CN109438431B - 一种拉米夫定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉米夫定的制备方法。精制得到纯的5S‑(胞嘧啶基‑1’)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑乙氧羰基‑(1’R,2’S,3’R)‑薄荷酯;在弱碱和溶剂的条件下脱去手性助剂L‑薄荷醇得到产品拉米夫定。本发明原料廉价易得,所用的试剂绿色环保,步骤较短,反应条件温和,原子利用率高,收率较高,所得产品化学纯度高,达到药用标准,适合拉米夫定大规模生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域。具体涉及一种拉米夫定的制备方法。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine,3TC)是由加拿大Biochem Pharma公司研制的核苷类逆转录酶抑制剂,其化学名称为:(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷于1995 年11月经美国FDA获准上市用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)。1998年又被准用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)。其作用机理为通过细胞酶磷酸化为5'-三磷酸盐后与去氧5'-三磷酸盐底物竞争抑制HIV-l逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链终止,从而达到抑制病毒的作用。拉米夫定与其他抗病毒药物联用具有协同作用,可以增加敏感性,减少副作用。
目前已经报道了许多关于拉米夫定的制备方法。专利WO9117159报道了以苯甲酰氧基乙醛为原料,与巯基乙醛环化反应得2-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基-1,3-氧硫杂环戊烷,与硅烷化保护的胞嘧啶反应得两对顺式和反式异构体,柱色谱分离出顺式产物,脱保护,将2-羟甲基磷酸化,得到的产物用5’-核酸酶选择性脱磷酸得拉米夫定。此方法需要手性柱拆分,工艺繁琐,酶容易失活,成本高,总收率低,不适合大规模生产。
专利US5047407公开了以2-溴代二乙氧基乙烷为原料,与硫代苯甲酸反应后水解得2- 巯基二乙氧基乙烷,与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷,再与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应,乙酰化,柱层析去除反式体,脱乙酰基后得顺式产物。乙酰化的顺式产物与L-氯甲酸薄荷醇酯缩合,重结晶分离出(2R,5S)异构体,氨解得拉米夫定。此方法反应的步骤较长,原料价格昂贵,需要手性柱拆分,工艺繁琐,并且拆分的步骤靠后,损失较大,收率低,因此不适合工业化生产。
王先登等在《中国药物化学杂志》2008:18(3)203-205使用L-薄荷醇为手性辅助试剂, L-酒石酸为原料,酯缩合后经高碘酸钠氧化双建得到乙醛醇光学活性酯,与1,4二噻烷-2,5- 二醇发生环化反应后,卤化,再与硅烷化保护的胞嘧啶进行偶联,最后用氢化铝锂还原得拉米夫定。此方法原子利用率低,卤化剂亚硫酰氯有腐蚀性,环境污染。采用的氧化剂和还原剂,价格昂贵,无法循环利用,且较难除去,因此不适合工业化大规模生产。
专利US5696254报道了以乙醛酸和L-薄荷醇为原料,酯缩合后,产物回流脱水,然后再与1,4-二噻烷-2,5-二醇进行环化,在三乙胺和石油醚的混合溶液中结晶得(2R,5R)-5-羟基-1, 3-氧硫杂环戊烷-2-羧L-薄荷醇酯,经卤化后,三甲基硅烷保护的胞嘧啶偶联,最后通过还原剂还原酯基得拉米夫定。该方法所用的原料及试剂价格昂贵,成本高,重复性较差,总收率低,所得产品光学纯度达不到药用标准,因此不适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种拉米夫定的制备方法,原料廉价易得,所用的试剂绿色环保,步骤较短,反应条件温和,原子利用率高,收率较高,所得产品化学纯度高,达到药用标准,适合拉米夫定大规模生产的制备方法。
为达到上述目的,采用技术方案如下:
拉米夫定的制备方法,包括以下步骤:
1)以三光气为原料,L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成 L-氯甲酸薄荷酯
2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下,与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双 ((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯);
3)在催化剂和氧化剂存在的条件下,丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯;
4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下,与1,4二噻烷-2,5-二醇发生环化反应,结晶得到反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯;
5)反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯经羟基的酰化得到5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯,此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应;
6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的胞嘧啶进行偶联,精制得到纯的5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯;
