CN101555267A - 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 - Google Patents
一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101555267A CN101555267A CNA2008100233218A CN200810023321A CN101555267A CN 101555267 A CN101555267 A CN 101555267A CN A2008100233218 A CNA2008100233218 A CN A2008100233218A CN 200810023321 A CN200810023321 A CN 200810023321A CN 101555267 A CN101555267 A CN 101555267A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- reacted
- organic solvent
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种治疗白血病药物克罗拉滨,即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。具体步骤通过结晶、氟化反应、溴化反应、与氨气反应、选择性反应及甲醇化反应得到所需物质。本发明采用的合成路线路线简捷,条件温和,容易操作,成本低、得率高、易于放大,适应工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是治疗白血病药物克罗拉滨(clofarabine),即6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤的新合成方法。
技术背景
6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤属于一种核苷酸类似物,国外批准用于治疗儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病。该药物目前主要有以下两种合成方法:
1):以1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2,6-二氯嘌呤(6)为起始原料。
路线如以下反应方程式所示:
上述整条路线所用试剂都比较廉价,缺点是步骤较长,收率较低,操作较为繁琐,不适合大规模生产。
2)也是以1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(2)和2-氯腺嘌呤(6)为起始原料。
路线如以下反应方程式所示:
路线二比路线一优越的是其中有两步合并为一步,但所用试剂比较昂贵,操作步骤仍然比较复杂。
发明内容
本发明所解决的问题是提供一种6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(1)合成的新方法,合成路线如下:
具体制备步骤如下:
A.化合物(2)加入有机溶剂中,在氢溴酸催化下反应,正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3);
B.化合物(3)溶入有机溶剂中,DAST试剂氟化得到化合物(4);
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5);
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7);
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性的反应合成化合物(8);
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
上述反应步骤中,较为优选的条件是:
A.反应温度在-10~40℃,反应0~24小时;
B.反应温度在-20~80℃,反应2~72小时;
C.反应温度在-10~80℃,反应2~24小时;
D.反应温度在10~150℃,反应2~24小时;
E.反应温度在10~100℃,反应2~72小时;
F.反应温度在-20~100℃,反应1~72小时。
更为优选的条件是:
A.反应温度在-5~10℃,反应6~18小时;
B.反应温度在30~40℃,反应2~24小时;
C.反应温度在-4~25℃,反应4~10小时;
D.反应温度在10~100℃,反应2~12小时;
E.反应温度在20~80℃,反应2~24小时;
F.反应温度在10~80℃,反应1~8小时。
最为优选的条件是:
A步骤中有机溶剂为二氯甲烷;
B步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种;
C步骤中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种;
D步骤中反应溶剂为甲酰胺;
E步骤中反应溶剂为碱,碱具体可以为:叔丁醇钾,氢化钙,有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈;
F步骤中反应溶剂为甲醇。
本发明采用的合成路线路线简捷,条件温和,容易操作,成本低、得率高、易于放大,适应工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物(3)的制备:1,3,5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成
在1L反应瓶中加入500mL二氯甲烷和9.7mL甲醇,冰水浴冷却至0~5℃,搅拌下小心加入17.8mL乙酰溴,在0℃搅拌反应10分钟,加入100.9克(1),保持温度在0℃~5℃反应约2小时,反应完后加入200mL水,室温下搅拌1小时,分出有机层,水层以二氯甲烷(2×200mL)提取,合并有机层,以硫酸镁干燥约半小时,过滤,浓缩至约300mL,冰水浴冷却至0℃,搅拌下加入600mL正庚烷,析出白色固体,在0℃继续搅拌2小时,过滤,晶体以3×50mL正庚烷/二氯甲烷(2/1)洗涤,立即将晶体转入烧杯,放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2)42g,收率45%。
实施例2
化合物(4)的制备:2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(4)的合成
在500mL反应瓶中加入13.9g(2)和200mL二氯甲烷,搅拌下加入14.5gDAST,加热至40~42℃搅拌反应约18小时,冷却至室温,加入饱和NaHCO3溶液200mL,搅拌约30分钟,移入分液漏斗,分出有机相,再依次用水(2×200mL)洗涤有机相,以硫酸镁干燥约半小时,过滤,减压蒸干溶剂,残余物以100ml无水乙醇重结晶。得白色粉末(4)9.2g,收率66%。32g化合物(3)(195mmol)加入350ml的DMF(无水处理)中,冰水浴下加入28克氢化钠,搅拌半小时,滴加97ml的2,4-二氯氯苄,在35℃,反应4小时,反应完后到入2500ml冰水中,有大量固体析出,到去上面的水层,固体用无水乙醇泡洗,过滤,二氯甲烷溶解,用盐水洗,有机层无水硫酸镁干燥,过滤浓干,用乙酸乙酯∶石油醚=8∶1重结晶的白色固体77g化合物(4),产率为94%。
实施例3
化合物(5)的制备:1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(5)的合成
