CN106478751B - 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及2',3'‑二‑O‑乙酰‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N4‑[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法。该方法以式Ⅳ化合物为原料在K3PO4的作用下与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物2',3'‑二‑O‑乙酰‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N4‑[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，本发明还提供了该方法在制备卡培他滨中的应用。本发明的可以显著提高反应收率、产物纯度高，反应条件温和，并且避免使用吡啶，避免了产物中吡啶残留，适合药物的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发的一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒制剂，于1998年以商品名希罗达(Xeloda)在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售，用于治疗多种恶性肿瘤。卡培他滨的化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，其结构如下所示：
卡培他滨的制备方法中，Bioorganic&Medicinal Chemistry 8,2000,1697-1706公开了以消旋的三乙酰氧基呋喃核糖(Ⅱ)与5-氟胞嘧啶(Ⅲ)反应得2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(Ⅳ)，式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯反应形成酰胺键得2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(Ⅴ)化合物，式Ⅴ化合物脱除乙酰基保护得卡培他滨(Ⅰ)：
上述路线中，式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物的反应以吡啶作为缩合剂，吡啶毒性较大，易造成溶剂残留，给作为药品的终产品的纯化造成较大困难；同时，吡啶在有机相和水相中互溶，废水不易处理，造成环境污染。
为了替换吡啶，CN102977169A公开了以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂进行反应的方法；CN104744537A公开了以碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂，二甲氨基吡啶催化存在下进行反应的方法。
本发明针对上述情况，经过试验创造性地发现一种新的制备由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物的方法，该方法以K3PO4作为缩合剂，不需添加催化剂，反应收率高，产物纯度高，避免了现有技术存在的吡啶残留问题，适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种制备2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(Ⅴ)的方法，反应方程式如下：
其特征在于，式Ⅳ化合物在K3PO4的作用下与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物。
在本发明的部分实施方式中，式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.0～2.0，更优选1.0:1.2～1.8，进一步优选自1.0:1.5。
在本发明的部分实施方式中，式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.0～1.5，更优选1.0:1.1～1.3，进一步优选自1.0:1.2。
在本发明的部分实施方式中，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的任选一种溶剂A与选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的任选一种溶剂B的混合溶剂，优选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的任选一种溶剂A与二氯甲烷的混合溶剂，更优选自异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂。
在本发明的部分实施方式中，所述溶剂A与溶剂B的体积比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.5～2.5，更优选1.0:2.0。
在本发明的部分实施方式中，每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为5～20mL，优选10mL。
在本发明的部分实施方式中，反应温度选自0～60℃，优选自5～40℃，更优选自15～25℃。
本发明另一方面提供了一种卡培他滨的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在六甲基二硅氮烷(HMDS)和SnCl4的存在下反应得式Ⅳ化合物，
步骤2，式Ⅳ化合物在K3PO4的作用下与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物，
步骤3，式Ⅴ化合物在NaOH的作用下脱除保护基得式Ⅰ化合物卡培他滨，
在本发明的部分优选方式中，所述步骤1的式Ⅲ化合物与HMDS的摩尔比为1:1.2～1.8，优选自1:1.5～1.6。
在本发明的部分优选方式中，所述步骤1的式Ⅱ化合物与SnCl4的摩尔比为1:1.0～1.5，优选自1:1.1～1.2。
在本发明的部分优选方式中，所述步骤2的式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.0～2.0，更优选1.0:1.2～1.8，进一步优选自1.0:1.5。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2的式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.0～1.5，更优选1.0:1.1～1.3，进一步优选自1.0:1.2。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2的反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的任选一种溶剂A与选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺的任选一种溶剂B的混合溶剂，优选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的任选一种溶剂A与二氯甲烷的混合溶剂，更优选自异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2的溶剂A与溶剂B的体积比为1.0:1.0～3.0，优选1.0:1.5～2.5，更优选1.0:2.0。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2的每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为5～20mL，优选10mL。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2的反应温度选自0～60℃，优选自5～40℃，更优选自15～25℃。
在本发明的部分优选方式中，所述步骤3还包括精制步骤，该精制步骤包括将步骤3得到的卡培他滨粗品溶于2.0～3.0倍量的二氯甲烷中，溶清后加入活性炭搅拌，滤除活性炭，浓缩至干，加入1.5～2.0倍量的乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加1.2～1.8倍量的正己烷，滴毕，搅拌，静置析晶，过滤，干燥得卡培他滨精制品。
在本发明的部分优选方式中，所述精制步骤中，二氯甲烷优选2.3倍量，乙酸乙酯优选1.5倍量，正己烷优选1.7倍量。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。涉及对水和/或氧气敏感的实验的所有操作都在预干燥玻璃仪器中于氮气氛下进行。除非另有说明，所有原料均为商业原料，并且在使用前未作进一步纯化。
化合物经手工或者Chem
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
