CN101541818B - 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法 - Google Patents

4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101541818B
CN101541818B CN200780044240XA CN200780044240A CN101541818B CN 101541818 B CN101541818 B CN 101541818B CN 200780044240X A CN200780044240X A CN 200780044240XA CN 200780044240 A CN200780044240 A CN 200780044240A CN 101541818 B CN101541818 B CN 101541818B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azido
formula
cor
reaction
imidazolium compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200780044240XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101541818A (zh
Inventor
P·J·哈林顿
S·希尔德布兰德
K·萨尔马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101541818A publication Critical patent/CN101541818A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101541818B publication Critical patent/CN101541818B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备式I的4′-叠氮基胞苷

Description

4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备下式的4′-叠氮基胞苷
Figure G200780044240XD00011
及其水合物或药物可接受盐的新方法。式I的4’-叠氮基胞苷可用于治疗病毒介导的疾病，特别是治疗HCV介导的疾病。
PCT公布WO 2004/046159A1和WO 2005/000864A1已经描述了式I的4′-叠氮胞苷及其制备的几种合成途径。
为了将4’-叠氮基-三酰基尿苷转化为所需的4’-叠氮基-胞苷，建议在三唑、三氯氧磷和三乙胺存在下进行反应。但是发现，由于生物降解能力低，三唑不利于工业规模应用。
因此，本发明的目的是提供能够在工业规模上实施并且不存在上述缺点的方法。
已经发现，利用本发明方法能够克服上述缺点。
本发明方法包括制备下式的4’-叠氮基-胞苷
Figure G200780044240XD00012
及其水合物或药物可接受盐，其特征在于
a)受到保护的下式4’-叠氮基-三酰基核苷，
Figure G200780044240XD00013
其中
R1和R2独立地选自COR4和C(＝O)OR4，或R1与R2一起形成CH2-、C(CH3)2-、CH-苯基-、或
Figure G200780044240XD00021
桥；
R3选自COR4和C(＝O)OR4；
R4独立地为C1-12-烷基，任选被1-3个选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代的苯基；
与咪唑、三氯氧磷和三乙胺反应以形成下式的咪唑化合物，
Figure G200780044240XD00022
其中R1、R2和R3如上所述；
b)式IIIa的咪唑化合物用氨水进行氨解以形成下式的胺，
Figure G200780044240XD00023
其中R1、R2和R3如上所述；
c)最终将式IIIb的胺转化为式I的4’-叠氮基-胞苷。
本文所用的术语“C1-12-烷基”是指包含1-12个碳原子的非支链或支链烃残基。代表性的C1-12-烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”是指包含1-6个碳原子的非支链或支链C1-6-烷基氧基残基。代表性的C1-6-烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯。
本文所用的术语“水合物”意指式I的4’-叠氮基-胞苷中包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
术语“药物可接受的盐”指式I的4’-叠氮基-胞苷与无机酸诸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸(例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等)的盐。此类盐的形成与分离可依照本领域公知的方法进行。
步骤a)
步骤a包括使用咪唑、三氯氧磷和三乙胺将受到保护的下式的4’-叠氮基-尿苷衍生物
其中R1、R2和R3如上所述，
转化为下式的咪唑化合物，
Figure G200780044240XD00032
其中R1、R2和R3如上所述。
所述方法通常在有机溶剂、优选二氯甲烷、THF或2-甲基四氢呋喃存在下在反应温度0℃-80℃、优选20℃-65℃下进行。
咪唑通常以过量使用，其量为相对1当量的式II的4’-叠氮基-三酰基核苷4.0当量-10.0当量，优选5.0当量-8.0当量。
三氯氧磷通常过量使用，其量为相对1当量的式II的4’-叠氮基-三酰基核苷1.0当量-2.0当量，优选1.4当量-1.7当量。
