CN101918416A - 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体 - Google Patents
制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备取代的1，3-氧硫杂环戊烷的方法和中间体。本发明具体涉及制备拉米夫定的方法。
Description
发明领域
本发明涉及制备取代的1，3-氧硫杂环戊烷(1，3-oxathiolane)的方法和中间体。本发明具体涉及制备拉米夫定(lamivudine)的方法。
发明背景
通式I的取代的1，3-氧硫杂环戊烷及其立体异构体
(式中R1是氢、烷基或芳基，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物)是重要的一类治疗剂，它们对于抵抗反转录病毒如人免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)和人T淋巴细胞病毒(HTLV)表现出抗病毒活性。拉米夫定是取代的1，3-氧硫杂环戊烷，目前该药物可作为抗反转录病毒剂从市场上购得。拉米夫定是顺-(-)-异构体，其化学名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，具有如下所示的通式I(A)的结构。
目前1，3-氧硫杂环戊烷的制备可采用利用特定的离去基团和路易斯酸催化剂的两种不同的途径。
第一种途径包括将通式II的中间体或其立体异构体
(式中P1是保护基团，L1是OCH3、OC2H5或OCOCH3)与甲硅烷基和/或乙酰基保护的嘧啶碱或嘌呤碱缩合。最后缩合产物脱保护，得到所需的取代的1，3-氧硫杂环戊烷。美国专利第5,047,407和5,905,082号，J.Org.Chem.，(1992)，57：2217-2219，J.Med.Chem.，(1993)，36：181-195和J.Org.Chem.，(1991)，56：6503-6505中描述了该途径。依据这些现有技术的参考文献，缩合反应在甲硅烷基路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下进行。但是，该途径不能提供光学纯的1，3-氧硫杂环戊烷，通过该方法制备拉米夫定会得到以下异构体中至少两种的混合物。
上述现有技术的参考文献使用手性色谱或酶拆分来从所述混合物中分离通式I(A)的拉米夫定。Synthetic Communications，(2002)，32：2355-2359提供一种使用手性助剂从拉米夫定与通式I(B)的化合物的混合物中分离拉米夫定的方法。美国专利第5,204,466号在通式II的中间体与甲硅烷基化的胞嘧啶的缩合反应中使用氯化锡而不是甲硅烷基路易斯酸。但是，J.Org.Chem.，(1992)，57：2217-2219描述到使用氯化锡作为催化剂也会得到外消旋混合物(基于所得产物的旋光性和手性HPLC分析)。
第二种途径包括将通式III的中间体或其立体异构体
(式中P1是保护基团，L2是OCOCH3，L3是卤素)与甲硅烷基和/或乙酰基保护的嘧啶碱或嘌呤碱缩合。最终缩合产物还原并脱保护，得到所需的取代的1，3-氧硫杂环戊烷。美国专利第5,663,320号提供一种在甲硅烷基路易斯酸如碘代三甲基硅烷存在下进行缩合反应的方法。美国专利第5,663,320号使用在5位(L2)具有OCOCH3基团的通式III的化合物作为中间体。美国专利第5,663,320号还提及甲硅烷基路易斯酸的选择是上述方法的关键所在。但是，TetrahedronLetters，(2005)，46：8535-8538描述到所述涉及碘代三甲基硅烷的方法被证实产率低，因而不能有效地制备拉米夫定，并且需要中间体选择性结晶以获得所需的光学纯度。为了克服与路易斯酸催化剂有关的纯度和产率方面的问题，Tetrahedron Letters，(2005)，46：8535-8538和美国专利第6,329,522号提供一种在无任何路易斯酸催化剂存在下进行所述缩合反应的方法，该方法是通过选择性地使用在5位(L3)具有氯取代基的通式III的化合物作为中间体来实现。Tetrahedron Letters，(2005)，46：8535-8538报导到，选择氯基作为离去基团，因为与其它离去基团相比，选择该离去基团可以得到更高的产率和选择性。但是，制备在5位具有氯取代基的通式III的化合物需要使用腐蚀性试剂如亚硫酰氯和大量的二氯甲烷溶剂。
发明概述
我们已经发现，取代的1，3-氧硫杂环戊烷优选拉米夫定可在缩合步骤中不使用路易斯酸的情况下制备，即使通式III的化合物在5位不具有氯取代基。该方法以更高的产率提供更高光学和化学纯度的取代的1，3-氧硫杂环戊烷。我们还制备了新颖的通式III的中间体或其立体异构体，
式中，P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，它们可用于制备取代的1，3-氧硫杂环戊烷。本发明方法还适用于以工业规模制备拉米夫定。
