集。GP IIb/IIIa与纤维蛋白原结合是各种血小板聚集机制中不可缺少的共同途径。
GP II b/IIIa受体拮抗剂作用于血小板聚集的最后阶段，可显著减少血小板表面的功能性GP II b/IIIa，阻断其与凝血因子I的结合，从而抑制血小板聚集。目前血小板GP II b/IIIa受体的拮抗剂可分为：①单克隆抗体，如阿昔单抗(abciximab)；②合成的肽类受体拮抗剂，如埃替巴肽(eptifibatide)；③非肽类受体拮抗剂，如环七肽替罗非班(tirofiban)和非肽拟似物拉米非班(lanifiban)，这三类GP II b/IIIa受体拮抗剂均为静脉注射制剂，还有许多口服GP II b/IIIa受体非肽类拟似物仍在研究开发中。这三类药物都是基于RGD序列设计的，大多数拮抗剂不论血小板处于静息或激活状态，均能与GP II b/IIIa结合。静脉给药的疗效尚可，但口服制剂令人失望。
文献Organic Letters(2004)，6(11)，1861-1864.报道了一种使用钯络合物不对称催化合成化合物I所示一类化合物的方法，但所得到的产物的ee值不够好，一般在94％-97％，最好也只能达到98％，从而会影响后面的反应，降低后面反应的收率，并增大了后处理难度。另外文献中提到的钯络合物非常昂贵，如果不能找到一个很好的回收办法，该不对称合成方法将无法生产化应用。
文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009)，19(24)，6840-6844.也对本专利所示化合物I一类化合物的合成方法进行了报道(具体合成方法如式1所示)，文献中没有提到最终产品的ee值。
Figure BSA00000546155200021
式1
发明内容
本发明提供了一种苯氨基酯化合物在水解脂肪酶催化剂作用下得到手性苯氨基酯化合物的制备方法。
本发明的方法具体包括如下步骤：
1、一种手性苯氨基酯化合物I的制备方法：
Figure BSA00000546155200031
其特征在于使用脂肪酶作为水解催化剂。
A表示C1-C3烷基。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于使用PBS缓冲液作为反应的溶剂。
3、根据权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于在反应体系的pH值保持在6.5-8.5范围内。
4、根据权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于所术的脂肪酶为：Novozyme 435、Lipozyme TL IM、Lipase AS、Lipase AK、Lipase PS SD、Lipase PS IM、Lipase AYS。
本发明提供了一种制备高纯度手性苯氨基酯化合物I的制备方法，不但可以保证有比较高的收率，而且保证最终手性产品的化学纯度及ee值都能达到99％以上。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但并不限制本发明。
实施例1
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Novo435，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.5～8.0，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.1％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，滤液用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到浅黄色油状液体18.0g，收率45.0％，纯度：99.2％，ee值：99.6％。
实施例2
Figure BSA00000546155200041
向1L三口瓶中加入40g化合物II-2、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH6.5)和0.8g Novo435，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在6.5～7.0，取样中控，当产物I-2的ee值达到99.0％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，回收脂肪酶用于下次套用，向反应液中加入甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到浅黄色油状液体17.7g，收率44.3％，纯度：99.3％，ee值：99.5％。
实施例3
Figure BSA00000546155200042
向1L三口瓶中加入43g化合物II-3、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.0)和0.8g Novo435，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.0～7.5，取样中控，当产物I-3的ee值达到99.2％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到浅黄色油状液体19.3g，收率44.8％，纯度：99.5％，ee值：99.6％。
实施例4
Figure BSA00000546155200051
向1L三口瓶中加入43g化合物II-3、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH8.0)和0.8g Novo435，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在8.0～8.5，取样中控，当产物I-3的ee值达到99.2％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到浅黄色油状液体19.4g，收率45.2％，纯度：99.3％，ee值：99.5％。
实施例5
Figure BSA00000546155200052
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH6.5)和0.8g Lipozyme TL IM，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在6.5～7.0，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.3％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到浅黄色油状液体18.2g，收率45.5％，纯度：99.4％，ee值：99.5％。
实施例6
Figure BSA00000546155200061
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Lipase AS，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.0～7.5，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.0％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到黄色油状液体18.0g，收率45.0％，纯度：99.3％，ee值：99.3％。
实施例7
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Lipase AK，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.0～7.5，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.1％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到黄色油状液体17.8g，收率44.5％，纯度：99.5％，ee值：99.6％。
实施例8
Figure BSA00000546155200071
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Lipase PS SD，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在8.0～8.5，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.1％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到黄色油状液体17.6g，收率44.0％，纯度：99.4％，ee值：99.6％。
实施例9
Figure BSA00000546155200072
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Lipase PS IM，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.2～8.0，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.0％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，过滤反应液，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到黄色油状液体17.7g，收率44.3％，纯度：99.0％，ee值：99.2％。
实施例10
Figure BSA00000546155200081
向1L三口瓶中加入40g化合物II-1、400ml PBS缓冲液(0.2mol/l pH7.5)和0.8g Lipase AYS，水浴恒温30℃，机械搅拌(控速180rpm)反应，反应过程中用20％的Na2CO3水溶液调节反应pH值保持在7.4～8.2，取样中控，当产物I-1的ee值达到99.2％时停止反应，用20％的Na2CO3水溶液调节pH值至9.0～9.5后，回收脂肪酶用于下次套用，向反应滤液中加入用甲叔醚萃取剂约600ml，分3次萃取，合并萃取液有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，回收甲叔醚，得到黄色油状液体17.5g，收率43.8％，纯度：99.1％，ee值：99.1％。

Claims (1)

1.一种手性苯氨基酯化合物I的制备方法:
Figure 2011102129899100001DEST_PATH_IMAGE002
其特征在于使用脂肪酶作为水解催化剂，反应体系的pH值保持在6.5-8.5范围内且以PBS缓冲液作为反应的溶剂；
A表示C1-C3烷基；
上述脂肪酶为：Novozyme 435、Lipozyme TL IM、Lipase AS、Lipase AK、Lipase AYS。
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