式II的4’-叠氮基-三酰基核苷可依照例如PCT公布WO 2005/000864A1的实施例1-5公开的方法合成。
式IIIa的咪唑化合物是新化合物，因此其为本发明的进一步的实施方式。
特别优选的是式IIIa的咪唑化合物，其中R1和R2为苯甲酰基或R1和R2一起形成
Figure G200780044240XD00041
而且R3为3-氯苯甲酰基。
式IIIa的咪唑化合物可依照本领域技术人员公知的方法从反应混合物分离，例如通过蒸发从有机相回收。
通常，式IIIa的咪唑化合物直接(不经由有机相分离)进行在步骤b)中的氨解。
步骤b)
步骤b)包括用氨水氨解式IIIa的咪唑化合物以形成式IIIb的胺。
所述氨解通常在有机溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃或或2-甲基四氢呋喃、优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中在反应温度20℃-60℃、优选25℃-45℃下进行。
合适的氨水溶液具有20％-30％的氨含量，通常为约25％。
氨解的持续时间很大程度上取决于氨的量和反应温度。
式IIIb的胺可依照本领域公知的方法分离，但通常直接用在步骤c)中使用。
步骤c)
步骤c)包括将式IIIb的胺转化为式I的4’-叠氮基-胞苷。
在R1、R2和R3独立地选自COR4和C(＝O)OR4的情况下，在步骤c)中的的转化是一种在温度20℃-60℃下于氨水和甲醇中进行的甲醇分解反应。
变为甲醇的变化可通过从反应混合物中蒸馏除去在步骤b)中使用的溶剂并且用甲醇替换实现。
然后，甲醇分解反应可通过添加氨水溶液并且在温度20℃-60℃、优选25℃-45℃下进行反应而实现。
关于合适的氨水溶液，参考前面步骤b)中的描述。
在R1与R2一起形成CH2-、C(CH3)2-、CH-苯基-或缩醛桥
Figure G200780044240XD00042
而且R3独立地选自COR4和C(＝O)OR4(其中R4如上所定义)的情况下，在步骤c)中的转化反应包括在温度20℃-60℃下于氨水和甲醇中进行的甲醇分解反应以使酰基R3裂解和酸处理以裂解R1和R2形成的缩醛。
甲醇分解反应可如上所述进行。
关于酸处理，可以使用无机酸如盐酸或硫酸，或短链羧酸诸如甲酸或乙酸。通过R1和R2形成的环状缩醛优选使用甲酸在室温下裂解。
所需的式I的4′-叠氮基胞苷的分离可应用技术上公知的方法实现，例如将溶剂甲醇更换为例如丙酮/乙酸乙酯并且滤除沉淀产物。
在本发明的进一步的实施方式中，上述本发明方法可用于制备下式的三-异丁酰基氧基化合物。
Figure G200780044240XD00051
所述制备可利用异丁酰氯在4-(二甲基氨基)-吡啶和三乙胺存在下于水和有机溶剂的混合物中转化式I的4’-叠氮基-胞苷而实现。合适的有机溶剂为四氢呋喃。反应温度通常选择在从-5℃到30℃的范围内。式IV的三-异丁酰氧基化合物的分离可通过下述步骤实现：水的后处理，接着将溶剂更换为异丙醇/庚烷，并且用盐酸酸化。
下述实施例将对本发明的方法进行阐述，但是不具有任何限制意义。
实施例
缩写：
Bz＝苯甲酰基；(Cl)Bz＝间氯苯甲酰基；MeTHF＝2-甲基四氢呋喃；DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶；THF＝四氢呋喃
实施例1
4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢呋喃-2- 基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
Figure G200780044240XD00061
在室温下用64g(0.632mol)三乙胺处理100g(0.158mol)3-氯苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰基氧基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢呋喃-2-基甲酯和86.6g(1.266mol)咪唑于500ml MeTHF的悬浮液。所获得的混合物在20-45℃下用36.8g(0.238mol)三氯氧磷处理30-120分钟。添加后，将该混合物加热到55-65℃，并且在该温度下搅拌5-6小时。然后将混合物冷却到15-25℃并且在该温度下用300ml水处理。分离各层，水层用MeTHF(1×50ml)萃取。合并的有机层在20-30℃下用54g氨(25％水溶液)处理10-20分钟。将混合物加热到40℃并且在该温度下搅拌7-9小时。完全转化后，分离下面的水层，蒸馏除去有机层中的MeTHF并且用甲醇替换。该甲醇溶液(大约400ml)然后在30-40℃下用108g氨(25％水溶液)处理，所获得的混合物在35-40℃下搅拌5小时。蒸馏除去甲醇并且连续用400ml丙酮置换，从而产生沉淀。为了完全沉淀，在室温下加入500ml乙酸乙酯。在2-4小时内将获得的悬浮液冷却至0-5℃，并且在该温度下再搅拌2小时。过滤晶体，分两部分用预先冷却的124ml乙酸乙酯和62ml丙酮混合物洗涤，并且在45℃/＜30毫巴下干燥5小时，获得含量测定为99.4％(m/m)的作为一水合物的43.3g(90.5％)的4-氨基-1((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4，-羟基-5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
实施例2
3-氯苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰基氧基-5-(4-咪唑-1-基-2- 氧代-2H-嘧啶-1-基)-四氢呋喃-2-基甲基酯的制备
Figure G200780044240XD00071