在本发明中，术语“嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物”指可在天然核苷中找到的嘌呤碱或嘧啶碱，或者在结构上模拟这些碱或由这些碱得到的合成类似物或衍生物，它们可比天然碱具有额外的功能性质或者比天然碱缺乏某些功能性质。类似物或衍生物包括但不限于通过用氮原子替换CH2部分和/或用CH2部分替换氮原子得到的化合物，或者引入环取代基、除去环取代基、或用本领域中已知的常规取代基改性环取代基的化合物。还可以用羟基、氨基或羧基保护基团保护嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物的官能团。
在本发明中，术语“保护基团”指本领域中使用的封闭羧基、氨基或羟基而使反应在分子的其它部位进行的基团。羧基保护基团的例子包括但不限于：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的氨基、碳酸氢盐化的甲硅烷基、碳酸氢盐化的甲锡烷基和药学活性酯形成基团。羟基和氨基保护基团的例子包括但不限于：低级烷基甲硅烷基、低级烷氧基甲基、芳烷基、酰基、低级烷氧基羰基、烯氧基羰基和芳烷氧基羰基。氨基保护基团的例子包括但不限于：被任选保护的羟基取代的亚烷基。羟基或羧基保护基团还可以是手性辅助基团，可具有一个或多个手性中心。
在本发明中，术语“离去基团”指与嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物反应时可被置换的原子或基团。离去基团的例子包括但不限于：任选取代的饱和或不饱和的酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰氨基、叠氮基、异氰酸酯基、任选取代的饱和或不饱和的硫醇盐和任选取代的硒基、亚硒酰基或硒酰基。离去基团的例子还包括但不限于-OX，其中X是任选取代的芳基、杂芳基、膦酸盐或亚硫酰基。
发明详述
本发明的第一方面提供一种通式III的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基。X1和X2优选是任选取代的芳基或芳氧基，P1可以是手性辅助基团。
本发明的第二方面提供一种制备通式III的化合物或其立体异构体的方法，
式中P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，
该方法包括以下步骤：通式V的化合物与通式VI的化合物反应，得到通式III的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，Z是卤素。
本发明的第三方面提供一种制备通式I的取代的1，3-氧硫杂环戊烷或其立体异构体以及其盐的方法，
式中R1是氢、烷基或芳基，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物，
该方法包括以下步骤：
a)通式V的化合物与通式VI的化合物反应，得到通式III的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，Z是卤素，
式中P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义；
b)通式III的化合物或其立体异构体与任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物反应，得到通式IV的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物；
c)通式IV的化合物或其立体异构体还原，得到通式I的化合物或其立体异构体；
d)从反应混合物中分离通式I的化合物或其立体异构体以及其盐。
本发明的第四方面提供一种制备通式I的取代的1，3-氧硫杂环戊烷或其立体异构体及其盐的方法，
式中，R1是氢、烷基或芳基，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物，
该方法包括以下步骤：
a)通式III的化合物或其立体异构体与任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物反应，得到通式IV的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，
式中P1是氢或保护基团，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物；
b)通式IV的化合物或其立体异构体还原，得到通式I的化合物或其立体异构体；和
c)从反应混合物中分离通式I的化合物或其立体异构体以及其盐。
用作原料的通式V的化合物或其立体异构体可按照美国专利第5,663,320号或Tetrahedron Letters，(2005)，46：8535-8538所述的方法制备。通式V的化合物可作为单独一种异构体或者两种或更多种异构体的混合物使用。通式V的化合物与通式VI的化合物反应。通式VI的化合物优选是二苯基氯磷酸酯(diphenylchlorophosphate)或二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinic chloride)。该反应在有机溶剂和碱存在下进行。有机溶剂选自下组：脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮。有机溶剂优选是卤代烃。碱优选是仲胺或叔胺。仲胺优选是二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。叔胺优选是二异丙基乙基胺、三乙胺或三丁胺。也可以向反应混合物中加入催化量的二烷基氨基吡啶。该反应在约-50°至约10℃的温度下进行。通过搅拌可促进通式III的化合物或其立体异构体的形成。