7)在弱碱和溶剂的条件下,5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S, 3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品拉米夫定。
按上述方案,步骤1中缚酸剂为三乙胺、三甲胺、吡啶、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、二异丙基乙基胺、喹啉中的一种或任意混合。优选三乙胺。
按上述方案,步骤1中溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、乙醚、异丙醚、丁醚、丙酮、环戊酮、正己烷、环戊烷中的一种或任意混合。优选二氯甲烷。
按上述方案,步骤1中第一阶段,反应温度为-10-20℃,优选-10-0℃;反应时间为1-5 小时,优选2-3小时;第二阶段,反应温度为0-50℃,优选20℃-35℃;反应时间为4-18小时,优选7-13小时;投料摩尔比L-薄荷醇:三光气:缚酸剂为1:(0.3-1):(1.8-3),优选1:0.4: 2.4。
按上述方案,步骤2中缚酸剂为N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、 N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意混合。优选三乙胺。
按上述方案,步骤2中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、四氯化碳中的一种或任意混合。优选二氯甲烷。
按上述方案,步骤2中反应温度为-10℃-50℃,优选-5-20℃;反应时间为1-12小时,优选1-3小时;L-氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料摩尔比为1:(0.28-1),优选1比0.52。
按上述方案,步骤3中的氧化剂为O3、Zn、硫醚、O2、高碘酸钠、四醋酸铅、过氧化叔丁醇、四氢呋喃、二氧六烷、乙腈、H2O2中的一种。优选H2O2。
按上述方案,步骤3中催化剂为Mo或W氧化物、ThO2、PdCl2-CuCl2、乙酰丙酮钼、钨酸、WO3-Al2O3、WO3-ZrO2、WO3-SiO2中的一种或任意混合。优选钨酸。
按上述方案,步骤3中溶剂为叔丁醇、磷酸三丁酯、磷酸三甲酯、二氯甲烷、正丁醇中的一种或任意混合。优选叔丁醇。
按上述方案,步骤3中氧化反应温度为40℃-120℃,优选60-90℃;反应时间为1-12小时,优选5-7小时。
按上述方案,步骤4中催化剂为对甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸或三氟化硼。优选三氟化硼。
按上述方案,步骤4中溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯或甲苯。优选四氢呋喃。
按上述方案,步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1:(0.1-1),优选1比0.2;反应温度为0-120℃,优选25-80℃;反应时间为10-36小时,优选14-20小时。
按上述方案,步骤5中酰化试剂为醋酐、乙酰氯、乙酸、苯甲酰氯、苯甲酸或苯甲酸酐。优选醋酐。
按上述方案,步骤5中缚酸剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或任意混合。优选吡啶。
按上述方案,步骤5中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或乙腈。优选二氯甲烷。
按上述方案,步骤5中反应温度为10-80℃。优选20-30℃;反应时间为2-12小时。优选 6-7小时。
按上述方案,步骤6中偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、ZrCl4、SnCl4、三氟甲磺酸和吡啶、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2或三甲基硅烷。优选六甲基二硅胺烷。
按上述方案,步骤6中溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈。优选二氯甲烷。
按上述方案,步骤6中反应温度为50℃-120℃,其中优选70-90℃,反应时间为4-12小时,其中优选6-8小时。
按上述方案,步骤7中弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。优选碳酸钾。
按上述方案,步骤7中溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷,四氢呋喃、1,4二氧六环。优选甲醇。
按上述方案,步骤7中原料与弱碱摩尔比为1:(1-3),优选1:1.8;原料与溶剂的质量比为1:(5-20),优选1:13。
按上述方案,步骤7中反应温度为0-60℃,优选30-60℃;反应时间1-6小时。优选3-4 小时。
本发明以L-薄荷醇与三光气为起始原料反应得到L-氯甲酸薄荷酯,此中间体在催化剂存在的条件下与丁烯二醇合成丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯),然后在催化剂和氧化剂存在的条件下,双键被氧化得到乙醛醇光学活性酯,接着依次经过环化,乙酰化,偶联,水解,最终得到初产品拉米夫定。本发明的实现合成路线如下:
本发明相对于现有技术的有益效果在于:
原料廉价易得,所用的试剂绿色环保,步骤较短,反应条件温和,原子利用率高,收率较高,所得产品化学纯度高,达到药用标准,适合拉米夫定大规模生产的制备方法。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案,但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-R-甲基-1-环己基氯甲酸酯3 的制备:
在配有机械搅拌,温度计,恒压加料漏斗和尾气吸收装置的圆底三口烧瓶中加入15.60g (0.1mol)L-薄荷醇,156ml二氯甲烷,搅拌使其充分溶解,冷却至-5℃,加入14.84g(0.05mol) 三光气继续搅拌使其充分溶解,然后滴加37.44g三乙胺与78ml二氯甲烷混合的溶液,约1.5 小时滴加完毕。保温反应2小时,进入第二个反应阶段,升温至25℃,搅拌反应约6小时,反应结束后,过滤分离出沉淀,母液依次经蒸馏水,5%的稀盐酸,5%的碳酸钠,饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸钠干燥,最后减压精馏,收集95-96℃,5mmHg的馏分得到19.73g无色油状化合物2,收率90.2%。1H-NMR(CDCl3)δ:4.72(d,1H),2.14(d,1H),1.97-1.94 (m,H),1.74-1.69(m,2H),1.51-1.45(m,2H),0.95-0.86(m,7H),0.81(d,3H)。元素分析C11H20ClO2实测值(%):C60.10,H9.15,Cl16.19,O14.56;理论值(%):C60.14, H9.11,Cl16.17,O14.58。
实施例2
丁-2-烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)4的制备:
在配有机械搅拌,温度计,恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入4.93g(0.052mol)丁烯二醇,30ml二氯甲烷,搅拌均匀,冰水浴冷却至0℃,加入6.48g三乙胺,搅拌均匀,将得到的21.88g(0.10mol)化合物2溶于45ml二氯甲烷中缓慢滴加到三口烧瓶中,搅拌反应1 小时,过滤分离出沉淀,母液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得到18.98g化合物4,收率84%。1H-NMR(CDCl3)δ:5.88(t,2H),4.77(d,4H),4.51(m, 2H),1.83(m,2H),1.75-1.50(t,4H),1.63-1.38(m,8H),1.54(m,2H),1.41(m, 2H),0.86(d,6H),0.83(d,12H)。元素分析C26O6H42实测值(%)C69.29,H9.35,O21.36;理论值(%):C69.33,H9.33,O21.33。
实施例3
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2-氧代乙基)碳酸酯的制备:
在配有机械搅拌,温度计的圆底三口烧瓶中依次加入2.52g(0.01mol)钨酸,17.41ml (0.30mol)50%H202水溶液,83ml正丁醇溶液,搅拌半小时,再加入22.59g(0.05mol)所得的化合物(4),搅拌均匀,升温至80℃,反应5小时,离心除去催化剂,萃取,有机相用无水硫酸镁干燥后,减压蒸馏除去溶剂,得到18.83g化合物5,收率79%。1H-NMR(CDCl3) δ:9.65(s,2H),4.67(s,2H),4.51(m,1H),2.10(m,1H),2.00(m,1H),1,70(m, 2H),1.51(m,2H),1.28(m,1H),1.12(m,2H),0.9(m,6H),0.81(d,3H)。元素分析C13H22O4实测值(%):C65.48,H9.15,026.40;理论值(%)C64.44,H9.15,O26.41。
实施例4
(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)甲基((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)碳酸酯7的制备:
在氮气的保护下,在配有机械搅拌,温度计的圆底三口烧瓶中,加入11.9g(0.05mol) 所得到的化合物5和4.57g(0.06mol)1,4-二噻烷-2,5-二醇和150ml四氢呋喃混合,搅拌使其完全溶溶解,冷却至0℃,加入1.42g(0.01mol)BF3.Et2O,保温反应半小时,升温至25℃反应约16小时,反应结束,把反应液倒入到水中,再用乙酸乙酯萃取,有机层干燥,蒸去溶剂,所得的残留液加入1%三乙胺的正己烷混合溶液,0℃下结晶2小时,有白色晶体析出,过滤,干燥,得到白色固体11.13g化合物7,收率70%。1H-NMR(CDCl3)δ:4.91(m,1H),4.68(d,2H),4.50(m,2H),4.48(m,1H),2.75(d,2H),2.10(m,1H),2.00(m,1H), 1.71(m,2H),1.50(m,2H),1.27(m,1H),1.10(m,2H),0.89(m,6H),0.82(d, 3H)。
实施例5
(2R,5R)-5-乙酰基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)甲基((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)碳酸酯8的制备:
在配有机械搅拌,温度计,恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入15.9g(0.05mol)得到的化合物5,150ml二氯甲烷,8ml(0.1mol)吡啶,升温至25℃,搅拌使其充分溶解,缓慢滴加7.8ml醋酐,滴加完毕后,搅拌反应约6小时,反应液直接待用于下一步反应。
实施例6
5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯的制备:
在配有机械搅拌,温度计,恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入11.1g(0.10mol)胞嘧啶,0.05ml甲磺酸,16.18g(0.10mol)六甲基二硅氮烷和150ml二氯甲烷,加热回流,至溶液变为透明,得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液。加入14.5ml三乙胺,加热回流,然后缓慢滴加上一步所得到的反应液,升温至75℃,反应约7小时,反应结束后,反应液倒入水中,有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂,得到的油状物用己烷:乙酸乙酯:甲醇(1:1:1)作为溶剂重结晶得到14.76g白色固体,收率72%。1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(d,1H),7.41(d,1H),6.43(m,1H),4.68(d,2H),4.51 (m,2H),4.48(m,1H),2.76(d,2H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),1.71(m,2H), 1.50(m,2H),1.25(m,1H),1.10(m,2H),0.91(m,6H),0.83(d,3H)。