在室温下用19.2g(189mmol)三乙胺处理30.0g(47.5mmol)的3-氯苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰基氧基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢呋喃-2-基甲基酯和26.0g(380mmol)咪唑于110mlMeTHF的悬浮液。所获得的混合物在10-20℃下于30分钟内用11.03g(71.2mmol)三氯氧磷处理。将该混合物加热到60℃并且在该温度下搅拌5小时。然后将混合物冷却到15℃并且在该温度下用125ml水处理。分离各层，水层用MeTHF(1×30ml)萃取。通过蒸馏将MeTHF从有机层完全清除并且用250ml乙腈替换。加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)并且进行层分离。水层用二氯甲烷(1×100ml)萃取。过滤有机层，蒸发溶剂，残留物(34.2g)在40℃/＜30毫巴下干燥16小时，获得含量测定为99.3％(面积)的29.7g(90.8％)3-氯苯甲酸(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-双-苯甲酰基氧基-5-(4-咪唑-1-基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-四氢呋喃-2-基甲基酯。
1H NMR(CDCl3)δ4.87(s，2H)；6.04-6.07(m，2H)；6.33(dd，1H)；6.51(d，1H)；7.20-7.41(m，6H)；7.49-7.60(m，3H)；7.69(s，1H)；7.89-8.06(m，7H)；8.37(s，1H)。
IR：2923，2854，2120(-N3)，1730，1678，1633，1545，1469，1247，1127，929，709，476cm-1。
MS：682(M++1)。
实施例3
4-氨基-1-((3aR 4R，6aS，6R)-6-叠氮基-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢呋喃并 [3，4-d]1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备
Figure G200780044240XD00081
在-5到0℃下于15分钟内向0.69g(10.11mmol)咪唑和1.07g(10.5mmol)三乙胺于9ml二氯甲烷的悬浮液中滴加0.49g(3.22mmol)三氯氧磷。15分钟后，在-5℃下先后用1.00g(2.15mmol)的3-氯-苯甲酸4-叠氮基-6-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-四氢呋喃并-[3，4-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和1ml二氯甲烷处理获得的悬浮液。15分钟内将该悬浮液升温到室温，然后在室温下搅拌69小时。将所述悬浮液冷却到0℃并且在该温度下用10ml水处理。升高所述悬浮液温度到室温并进行层分离。水层用二氯甲烷(2×5ml)萃取。合并的有机层通过MgSO4干燥、过滤、在真空下浓缩，并且在25℃/＜10毫巴干燥22小时，获得1.07g(96％)米色泡沫状的3-氯苯甲酸4-叠氮基-6-(4-咪唑-1-基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-四氢呋喃并-[3，4-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.36(s，3H)；4.71(d，J＝12.5Hz，1H)；4.77(d，J＝11.5Hz，1H)；5.04(d，J＝5.5Hz，1H)；5.44(dd，J＝5.5Hz，J＝1.5Hz，1H)；6.03(m，2H)；6.55(d，J＝7.0Hz，1H)；7.21(dd，J＝1.5Hz，J＝0.5Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，1H)；7.58(m，1H)，7.70(dd，J＝2.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)；8.04(dd，J＝2.0Hz，J＝2.0Hz，1H)；8.40(dd，J＝1.0Hz，J＝1.0Hz，1H)。
将1.055g(2.05mmol)该泡沫溶于10ml THF并且用0.90g氨(28％水溶液)处理。获得的溶液在25℃下搅拌24小时。在旋转蒸发器中于25℃和70至30mmHg压力下浓缩该溶液。加入甲醇(10ml)，接着加入0.90g氨(28％水溶液)，并且在25℃下搅拌所获溶液22小时。该溶液在旋转蒸发器中浓缩，残留物通过使用硅胶的径向色谱进行纯化，纯化过程中先后用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇5∶1为洗脱剂，结果获得0.68g(102％)米色固体状的4-氨基-1-((2S，4R，3aS，6aS，6R)-6-叠氮基-6-羟基甲基-2-甲基-四氢呋喃并[3，4-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-1H-嘧啶-2-酮。
实施例4
十二烷酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二 羟基-四氢呋喃-2-基甲基酯的制备
Figure G200780044240XD00091