通式III的化合物或其立体异构体可从反应混合物中分离，或者不进行分离而直接用于之后的步骤中。较佳地，不从反应混合物中分离通式III的化合物或其立体异构体。通式III的化合物或其立体异构体与任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物在无路易斯酸催化剂存在的情况下反应。嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物优选自下组：
式中P1是保护基团，R3和R4独立地选自下组：氢、羟基、氨基，和任选取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6酰基或芳酰基；R5和R6独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、羟基甲基、三氟甲基、硫代芳基，和任选取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-10酰氧基；R7是C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基；R8选自下组：氢、羟基、烷氧基、巯基、硫代烷基、任选取代的氨基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基，和任选取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-10酰氧基；R9和R10选自下组：氢、羟基、烷氧基、任选取代的氨基、卤素、叠氮基，和任选取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基或C1-10酰氧基。
该反应在选自脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮的有机溶剂存在下，优选在回流温度条件下进行。该反应进行约10分钟到约100小时。该反应可在碱存在下进行。该碱优选是仲胺或叔胺。仲胺优选是二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。叔胺优选是二异丙基乙基胺、三乙胺或三丁胺。
这样得到的通式IV的化合物或其立体异构体可从反应混合物中分离，或者不分离而直接用于之后的步骤。优选将通式IV的化合物或其立体异构体从反应混合物中分离。任选地对通式IV的化合物或其立体异构体进行纯化，以除去化学杂质和/或不利的异构体。如果通式IV的化合物中存在保护基团，则除去保护基团，脱保护的化合物进行还原，得到通式I的化合物或其立体异构体。使用还原剂进行还原反应。还原剂可以是例如硼氢化钠、氢化铝锂或硼氢化锂。通式I的化合物或其立体异构体可通过成盐、结晶、异构体分离或色谱方法或它们的组合方法进一步纯化。
本发明的第五方面提供一种制备通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物的方法：
该方法包括以下步骤：
a)通式III(A)或通式III(B)的化合物或它们的混合物与其中氨基和/或羟基任选地被保护基团保护的胞嘧啶反应，得到通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物，
式中P1是手性辅助基团，L是
式中X1和X2相同或不同，并且如上所定义，
式中P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护；
b)还原通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物，得到通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物；
c)从反应混合物中分离通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物。
用作原料的通式III(A)或通式III(B)的化合物或它们的混合物可通过通式V(A)或通式V(B)的化合物或它们的混合物与通式VI的化合物反应来制备：
式中P1是手性辅助基团，
式中，X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，Z是卤素。通式VI的化合物优选是二苯基氯磷酸酯或二苯基次膦酰氯。通式V(A)或通式V(B)的化合物或它们的混合物可按照美国专利第5,663,320号或Tetrahedron Letters，(2005)，46：8535-8538所述的方法制备。通式V(A)或通式V(B)的化合物或它们的混合物的手性辅助基团P1优选是L-薄荷基。通式V(A)或通式V(B)的化合物或它们的混合物与通式VI的化合物的反应可在有机溶剂和碱存在下进行。有机溶剂选自下组：脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮。有机溶剂优选是卤代烃。碱优选是仲胺或叔胺。仲胺优选是二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。叔胺优选是二异丙基乙基胺、三乙胺或三丁胺。也可向反应混合物中加入催化量的二烷基氨基吡啶。反应优选在约-50°到约10℃的温度下进行。通式III(A)或通式III(B)的化合物或它们的混合物的形成可通过搅拌来实现。