与现有技术相比，本发明在制备2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷时，用K3PO4作为缩合剂，可以显著提高该步反应收率、产物纯度高，并且反应条件温和，避免了产物中吡啶残留，适合工业化生产。同时，该方法的应用可以显著提高制备卡培他滨的收率，降低生产成本。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1
将式Ⅳ化合物(100g，0.30mol)、K3PO4(95.5g，0.45mol)、溶剂(800mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(54.2g，0.36mol)溶液(200mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入400mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用400mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层，400mL饱和食盐水洗一次、400mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、400mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用80mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(125.3g，0.28mol，94.2％)，HPLC含量99.09％。
实施例2
将式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、吡啶(17.8g，0.23mol)、溶剂(400mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入200mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用200mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，200mL饱和食盐水洗一次、200mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用40mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(55.9g，0.126mol，84.1％)，HPLC含量98.94％。
实施例3
将式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、三乙胺(23.3g，0.23mol)、溶剂(400mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入200mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用200mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，200mL饱和食盐水洗一次、200mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用40mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(40.8g，0.092mol，61.3％)，HPLC含量98.19％。
实施例4
将式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、二异丙基乙基胺(29.7g，0.23mol)、溶剂(400mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入200mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用200mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，200mL饱和食盐水洗一次、200mL5％碳酸氢钠水溶液洗一次、200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用40mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(48.8g，0.11mol，73.5％)，HPLC含量99.15％。
实施例5
将式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、NaHCO3(19.3g，0.23mol)、溶剂(400mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入200mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用200mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层，200mL饱和食盐水洗一次、200mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用40mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(20.4g，0.046mol，30.6％)，HPLC含量99.02％。
实施例6
将式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、K2CO3(31.8g，0.23mol)、溶剂(400mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入200mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用200mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，200mL饱和食盐水洗一次、200mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用40mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(48.8g，0.11mol，72.9％)，HPLC含量98.87％。
实施例7
将式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K3PO4(7.64g，0.036mol)、溶剂(80mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.42g，0.036mol)溶液(20mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入40mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用40mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，40mL饱和食盐水洗一次、40mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用8mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(12.5g，0.028mol，91.7％)。
实施例8
将式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K3PO4(11.46g，0.054mol)、溶剂(80mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.42g，0.036mol)溶液(20mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入40mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用40mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，40mL饱和食盐水洗一次、40mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用8mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(12.4g，0.028mol，93.2％)。
实施例9
将式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K3PO4(9.55g，0.045mol)、溶剂(80mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(4.97g，0.033mol)溶液(20mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入40mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用40mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，40mL饱和食盐水洗一次、40mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用8mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(11.97g，0.027mol，89.3％)。