在0到-5℃下于15分钟内将1.35g(8.83mmol)三氯氧磷于5ml二氯甲烷的溶液滴入1.89g(27.7mmol)咪唑和2.92g(28.9mmol)三乙胺于20ml二氯甲烷的悬浮液中，获得的悬浮液在-5℃下搅拌15分钟。加入叠氮基酯(3.00g，5.89mmol)于12ml二氯甲烷的溶液并且在10分钟内使获得的悬浮液由0℃升温至25℃，然后在25℃下搅拌69小时。将该悬浮液冷却到0℃，并且在0-5℃下滴入30ml水。升高悬浮液温度至20℃并进行层分离。水层用二氯甲烷(2×5ml)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤、真空下浓缩，并且在25℃/＜10毫巴下干燥5小时，获得3.13g(95.0％)米色泡沫状的咪唑衍生物。将该泡沫体溶于30ml无水THF中，所获溶液用2.49g(19.9mmol)氨(28％水溶液)处理。23小时后，所述溶液在25℃下真空浓缩，并且在25℃/＜10毫巴下干燥10小时，获得3.30g浅黄色固体。该固体由热甲醇(50℃)重结晶，获得1.27g无色固体状的甲氧基亚甲基保护的胞苷衍生物。
将1.20g(2.36mmol)所述固体用4.8ml甲酸(96％)处理，所获悬浮液在25℃下搅拌4小时。依次加水(4.8ml)和10.5ml氨(28％水溶液)以将pH调整为pH9。1小时后，在25℃下过滤沉淀物，用10ml水洗涤，并且在25℃/＜10毫巴下干燥16小时，获得1.10g(40％)无色固体状的十二烷酸(2R，3R，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基甲基酯。
分析用样本通过热甲醇重结晶而获得。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；1.18-1.30(m，16H)；1.53(m，2H)；2.33(t，J＝7.5Hz，2H)；3.78(t，J＝5.0Hz，1H)；4.29(d，J＝12.0Hz，1H)；4.41(d，J＝12.0Hz，1H)；4.53-4.57(m，1H)；5.60(br，1H)；5.83(d，J＝8.0Hz，1H)；5.98(br，1H)；6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(br，2H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ173.0，166.2，156.2，142.0，97.9，96.3，89.6，74.7，72.1，65.1，34.0，32.0，29.7，29.5，29.4，29.3，29.0，25.0，22.8，14.7。
IR(KBr)：3538，3400，3288，2924，2850，2116，1759，1672，1641，1593，1523cm-1。
实施例5
异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异 丁酰基氧基-四氢呋喃-2-基甲基酯盐酸盐的制备
在-5到0℃下用35.8g(0.354mol)三乙胺处理21.6g(0.070mol)的4-氨基-1((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-3，4，-羟基-5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮和88mg(0.72mmol)DMAP于102ml THF和40ml水中的悬浮液。然后，在1-2小时内该混合物在-5到20℃下用29.5g(0.271mol)异丁酰氯处理，升高所获混合物的温度到室温并且在室温下搅拌1小时。完全转化后，依次加入110ml乙酸乙酯和30ml水，并且通过加入大约6.8g盐酸(37％水溶液)将pH调整到pH6.5-7.0。进行层分离，除去下边的水层，有机层用水(1×50ml)洗涤。蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯和THF并且用异丙醇完全替换。然后该异丙醇溶液(大约90ml)在20-30℃下用13.2g(0.079mol)盐酸于异丙醇的溶液(21.7％)处理5-10分钟。在缓慢加入120ml庚烷过程中出现产物结晶。所获得的悬浮液在40℃下搅拌2小时，然后在2小时内冷却到0-5℃。1小时后，在0-5℃下过滤晶体，分两部分用预先冷却的62ml庚烷与31ml异丙醇的混合物洗涤，并且在70℃/＜30毫巴下干燥10小时，获得35.5g(93.5％)含量测定为99.5％(m/m)的异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异丁酰基氧基-四氢呋喃-2-基甲基酯盐酸盐。

Claims (14)

1.制备下式的4’-叠氮基-胞苷
Figure FSB00000634942400011
或其药物可接受盐的方法，其特征在于，
a)式II化合物
Figure FSB00000634942400012
其中
R1和R2独立地选自COR4和C(＝O)OR4，或R1与R2一起形成CH2、C(CH3)2、CH-苯基或
Figure FSB00000634942400013
桥；
R3选自COR4和C(＝O)OR4；
R4独立地为C1-12-烷基，任选被1-3个选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代的苯基；
与咪唑、三氯氧磷和三乙胺反应以形成下式的咪唑化合物，
Figure FSB00000634942400014
其中R1、R2和R3如上所述；
b)式IIIa的咪唑化合物用氨水进行氨解形成式IIIb的胺，
其中R1、R2和R3如上所述；
c)最终将式IIIb胺转化为式I的4’-叠氮基-胞苷或其药物可接受盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中式IIIa咪唑化合物的形成在有机溶剂存在下于0℃-80℃下进行。