通式III(A)或通式III(B)的化合物或它们的混合物与胞嘧啶反应，所述胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护。胞嘧啶优选被乙酰基和/或甲硅烷基保护基团保护。该反应在存在或不存在路易斯酸催化剂的情况下进行，优选在不存在任何路易斯酸催化剂的情况下进行。该反应在选自脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮的有机溶剂存在下，优选在回流温度条件下进行。该反应进行约10分钟到约100小时。该反应可在碱存在下进行。碱优选是仲胺或叔胺。仲胺优选是二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。叔胺优选是二异丙基乙基胺、三乙胺或三丁胺。
通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物可从反应混合物中分离，或者不进行分离而直接用于之后的步骤中。优选将通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物从反应混合物中分离。如果通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物的R2中存在任何保护基团，则进行脱保护步骤以除去保护基团。任选地对通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物进行纯化，以除去化学杂质和/或不利的异构体。对通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物进行还原，得到通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物。还原反应用还原剂进行。还原剂可以是例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化锂。通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物可通过成盐、结晶、异构体分离或色谱法或它们的组合方法进一步纯化。
本发明的第六方面提供一种制备通式I(A)的拉米夫定的方法，
该方法包括以下步骤：
a)通式III(C)的化合物与其中氨基和/或羟基任选地被保护基团保护的胞嘧啶反应，得到通式IV(C)的化合物，
式中P1是手性辅助基团，L是
式中X1和X2相同或不同，并且如上文所定义，
式中P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护，
b)从反应混合物中分离通式IV(A)的化合物，
式中P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护；
c)对通式IV(A)的化合物进行还原，得到通式I(A)的拉米夫定；和
d)从反应混合物中分离通式I(A)的拉米夫定。
用作原料的通式III(C)的化合物可按照本发明之前所述方面中揭示的方法来制备。通式III(C)的化合物的手性辅助基团P1是L-薄荷基。通式III(C)的化合物与胞嘧啶反应，所述胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护。胞嘧啶优选被乙酰基和/或甲硅烷基保护基团保护。该反应在存在或不存在路易斯酸的情况下进行，优选在不存在任何路易斯酸催化剂的情况下进行。该反应在选自脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮的有机溶剂存在下，优选在回流温度条件下进行。该反应进行约10分钟到约100小时。该反应在碱存在下进行。碱优选是仲胺或叔胺。仲胺优选是二异丙胺、二环己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。叔胺优选是二异丙基乙基胺、三乙胺或三丁胺。
如果胞嘧啶基团中存在任何甲硅烷基保护基团，则对得到的通式IV(C)的化合物进行脱保护，以除去甲硅烷基保护基团。通过浓缩反应混合物而将通式IV(C)的化合物从反应混合物中分离。通过选择性结晶法、手性色谱法或手性成盐或它们的组合方法将通式IV(A)的化合物与通式IV(C)的化合物分离。优选通过用溶剂处理通式IV(C)的化合物来分离通式IV(A)的化合物，所述溶剂选择性地溶解不利的异构体，而通式IV(A)的化合物部分或完全不溶于所述溶剂。溶剂处理可进行一次或多次，以得到所需的光学纯度。溶剂优选是C1-3烷醇或脂族酯或它们的混合物，更优选是甲醇或乙酸异丙酯或它们的混合物。在用溶剂处理后通过过滤从反应混合物中分离通式IV(A)的化合物。