实施例10
将式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K3PO4(9.55g，0.045mol)、溶剂(80mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.87g，0.039mol)溶液(20mL，异丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入40mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用40mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，40mL饱和食盐水洗一次、40mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用8mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(12.44g，0.028mol，93.5％)。
实施例11
将式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K3PO4(9.55g，0.045mol)、溶剂(80mL，乙醇:丙酮＝1.0:2.0，体积比)投入反应平瓶中，氮气保护，降温至0-10℃，搅拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.87g，0.039mol)溶液(20mL，乙醇:丙酮＝1.0:2.0，体积比)，滴加过程控制温度在0-10℃，1h滴毕。滴毕后，自然升温至20～25℃反应4h，薄层检测至原料反应完全。料液中加入40mL纯化水，搅拌半小时后分液，有机层用40mL盐酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水层，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机层，40mL饱和食盐水洗一次、40mL 5％碳酸氢钠水溶液洗一次、40mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃减压浓缩至干，残余物用8mL乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体(10.20g，0.023mol，75.7％)。
实施例122',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(Ⅳ)的合成
在氮气保护下，向反应釜中投入1.80Kg甲苯、125g式Ⅲ化合物、2g硫酸铵、247gHMDS，加毕，升温回流反应至溶清，继续回流3小时，减压浓缩回收溶剂，残余物用1.40KgCH2Cl2溶解，加入225g式Ⅱ化合物，氮气保护，冷至-5℃，滴加255g SnCl4/200gCH2Cl2溶液，滴加过程控温≤0℃，滴毕，自然升温反应至原料点消失。降温至5℃左右，加入400g碳酸氢钠，搅拌，滴入187.5g纯化水，室温搅拌。料液过滤，滤饼用500g CH2Cl2打浆洗涤，抽干。滤液用840g 5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，840g饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩掉溶剂得白色固体。加入500g无水乙醇溶解析晶，过滤，干燥，得白色固体(242.3g，0.736mol，83.6％)，HPLC含量98.39％。
实施例13卡培他滨(Ⅰ)的合成
反应釜中投入28.55g式Ⅴ化合物、48gMeOH，搅拌冷却至-10～-5℃，滴加7.93g氢氧化钠/65.5g纯化水溶液，滴加过程控温≤-5℃，滴毕，反应1小时。滴入11g浓盐酸调节料液pH＝5～6，滴加过程控温≤-5℃。料液中加入103g二氯甲烷搅拌，静置后分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层，用纯化水洗两次，水层用二氯甲烷反萃一次。合并有机层，加入52g纯化水搅拌，分层，分液得有机层。有机层中加入活性炭，搅拌，过滤除去活性炭。滤液减压浓缩至干，得21.3g卡培他滨粗品。
将所述卡培他滨粗品21.3g溶于于2.3倍量的二氯甲烷中，溶清后加入活性炭搅拌,滤除活性炭，滤液减压浓缩至干，加入1.5倍量的乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加1.7倍量的正己烷，滴毕，于室温搅拌1h，静置析晶，过滤，滤饼干燥，得卡培他滨(20.1g，0.056mol，87.5％)，HPLC含量99.93％。
Claims (12)
1.一种制备2',3'-二-O-乙酰-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的方法，反应方程式如下：
其特征在于，式Ⅳ化合物在K3PO4的作用下与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物；
式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.2～1.8；
式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯的摩尔比为1.0:1.2；
反应所用溶剂选自异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂；所述异丙醇与二氯甲烷的体积比为1.0:1.5～2.5；
每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为5～20mL；
反应温度选自15～25℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异丙醇与二氯甲烷的体积比为1.0:2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为10mL。
5.一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在六甲基二硅氮烷和SnCl4的存在下反应得式Ⅳ化合物，
步骤2，式Ⅳ化合物在K3PO4的作用下与氯甲酸正戊酯反应得式Ⅴ化合物，
步骤3，式Ⅴ化合物在NaOH的作用下脱除保护基得式Ⅰ化合物卡培他滨，
所述步骤1的式Ⅲ化合物与HMDS的摩尔比为1:1.2～1.8；
所述步骤1的式Ⅱ化合物与SnCl4的摩尔比为1:1.0～1.5；
所述步骤2的式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.2～1.8；
所述步骤2的式Ⅳ化合物与氯甲酸正戊酯的摩尔比为1.0:1.2；
所述步骤2的反应所用溶剂选自异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂；所述异丙醇与二氯甲烷的体积比为1.0:1.5～2.5；
所述步骤2的每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为5～20mL；
所述步骤2的反应温度选自15～25℃。
6.根据权利要求5所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤1的式Ⅲ化合物与HMDS的摩尔比为1:1.5～1.6。
7.根据权利要求5所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤1的式Ⅱ化合物与SnCl4的摩尔比为1:1.1～1.2。
8.根据权利要求5所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤2的式Ⅳ化合物与K3PO4的摩尔比为1.0:1.5。
9.根据权利要求5所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤2的异丙醇与二氯甲烷的体积比为1.0:2.0。
10.根据权利要求5所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤2的每1g式Ⅳ化合物对应的反应溶剂总量为10mL。
11.根据权利要求8所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述步骤3还包括精制步骤，该精制步骤包括将步骤3得到的卡培他滨粗品溶于2.0～3.0倍量的二氯甲烷中，溶清后加入活性炭搅拌，滤除活性炭，浓缩至干，加入1.5～2.0倍量的乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加1.2～1.8倍量的正己烷，滴毕，搅拌，静置析晶，过滤，干燥得卡培他滨精制品。
12.根据权利要求11所述的一种制备卡培他滨的方法，其特征在于，所述精制步骤中，二氯甲烷选自2.3倍量，乙酸乙酯选自1.5倍量，正己烷选自1.7倍量。
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