3.权利要求2的方法，其特征在于二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃用作有机溶剂。
4.权利要求1的方法，其特征在于式IIIa咪唑化合物不经分离直接用于步骤b)的氨解反应。
5.权利要求1的方法，其特征在于步骤b)的氨解反应在有机溶剂中于20℃-60℃的温度下进行。
6.权利要求5的方法，其特征在于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷用作有机溶剂。
7.权利要求1的方法，其特征在于式IIIb胺不经分离直接用于步骤c)的转化反应。
8.权利要求1的方法，其特征在于在R1、R2和R3独立地选自COR4和C(＝O)OR4的情况下，步骤c)的转化反应为在20℃-60℃下于氨水和甲醇中进行的甲醇分解反应。
9.权利要求1的方法，其特征在于在R1与R2一起形成CH2、C(CH3)2、CH-苯基或
Figure FSB00000634942400022
缩醛桥且R3独立地选自COR4和C(＝O)OR4的情况下，步骤c)的转化反应包括在温度20℃-60℃下于氨水和甲醇中进行的甲醇分解反应以使R3裂解和酸处理以裂解R1和R2形成的缩醛。
10.权利要求9的方法，其特征在于所述酸处理使用甲酸进行。
11.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2为苯甲酰基或R1和R2一起为
Figure FSB00000634942400031
且R3为3-氯苯甲酰基。
12.下式的咪唑化合物，
Figure FSB00000634942400032
其中R1和R2独立地选自COR4和C(＝O)OR4或R1和R2一起形成CH2、C(CH3)2、CH-苯基或
Figure FSB00000634942400033
桥；
R3选自COR4和C(＝O)OR4；
R4独立地为C1-12-烷基，任选被1-3个选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代的苯基。
13.权利要求12的咪唑化合物，其中R1和R2为苯甲酰基或R1与R2一起为
Figure FSB00000634942400034
且R3为3-氯苯甲酰基。
14.权利要求1-11的任意一项的方法用于制备下式化合物的用途
Figure FSB00000634942400035
CN200780044240XA 2006-12-11 2007-12-03 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN101541818B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125768 2006-12-11
EP06125768.9 2006-12-11
PCT/EP2007/063132 WO2008071571A1 (en) 2006-12-11 2007-12-03 Process for preparation of 4'-azido cytidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101541818A CN101541818A (zh) 2009-09-23
CN101541818B true CN101541818B (zh) 2012-03-21

Family

ID=39111615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780044240XA Expired - Fee Related CN101541818B (zh) 2006-12-11 2007-12-03 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7632940B2 (zh)
EP (1) EP2102221B1 (zh)
JP (1) JP2010512365A (zh)
CN (1) CN101541818B (zh)
AT (1) ATE478084T1 (zh)
CA (1) CA2671306C (zh)
DE (1) DE602007008616D1 (zh)
ES (1) ES2348687T3 (zh)
WO (1) WO2008071571A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN102286047A (zh) * 2011-09-14 2011-12-21 郑州大学 2’-脱氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷类似物、其制备方法及其应用
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SI2794629T1 (sl) * 2011-12-20 2017-10-30 Riboscience Llc 2'4'-difluoro-2'-metil substituirani nukleozidni derivati k0t zaviralci replikacije hcv-rna
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
PT2861611T (pt) 2012-05-25 2016-10-11 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2022218274A1 (zh) * 2021-04-15 2022-10-20 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物及其用途
CN114656512B (zh) * 2022-03-07 2022-12-06 安徽瑞拜药业有限公司 一种规模化寡核酸生产用氨解装置

