CN101597281A - 拉米夫定及其中间体的制备方法 - Google Patents
拉米夫定及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101597281A CN101597281A CNA2009100166612A CN200910016661A CN101597281A CN 101597281 A CN101597281 A CN 101597281A CN A2009100166612 A CNA2009100166612 A CN A2009100166612A CN 200910016661 A CN200910016661 A CN 200910016661A CN 101597281 A CN101597281 A CN 101597281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lamivudine
- oxathiolane
- ester
- cyclohexyl
- sec
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种拉米夫定及其中间体的制备方法，是以结构如式(II)所示的(2R，5R)－5－羟基－[1，3]氧硫杂环戊烷－2－羧酸(2S－异丙基－5R－甲基－1R－环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得拉米夫定中间体(V)，再经还原得到拉米夫定(I)。本发明具有操作安全可靠、工艺步骤简化、生产产本低的特点，适于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种拉米夫定及其中间体的制备方法。
(二)背景技术
拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋鸡尾酒疗法中的主要活性成分，其合成均需要通过中间体的合成过渡。
US5047407公开了题为“2-substituted-5-substitued-1，3-oxathiolaneswith antiviral properties”，该方法以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-巯基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再在三氟甲基磺酸三甲基硅酯催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化，柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得拉米夫定。该方法中2-巯基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，进一步反应得到2-苯甲酰氧甲基-5-胞嘧啶基-1，3-氧硫杂环戊烷的顺反异构，需要除去反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用柱层析除反式体，不利于工业生产。
Lai CL，Ching CK.Tung AK等在Hepatology.1997.25(1)：241～244中介绍了(2R，5R)-5-羰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯经Pd(OAc)2酰化，再经与胞嘧啶合成得到(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯和(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代-吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯混合物。其比例为1.3∶1，工业拆分损失过大，成本增加，不适合工业化生产。
CN1149871公开了题为“核苷类似物的非对应选择合成方法”，该方法以二羟乙酸薄荷醇酯为原料，回流脱水后与1，4-二噻烷-2，5-二醇反应，在三乙胺的己烷溶液中结晶得(5R)-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧基薄荷醇酯，经氯化亚砜/DMF氯代后，与三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，后在磷酸二氢钾水溶液中经硼氢化还原后，与水杨酸成盐得(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单水杨酸盐，最后在三乙胺的作用下转化为拉米夫定。该方法合成氯代物使用氯化亚砜，原料毒性大，同时反应过程中产生大量二氧化硫废气，严重腐蚀设备和污染环境；氯代物和胞嘧啶反应收率不高，操作复杂，引入了水杨酸杂质。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种价格便宜且适合工业化生产的拉米夫定及其中间体的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得，其特殊之处在于：(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(I)在DMAP催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于0～80℃发生酰化反应得到酰化物(III)；酰化物(III)在硅烷化试剂的保护下与胞嘧啶于0～60℃下缩合得到拉米夫定中间体(V)，并用提纯成盐-沉淀法提纯。
本发明所述的拉米夫定中间体制备拉米夫定结构如式(I)所示的4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-吡啶-2-酮的方法，拉米夫定中间体(V)在无水有机溶剂中，于-10～60℃下经还原剂还原得到拉米夫定(I)，并加入提取物将其副产物薄荷醇提取出来。
本发明的合成路线为：
本发明在以(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(II)为原料，经羟基的酰化合成(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(III)中，发现酰化剂乙酸酐、丙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯均会得到良好的收率，其优选对甲苯磺酰氯；其溶剂选择乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷，其优选二氯甲烷；催化剂选择DMAP；吡啶和三乙胺作为缚酸剂使用，优选吡啶；反应温度0～80℃，优选20～60℃。
本发明以(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(III)在硅烷化试剂保护下与胞嘧啶(IV)缩合得到(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(I)，其提纯用成盐-沉淀法能得到高纯度高收率的产品；其硅烷化试剂选用三甲基碘硅烷，缩合反应温度为0～60℃，提纯成盐选用盐酸。
本发明以(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(V)在无水条件下经还原剂还原得到拉米夫定(I)。其溶剂选用无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，优选无水乙醇；还原剂选用硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂；优选硼氢化钠，反应温度-10～60℃，优选0～30℃。副产物薄荷醇提取选用石油醚、正庚烷、正己烷、乙醚、甲苯，优选正己烷。
本发明具有操作安全可靠、工艺步骤简化、生产产本低的特点，适于工业化生产。
(四)具体实施方式
实施例1：
(1)(2R，5R)-5-乙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
将28.8g(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯、12.2g醋酐、0.1gDMAP、8.2g吡啶、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，40℃搅拌，至原料反应完全，反应液浓缩至干，残余物用石油醚结晶得白色针状固体29.7g。收率90.0％。
(2)(2R，5R)-5-乙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
将28.8g(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯、9.4g乙酰氯、8.2g吡啶、0.1gDMAP、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，10℃搅拌，至原料反应完全，加15ml水洗，分液，有几层浓缩至干，残余物用石油醚结晶得白色针状固体29.2g。收率88.5％。
(3)(2R，5R)-5-丙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
将28.8g(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯、15.6g丙酸酐、0.1gDMAP、8.2g吡啶、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，40℃搅拌，至原料反应完，反应液浓缩至干，残余物用石油醚结晶得白色固体29.6g。收率86.0％。
(4)(2R，5R)-5-苯甲磺酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
将28.8g(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯、21.2g苯甲磺酰氯、0.2gDMAP、8.2g吡啶、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，0℃搅拌，至原料反应完全，反应液用3*5ml5％盐酸洗，收集有机层，浓缩至干，残余物用正己烷：乙酸乙酯重结晶结晶得淡黄色固体36.4g。收率85％。
(5)(2R，5R)-5-对甲苯磺酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
将28.8g(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯、22.9g对甲苯磺酰氯、0.2gDMAP、8.2g吡啶、57.6g二氯甲烷加入100ml反应瓶，0℃搅拌，至原料反应完全，反应液用3*5ml5％盐酸洗，收集有机层，浓缩至干，残余物用正己烷：乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体42.1g。收率95％.