实施例7
在配有机械搅拌,温度计的圆底烧瓶中加入21.45g(0.05mol)得到的化合物8和250ml 甲醇,冷却至0℃,搅拌使之溶解,再加入12.36g(0.06mol)K2CO3,继续搅拌1小时,升温至25℃,搅拌反应2小时,冷却,过滤分离出沉淀,母液用减压蒸馏除去溶剂,再用乙酸乙酯重结晶,过滤,干燥,得到白色固体13.31g,收率86%。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.81(d, 1H),7.12-7.17(brs,2H),6.02(t,1H),5.75(d,1H),5.25(dt,1H),5.18(t,1H),3.74 (dt,2H),3.40(dd,1H),3.10(dd,1H)。
Claims (9)
1.拉米夫定的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)以三光气为原料,L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L-氯甲酸薄荷酯
2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下,与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯);
3)在催化剂和氧化剂存在的条件下,丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯;所述的氧化剂为H2O2;所述的催化剂为钨酸;
4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下,与1,4二噻烷-2,5-二醇发生环化反应,结晶得到反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯;
5)反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯经羟基的酰化得到5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯,此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应;
6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的胞嘧啶进行偶联,精制得到纯的5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯;
7)在弱碱和溶剂的条件下,5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品拉米夫定。
2.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤1中第一阶段反应温度-10-0℃,反应时间为2-3小时;第二阶段反应温度为20℃-35℃,反应时间为7-13小时;投料摩尔比L-薄荷醇:三光气:缚酸剂为1:(0.3-1):(1.8-3)。
3.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤2中反应温度为-5-20℃;反应时间为1-3小时;L-氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料摩尔比为1:(0.28-1)。
4.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤3中氧化反应温度为60-90℃;反应时间为5-7小时。
5.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1:(0.1-1);反应温度为25-80℃;反应时间为14-20小时。
6.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤5中反应温度为20-30℃;反应时间为6-7小时。
7.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤6中反应温度为70-90℃,反应时间为6-8小时。
8.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤7中反应温度为30-60℃;反应时间2-3小时。
9.如权利要求1所述拉米夫定的制备方法,其特征在于步骤7中原料与弱碱摩尔比为1:(1-3);原料与溶剂的质量比为1:(5-20)。
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2018
- 2018-12-07 CN CN201811493580.7A patent/CN109438431B/zh active Active
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Synthesis of 4,4-difluoroglycosides using ring-closing metathesis;Christophe Audouard,et. al.;《Org.Biomol.Chem. 》;20040128;第2卷;第528-541页 * |
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CN109438431A (zh) | 2019-03-08 |
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