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07103149B2 (ja) * 1987-11-30 1995-11-08 ヤマサ醤油株式会社 シトシン誘導体の製造法
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
MXPA05001298A (es) * 2002-08-01 2005-11-04 Pharmasset Inc Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20080161550A1 (en) 2008-07-03
CN101541818A (zh) 2009-09-23
CA2671306C (en) 2011-04-19
EP2102221B1 (en) 2010-08-18
JP2010512365A (ja) 2010-04-22
US7632940B2 (en) 2009-12-15
ES2348687T3 (es) 2010-12-10
DE602007008616D1 (de) 2010-09-30
CA2671306A1 (en) 2008-06-19
WO2008071571A1 (en) 2008-06-19
ATE478084T1 (de) 2010-09-15
EP2102221A1 (en) 2009-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541818B (zh) 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
US11718638B2 (en) Compounds, compositions and methods for synthesis
CN104024229B (zh) 三唑并嘧啶化合物的合成
US20040266996A1 (en) Methods of manufacture of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides
IL224045A (en) Methods for making diastereomerically pure phosphoramidate drug matrices
CN101875680B (zh) 一种核苷类化合物及其制备方法和应用
EP3194414A1 (en) Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs
ZA200505040B (en) Process for the production of 3'-nucleoside prodrus
WO2016012781A1 (en) Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-l-alaninyl)] phosphate
US20180362571A1 (en) Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives
CN106661074A (zh) 磷酰胺的合成
WO1994029311A1 (en) Amino acid ester of nucleoside analogues
CN109651371A (zh) 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法
EP2265626B1 (en) Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
AU2008331166A1 (en) Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
JPH03209393A (ja) １‐（３‐アジド‐２，３‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐エリスロペントフラノシル）チミンおよびその関連化合物の合成方法
CA2696247A1 (en) Preparation of synthetic nucleosides via .pi.-allyl transition metal complex formation
AU2006325622B2 (en) A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate
CN106478751B (zh) 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法
WO2012048202A2 (en) Method of preparation of antiviral compounds and useful intermediates thereof
WO2022256490A9 (en) Improved synthesis of phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
EP1556383A1 (en) Process for preparing famciclovir
US10011626B2 (en) Method for the purification of decitabine
CN116751193A (zh) 一种通过Mitsunobu缩合法合成恩曲他滨的方法
CN101987857A (zh) 一种抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120321

Termination date: 20131203