如果通式IV(A)的化合物的R2中存在任何乙酰基保护基团，则对通式IV(A)的化合物进行脱保护，以除去乙酰基保护基团。脱保护的化合物进行还原，得到通式I(A)的拉米夫定。还原反应使用还原剂进行。还原剂可以是例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化锂。还原剂优选是硼氢化钠。还原反应在磷酸盐或硼酸盐缓冲剂存在下进行。缓冲剂优选是磷酸氢二钾。通式I(A)的拉米夫定可通过成盐、结晶或色谱法或它们的组合方法进一步纯化。
较佳地，在有机溶剂或水和有机溶剂的混合物存在下，用水杨酸处理而成盐来进一步纯化得到的拉米夫定。在有机溶剂或水和有机溶剂的混合物存在下，用碱处理得到的拉米夫定水杨酸盐。碱优选是胺，更优选是叔胺。在C1-3烷醇存在下，通过炭处理进一步纯化这样得到的拉米夫定。这样得到的拉米夫定的化学纯度约等于或大于99％，手性纯度约等于或大于99.5％，优选约等于或大于99.8％。
本发明的第七方面提供一种制备通式I的取代的1，3-氧硫杂环戊烷或其立体异构体以及其盐的方法，
式中，R1是氢、烷基或芳基，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物，
该方法包括以下步骤：
a)通式III的化合物或其立体异构体与取代的或未取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物在无路易斯酸催化剂存在下反应，得到通式IV的化合物或其立体异构体，
式中P1是氢或保护基团，L是离去基团，前提是离去基团不是卤素、氰基或取代的磺酰基，
式中，P1是氢或保护基团，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物；
b)还原通式IV的化合物或其立体异构体，得到通式I的化合物或其立体异构体；和
c)从反应混合物中分离通式I的化合物或其立体异构体以及其盐。
用作原料的通式III的化合物或其立体异构体可按照美国专利第5,663,320或6,175,008号或本发明之前所述方面中揭示的方法来制备。通式III的化合物可作为单独一种异构体或者两种或更多种异构体的混合物使用。通式III的化合物与取代的或未取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物反应。嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物优选自上述的组。
反应在不加入任何路易斯酸催化剂的情况下，在选自脂族烃、芳族烃、卤代烃、腈、酰胺、酯和酮的有机溶剂存在下进行。反应优选在回流温度条件下进行约10分钟到约100小时。通式IV的化合物或其立体异构体可从反应混合物中分离，或者不进行分离而直接用于之后的步骤中。任选地对通式IV的化合物或其立体异构体进行纯化，以除去化学杂质和/或不利的异构体。如果通式IV的化合物中存在任何保护基团，则除去保护基团，脱保护的化合物进行还原，得到通式I的化合物或其立体异构体。还原反应使用还原剂进行。还原剂可以是例如硼氢化钠、氢化铝锂或硼氢化锂。通式I的化合物或其立体异构体可通过成盐、结晶、异构体分离或色谱法或它们的组合方法来进一步纯化。
虽然已经就具体的实施方式描述了本发明，但是某些改变和等同对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，它们包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1：制备(2R，5S)-5-[4-(乙酰基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基]-1，3-氧硫杂环
戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
步骤A：将甲磺酸(0.5毫升)加入N-乙酰基胞嘧啶(100克)、六甲基二硅氮烷(150毫升)和甲苯(250毫升)的混合物中。将该反应混合物保持在回流，直到得到澄清的溶液。
步骤B：在0℃，将二甲基氨基吡啶(9.5克)加入(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(190克)和二苯基次膦酰氯(190克)的二氯甲烷(600毫升)溶液中。然后在-20°到-10℃，向该反应混合物中缓慢加入二异丙基乙基胺(119克)，在-20°到-10℃搅拌1小时。
步骤C：将三乙胺(86克)加入步骤A中得到的溶液中，然后在回流温度下添加步骤B中得到的反应混合物。将该反应混合物在回流下保持6-7小时，冷却到约25℃。在15°到20℃，将该反应混合物倒入甲醇(500毫升)、浓盐酸(200毫升)和水(1升)的混合物中。将该反应混合物搅拌5-10分钟，静置，用水(500毫升)洗涤有机层。浓缩有机层，向残余物中加入乙酸异丙酯(1升)。将该混合物搅拌5-6小时，过滤，用乙酸异丙酯(200毫升)洗涤。经过洗涤的固体在真空下于45°-50℃干燥5小时，得到标题化合物。
产量：68克
实施例2：制备(2R，5S)-5-[4-(乙酰基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基]-1，3-氧硫杂环
戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