在250mL反应瓶中加入13.8g(4)和70mL二氯甲烷,室温搅拌下加入17.5mL溴化氢醋酸溶液(33%),室温搅拌反应约18小时,依次用水(2×200mL)、饱和NaHCO3溶液200mL洗涤有机相,以硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干溶剂,得油状物(4)12.4g,收率99%
实施例4
化合物(7)的制备:2-氯腺嘌呤(7)的合成
在500mL三口反应瓶中加入20.0g 2,6-二氯嘌呤和200mL甲酰胺,室温搅拌下通入氨气,升温至75℃,反应液变稀,继续通入氨气,迅速澄清,升温至100℃,有黄色固体析出。继续搅拌反应6小时,冷却至室温,过滤,滤饼用少许甲酰胺洗涤2次,滤饼用1M NaOH水溶液(400mL)溶解,搅拌10分钟,过滤,滤饼用1MNaOH水溶液洗涤,合并滤液和洗液,以醋酸调至中性,析出固体,过滤,滤饼用水、乙醇洗涤,烘干,得黄色粉末(7)15.3克。收率85%。
实施例5
化合物(8)的制备:6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-3’,5’-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(8)的合成
在250mL反应瓶中加入(7)4.5g、37.6mL乙腈、18.8mL叔戊醇、18.8mL二氯甲烷和0.93g氢化钙,加热至50℃,搅拌反应10分钟,加入2.6g叔丁醇钾,搅拌反应20分钟,加入9.4g(5)溶于少许二氯甲烷的溶液,50℃下搅拌反应11小时,过滤,滤液以少许硅胶吸附,减压蒸干溶剂,以石油醚/乙酸乙酯:1/1进行柱层析,得白色粉末(8)4克。收率35%。
实施例6
化合物(1)的制备:6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1)的合成
在50mL反应瓶中加入1.7g(8)、13.6mL甲醇,室温下搅拌溶解,加入0.068g甲醇钠,室温搅拌反应4小时,滴加冰醋酸至中性,冷却至-18℃,有大量白色固体析出,过滤,固体以少许-15℃的甲醇洗涤,再加入12毫升甲醇,加热至63℃溶解,冷却,析出白色晶体,过滤,烘干,得白色晶体0.376克,纯度99.6%,母液蒸干,得白色固体0.64克,收率35%,纯度99.4%。
Claims (4)
1.一种制备6-氨基-2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1)的方法,其特征是式(1)通过以下路线制备得到:
具体制备步骤如下:
A.化合物(2)加入有机溶剂中,在氢溴酸催化下反应,正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3);
B.化合物(3)溶入有机溶剂中,DAST试剂氟化得到化合物(4);
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5);
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7);
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8);
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
A..化合物(2)加入有机溶剂中,醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应,反应温度在-10~40℃,反应0~24小时,正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3);
B.化合物(3)溶入有机溶剂中,DAST试剂氟化得到化合物(4),反应温度在-20~80℃,反应2~72小时;
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5),反应温度在-10~80℃,反应2~24小时;
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7),反应温度在10~150℃,反应2~24小时;
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8),反应温度在10~100℃,反应2~72小时;
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1),反应温度在-20~100℃,反应1~72小时。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征步骤包括如下步骤:
A.化合物(2)加入有机溶剂中,醇和乙酰溴生成氢溴酸催化下反应,反应温度在-5~10℃,反应6~18小时,正庚烷/二氯甲烷结晶得到化合物(3);
B.化合物(3)溶入有机溶剂中,DAST试剂氟化得到化合物(4),反应温度在30~40℃,反应2~24小时;
C.化合物(4)用氢溴酸溴化反应得化合物(5),反应温度在-4~25℃,反应4~10小时;
D.化合物(6)和氨气反应得化合物(7),反应温度在10~100℃,反应2~12小时;
E.化合物(7)和化合物(5)在有机溶剂中选择性反应合成化合物(8),反应温度在20~80℃,反应2~24小时;
F.化合物(8)用甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1),反应温度在10~80℃,反应1~8小时。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征步骤包括如下步骤:
A.化合物(2)加入二氯甲烷中,醇和乙酰溴生成溴酸催化下反应;
B.化合物(3)溶入有机溶剂中,DAST试剂氟化得到化合物(4),其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种;
C.化合物(4)用溴氢溴化反应得化合物(5),其中溴氢为乙酰溴加甲醇产生的溴化氢或者氢溴酸的乙酸溶液,其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷之一或两种;
D.化合物(6)和在甲酰胺中和氨气反应得化合物(7);
E.化合物(6)和碱中反应得化合物(7),其中碱为叔丁醇钾,氢化钙,有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈;
F.化合物(7)和甲醇钠在甲醇中反应生成化合物(1)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008100233218A CN101555267A (zh) | 2008-04-09 | 2008-04-09 | 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008100233218A CN101555267A (zh) | 2008-04-09 | 2008-04-09 | 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101555267A true CN101555267A (zh) | 2009-10-14 |
Family