实施例2：
(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的合成
(1)将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，加33g(2R，5R)-5-乙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和84ml二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷，滴完后35～40℃下至原料反应完全，滴加盐酸至pH≈2.5，保持30～35℃。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体33.5g，收率88.0％，熔点：219℃(分解)。
(2)将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，50℃出现固体，降至22℃加34.4g(2R，5R)-5-丙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的84g二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷，滴完后35～40℃至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至pH≈2.5，保持30～35℃。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体32.7g，收率85.8％，熔点：219℃(分解)。
(3)将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，50℃出现固体，降至22℃加42.8g(2R，5R)-5-苯甲磺酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的84g二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷，滴完后35～40℃至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至pH≈1，保持30～35℃。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体35.1g，收率92.1％，熔点：219℃(分解)。
(4)将13.3g胞嘧啶，27.9ml六甲基氮硅烷，0.08ml甲基磺酸，33.0ml甲苯加热回流，全溶后氮气保护降温，50℃出现固体，降至22℃加44.2g(2R，5R)-5-对甲苯磺酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的84g二氯甲烷溶液，滴加40g三甲基碘硅烷，滴完后35～40℃至原料反应完全，至原料反应完全，滴加盐酸至pH≈1，保持30～35℃。滴完搅拌1小时，过滤，滤饼成颗粒状物，滤饼用饱和碳酸氢钠泡洗，干燥，得白色固体36.3g，收率95.2％，熔点：219℃(分解)。
实施例3：
拉米夫定的合成
38.1g(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯与250ml无水乙醇混合物在15～20℃搅拌下，分批加入7.6g硼氢化钠，保持温度15～20℃搅拌2小时，薄层监控反应完全，40℃浓缩反应液至干，加水10毫升和100ml正己烷，20～25℃搅拌30分钟，分液正己烷，过滤，得到拉米夫定粗品，无水乙醇重结晶得到拉米夫定16.1，收率70.3％，1H-NMR(600MHz，DMSO)：δ3.055(1H，dd)，δ3.409(1H，dd)，δ3.704(2H，m)，δ5.174(1H，t)，δ5.321(1H，t)，δ5.739(1H，d)，δ6.209(1H，t)，δ7.244(2H，s)，δ7.823(1H，d)，13C-NMR(600MHz，DMSO)：δ36.967，δ63.523，δ86.508，δ87.217，δ94.621，δ141.656，δ155.390，δ166.337。
Claims (10)
1.一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得，其特征在于：(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(I)在DMAP催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于0～80℃发生酰化反应得到酰化物(III)；酰化物(III)在三甲基碘硅烷的保护下与胞嘧啶于0～60℃下缩合得到拉米夫定中间体(V)，并加入盐酸采用提纯成盐-沉淀法提纯。
2.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体制备拉米夫定结构如式(I)所示的4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-吡啶-2-酮的方法，其特征在于：拉米夫定中间体(V)在无水有机溶剂中，于-10～60℃下经还原剂还原得到拉米夫定(I)，并加入提取物将其副产物薄荷醇提取出来。
3.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述酰化剂为乙酸酐、丙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为吡啶或三乙胺，优选吡啶。
6.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述酰化反应温度为20～60℃。
7.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选无水乙醇。
8.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂，优选硼氢化钠。
9.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述反应温度为0～30℃。
10.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述提取物选用石油醚、正庚烷、正己烷、乙醚或甲苯，优选正己烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910016661A CN101597281B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 拉米夫定及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910016661A CN101597281B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 拉米夫定及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101597281A true CN101597281A (zh) | 2009-12-09 |
| CN101597281B CN101597281B (zh) | 2012-09-05 |
Family
ID=41418901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910016661A Active CN101597281B (zh) | 2009-07-01 | 2009-07-01 | 拉米夫定及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101597281B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101906098A (zh) * | 2010-09-06 | 2010-12-08 | 天津市新冠制药有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法 |
| CN102101856A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高光学纯度核苷类中间体及其制备方法 |
| CN102153545A (zh) * | 2011-03-04 | 2011-08-17 | 杭州科本药业有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN102234269A (zh) * | 2010-04-29 | 2011-11-09 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定的工业化制备方法 |
| WO2013178083A1 (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷类似物的方法 |
| CN116199679A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-06-02 | 吉斯凯(苏州)制药有限公司 | 一种拉米夫定的工业化制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1274687C (zh) * | 2004-03-17 | 2006-09-13 | 济南久创化学有限责任公司 | 恩曲他滨适合工业化的制备方法 |