步骤A：将甲磺酸(0.5毫升)加入N-乙酰基胞嘧啶(100克)、六甲基二硅氮烷(150毫升)和甲苯(250毫升)的混合物中。将该反应混合物保持在回流，直到得到澄清的溶液。
步骤B：将二甲基氨基吡啶(9.5克)加入(2R，5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(190克)和二苯基氯磷酸酯(215克)的二氯甲烷(600毫升)溶液中。然后在0°到5℃，向反应混合物中缓慢加入二异丙基乙基胺(145克)，在0°到5℃搅拌1小时。
步骤C：将三乙胺(86克)加入步骤A中得到的溶液中，然后在回流温度下添加步骤B中得到的反应混合物。将该反应混合物在回流下保持4-5小时，冷却到30°-35℃。向反应混合物中加入甲醇(100毫升)，过滤，用水(2X1升)洗涤有机层。浓缩有机层，向残余物中加入乙酸异丙酯(1升)。将该混合物搅拌5-6小时，过滤，用乙酸异丙酯(200毫升)洗涤。得到的固体在真空下于45°-50℃干燥，得到标题化合物。
产量：80克
实施例3：制备(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧
酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
在约25℃，将实施例2中得到的(2R，5S)-5-[4-(乙酰基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基]-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(100克)悬浮在甲醇(600毫升)中。在25°-30℃，在15-20分钟内，向该悬浮液中滴加甲磺酸(29.4克)，在约25℃搅拌4小时。将该反应混合物缓慢加入二氯甲烷(1升)和碳酸氢钠水溶液(28克碳酸氢钠溶解在1.2升水中)的混合物中。将该反应混合物搅拌5-10分钟，静置。各层分离，对有机层进行浓缩。向残余物中加入己烷(500毫升)，搅拌2小时。得到的固体过滤，先用己烷(100毫升)后用乙酸异丙酯(200毫升)洗涤。经过洗涤的固体在45°-50℃干燥，得到标题化合物。
产量：80克
PLC纯度：98％
实施例4：制备拉米夫定水杨酸盐
将正磷酸氢二钾(205.5克)加入去离子水(423毫升)中，在25°-30℃搅拌，得到溶液。该溶液冷却到17°-22℃，然后在相同温度下加入变性酒精(900毫升)，搅拌5分钟。在17°-22℃，向混合物中加入(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(150克)，在18°-20℃搅拌30分钟。在18°-20℃，在2-3小时内向反应混合物中缓慢加入硼氢化钠溶液。(硼氢化钠溶液的制备：将氢氧化钠(0.75克)溶解在去离子水(143毫升)中。在20°-35℃向该溶液中加入硼氢化钠(30克)，在20°-35℃搅拌，得到溶液，冷却到17°-22℃)。将该反应混合物在18°-22℃搅拌6小时，将该反应混合物在18°-25℃静置。分离有机层，在18°-25℃向水层中加入变性酒精(150毫升)。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，静置。分离有机层，与之前得到的有机层合并。在18°-25℃，用稀盐酸(20毫升；通过混合10毫升浓盐酸与10毫升去离子水制得)将合并的有机层的pH调节到6.0-6.5，然后在相同温度下搅拌10分钟。在18°-25℃，用氢氧化钠水溶液(28毫升；通过将2.1克氢氧化钠溶解在27毫升去离子水中制得)将反应混合物的pH调节到8.0-8.5。将该反应混合物在约55℃的真空下浓缩，直到残余物体积约为375毫升。在25°-30℃，向该浓缩的反应混合物中加入去离子水(300毫升)，搅拌10分钟。在25°-30℃，用甲苯(2X150毫升)洗涤反应混合物，在25°-30℃，用去离子水(150毫升)萃取甲苯层。将水层合并，在25°-30℃添加水杨酸(57克)。向该反应混合物中加入去离子水(150毫升)，加热到78°-82℃，得到澄清溶液。将该反应混合物在2小时内冷却到25°-30℃，在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物进一步冷却到10°-15℃，在10°-15℃搅拌2小时。过滤固体，用去离子水(150毫升)洗涤，通过抽吸干燥。得到的固体用甲醇(90毫升，预冷至5°-10℃)洗涤，在热空气烘箱中于45°-50℃干燥，得到标题化合物。
产量：132克
实施例5：制备拉米夫定
在25°-35℃，将拉米夫定水杨酸盐(120克)加入到乙酸乙酯(720毫升)和水(6毫升)的混合物中。将该反应混合物加热到45°-50℃，然后在45°-50℃，在30分钟内添加三乙胺(104.76克)。将该反应混合物在相同温度搅拌4小时，冷却到25°-30℃。将该反应混合物在25°-30℃再搅拌30分钟，过滤，通过抽吸干燥。用乙酸乙酯洗涤得到的固体。向经过洗涤的固体中加入乙酸乙酯(600毫升)，加热到50°-55℃。将该混合物在50°-55℃搅拌15分钟，冷却到25°-30℃，再搅拌30分钟。在25°-30℃过滤固体，用乙酸乙酯(60毫升)洗涤，在真空下于45°-50℃干燥，得到标题化合物。