ID=41173566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008100233218A Pending CN101555267A (zh) | 2008-04-09 | 2008-04-09 | 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101555267A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101891788A (zh) * | 2010-07-23 | 2010-11-24 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法 |
CN103665075A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-03-26 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种氯法拉滨的合成方法 |
WO2015118558A3 (en) * | 2014-02-04 | 2015-11-05 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clofarabine |
CN109320567A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-02-12 | 扬州工业职业技术学院 | 一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法 |
CN109320573A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-02-12 | 扬州工业职业技术学院 | 一种氯法拉滨的绿色合成工艺 |
CN109467583A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种克拉夫定的绿色合成工艺 |
CN109467541A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法 |
-
2008
- 2008-04-09 CN CNA2008100233218A patent/CN101555267A/zh active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101891788A (zh) * | 2010-07-23 | 2010-11-24 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法 |
CN101891788B (zh) * | 2010-07-23 | 2012-08-08 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法 |
CN103665075A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-03-26 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种氯法拉滨的合成方法 |
WO2015118558A3 (en) * | 2014-02-04 | 2015-11-05 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clofarabine |
CN109320567A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-02-12 | 扬州工业职业技术学院 | 一种绿色合成氯法拉滨医药中间体的方法 |
CN109320573A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-02-12 | 扬州工业职业技术学院 | 一种氯法拉滨的绿色合成工艺 |
CN109467583A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种克拉夫定的绿色合成工艺 |
CN109467541A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101555267A (zh) | 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 | |
CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
CN101541818A (zh) | 4’-叠氮基胞苷衍生物的制备方法 | |
CN105713031A (zh) | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 | |
CN104744540A (zh) | 一种制备瑞加德松的方法 | |
CN101597281A (zh) | 拉米夫定及其中间体的制备方法 | |
CN101870717B (zh) | 一种寡核苷酸“直接缩合法”试剂及其用途 | |
CN110655506B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
CN103073606A (zh) | 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法 | |
CN111499675A (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的合成方法 | |
CN106478751B (zh) | 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法 | |
CN102127134A (zh) | 一种利巴韦林化合物及其新方法 | |
CN101469012B (zh) | 2-氨基-6-甲氧基-9-(β-D-阿拉伯糖基)-9H-嘌呤的合成方法 | |
CN117645636B (zh) | 一种腺嘌呤叠氮中间体的制备方法 | |
CN109503689B (zh) | 一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法 | |
CN111808157B (zh) | 一种腺苷原料药的制备方法 | |
JP2002501929A (ja) | オリゴヌクレオチド合成用の新規なシントン | |
CN1309732C (zh) | 6-烷氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 | |
CN111718309B (zh) | 一种紫杉醇侧链及其类似物的合成方法 | |
CN103509837B (zh) | 一种酶法复合化学法制备卡培他滨中间体2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法 | |
CN114456212A (zh) | 一种含磷化合物的制备方法 | |
CN104045620B (zh) | 一种替卡格雷中间体的制备方法 | |
JPH03227997A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
JP5105404B2 (ja) | 水素結合性置換基を有する8−置換グアノシン誘導体及びそれを含むオリゴヌクレオチド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20091014 |