| CN1955177A (zh) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | 天津迪爱盟生物技术有限公司 | 拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用 |
-
2009
- 2009-07-01 CN CN200910016661A patent/CN101597281B/zh active Active
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102101856A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高光学纯度核苷类中间体及其制备方法 |
| CN102234269A (zh) * | 2010-04-29 | 2011-11-09 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定的工业化制备方法 |
| CN102234269B (zh) * | 2010-04-29 | 2015-09-16 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定的工业化制备方法 |
| CN101906098A (zh) * | 2010-09-06 | 2010-12-08 | 天津市新冠制药有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法 |
| CN101906098B (zh) * | 2010-09-06 | 2012-06-27 | 天津市新冠制药有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法 |
| CN102153545A (zh) * | 2011-03-04 | 2011-08-17 | 杭州科本药业有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN102153545B (zh) * | 2011-03-04 | 2012-11-21 | 杭州科本药业有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| WO2013178083A1 (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷类似物的方法 |
| CN116199679A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-06-02 | 吉斯凯(苏州)制药有限公司 | 一种拉米夫定的工业化制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101597281B (zh) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101597281B (zh) | 拉米夫定及其中间体的制备方法 | |
| CN112574163B (zh) | 巴西苏木素类天然产物(+)-Brazilin的合成方法 | |
| CN103998423B (zh) | 曲伏前列素的制备方法 | |
| CN102206151B (zh) | 王浆酸的合成方法 | |
| CN109438432A (zh) | 一种恩曲他滨的制备方法 | |
| CN102234269B (zh) | 拉米夫定的工业化制备方法 | |
| EP2576565B1 (en) | Carbanucleoside synthesis and novel intermediate compounds useful therein | |
| CN101555267A (zh) | 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法 | |
| CN102952135A (zh) | 一种乙肝药物恩替卡韦的合成方法 | |
| CN109438431B (zh) | 一种拉米夫定的制备方法 | |
| CN104387392A (zh) | 制备托法替布的方法 | |
| CN101348475B (zh) | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 | |
| CN114380877B (zh) | 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法 | |
| CN103435592A (zh) | 2-((4r,6s)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN101712708A (zh) | 一种地西他滨的制备方法 | |
| CN101863951B (zh) | 依普利酮的制备方法 | |
| CN100390180C (zh) | 氯吡格雷及其盐的制备方法 | |
| CN110903259B (zh) | 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺 | |
| CN103172625B (zh) | 卡巴他赛的中间体化合物 | |
| CN107955020B (zh) | 铜盐催化一锅合成苯并咪唑并噁嗪酮类化合物的方法 | |
| CN101125872A (zh) | 核苷类似物及其衍生物的非对映选择性制备方法 | |
| CN103664999A (zh) | 一种替西罗莫司的手性合成方法 | |
| CN108314689A (zh) | 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法 | |
| CN103864786A (zh) | 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 | |
| CN102796089B (zh) | 拉米夫定中间体及拉米夫定的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JIUCHUANG CHEMICAL CO., LTD., JINAN Effective date: 20140822 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250100 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 251021 WEIFANG, SHANDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140822 Address after: 251021 No. 1 West Palace Street, Weicheng District, Shandong, Weifang Patentee after: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Address before: 250100, Shandong province Ji'nan District Huayang Road No. 69 study abroad Pioneer Park 1 A417 Patentee before: Jiuchuang Chemical Co., Ltd., Jinan |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Yu Shandong city in Weifang Province, 251021 North Street Hanting District No. 2709 Patentee after: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. Address before: 251021 No. 1 West Palace Street, Weicheng District, Shandong, Weifang Patentee before: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Yu Shandong city in Weifang Province, 261100 North Street Hanting District No. 2709 Patentee after: Zhongfu industry Limited by Share Ltd Address before: Yu Shandong city in Weifang Province, 251021 North Street Hanting District No. 2709 Patentee before: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. |