产量：68.5克
实施例6：拉米夫定的纯化
在25°-35℃，将实施例4中得到的拉米夫定(60克)加入无水乙醇(1.2升)中。将该反应混合物加热到75°-78℃，搅拌，得到溶液。在75°-78℃，向该得到的溶液中加入活性炭(6克)，在相同温度下搅拌30分钟，在相同温度下通过C盐(Celite)床过滤。用无水乙醇(60毫升；预热到75°-76℃)洗涤该碳床，将该反应混合物在真空下浓缩，使体积达到约300毫升。将浓缩的反应混合物加热到74°-76℃，搅拌15分钟，在1小时内冷却到20°-25℃。在1小时内将反应混合物进一步冷却到5°-10℃，搅拌30分钟。过滤固体，用无水乙醇(30毫升，预冷却到5°-10℃)洗涤，在真空下于50°-55℃干燥，得到标题化合物。
产量：53克
HPLC纯度：99.0％
手性纯度：99.8％
Claims (8)
1.一种通式III的化合物或其立体异构体，
式中，P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的或未取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1和X2是任选取代的芳基或芳氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，P1是手性辅助基团。
4.一种制备通式III的化合物或其立体异构体的方法，
式中，P1是氢或保护基团，L是
式中X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，
所述方法包括以下步骤：通式V的化合物与通式VI的化合物反应得到通式III的化合物或其立体异构体，
式中，P1是氢或保护基团，
式中，X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，Z是卤素。
5.通式III的化合物在制备通式I的取代的1，3-氧硫杂环戊烷或其立体异构体以及其盐的方法中的应用，
式中，R1是氢、烷基或芳基，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物，
所述方法包括：
a)通式V的化合物与通式VI的化合物反应，得到通式III的化合物或其立体异构体，
式中，P1是氢或保护基团，
式中，X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，Z是卤素，
式中，P1是氢或保护基团，L是
式中，X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基；
b)通式III的化合物或其立体异构体与任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物反应，得到通式IV的化合物或其立体异构体，
式中，P1是氢或保护基团，R2是任选取代的嘌呤碱或嘧啶碱或者其类似物或衍生物；
c)通式IV的化合物或其立体异构体还原，得到通式I的化合物或其立体异构体；和
d)从反应混合物中分离通式I的化合物或其立体异构体以及其盐。
6.通式III(A)或III(B)的化合物在制备通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物的方法中的应用，
所述方法包括：
通式III(A)或通式III(B)的化合物或它们的混合物与其中氨基和/或羟基任选地被保护基团保护的胞嘧啶反应，得到通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物，
式中，P1是手性辅助基团，L是
式中，X1和X2相同或不同，其选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，
式中，P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护；
b)通式IV(A)或通式IV(B)的化合物或它们的混合物还原，得到通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物；
c)从反应混合物中分离通式I(A)的拉米夫定或通式I(C)的化合物或它们的混合物。
7.一种制备通式I(A)的拉米夫定的方法，
所述方法包括：
a)通式III(C)的化合物与其中氨基和/或羟基任选地被保护基团保护的胞嘧啶反应，得到通式IV(C)的化合物，
式中，P1是手性辅助基团，L是
式中，X1和X2相同或不同，且选自下组：氢、任选取代的直链或环状烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基和任选取代的芳烷基，
式中，P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护；
b)从反应混合物中分离通式IV(A)的化合物，
式中，P1是手性辅助基团，R2是胞嘧啶，该胞嘧啶的氨基和/或羟基任选地被保护基团保护；
c)通式IV(A)的化合物还原；和
d)从反应混合物中分离通式I(A)的拉米夫定。
8.如权利要求1所述的化合物在制备拉米夫定中的应用。
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