CN110437218B - 一种恩曲他滨的不对称制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种恩曲他滨的不对称制备方法，该制备方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料，其与2‑卤乙醇缩合，经氧化得到稳定的中间体乙醛醇薄荷酯，此中间体与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，接着水解后与水杨酸成盐，最后重结晶得到恩曲他滨纯品，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的不对称制备方法。
背景技术
恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)为新型的核苷类逆转录酶抑制剂，其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮。是由美国Gilead Science公司研发的药物，于2003年7月2日经美国FDA批准上市。由于其可以抑制免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，临床用于AIDS和乙型肝炎的治疗。其化学结构式如下：
目前对于光学活性的恩曲他滨的合成方法，以起始原料不同可以分为：以巯基乙醛为原料的合成、以1,4-丁烯二醇为原料的合成、以2,2-二甲氧基乙醇为原料的合成、以L-古洛糖为原料的合成、以乙醛酸为原料的合成、以丙酮缩甘油为原料的合成。采用上述原料可合成出恩曲他滨，但在合成过程中存在以下问题：反应的步骤较长，反应的选择性差，收率较低；反应条件苛刻，原子利用率低，成本高；原料价格昂贵，所用的试剂对人体有害，且会造成环境污染。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的不对称制备方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、收率低、工艺复杂、反应条件苛刻的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种恩曲他滨的不对称制备方法，包括以下步骤：
1)在催化剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；
2)在氧化剂和溶剂的条件下，所述2-卤乙醇薄荷酯被氧化，生成乙醛醇薄荷酯；
3)在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；
6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐；
7)在催化剂和溶剂的的条件下，所述恩曲他滨水杨酸盐经重结晶，分离出恩曲他滨。
可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-2.8)∶(0.01-0.5)；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤1)中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h。
可选地，所述步骤2)中所述2-卤乙醇薄荷酯被氧化的被氧化温度为80-160℃，被氧化时间为8-20h。
可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h。
可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.8-3)。
可选地，所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h。
可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。
可选地，所述步骤6)中所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶(1-3)，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶(5-20)，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶(1-2)。
可选地，所述步骤6)中所述水解的水解温度为40-80℃，水解时间为2-5h。
可选地，所述步骤7)中所述恩曲他滨水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)，所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。
相对于现有技术，本发明所述的恩曲他滨的不对称制备方法具有以下优势：
本发明以L-氯甲酸薄荷酯为原料，其与2-卤乙醇缩合，经氧化得到稳定的中间体乙醛醇薄荷酯，此中间体与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，接着水解后与水杨酸成盐，最后重结晶得到恩曲他滨纯品，整个合成过程中所用原料低廉易得，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种恩曲他滨的不对称制备方法，具体包括以下步骤：
1)2-溴乙醇薄荷酯的制备：在反应器中加入8.5ml(0.12mol)2-溴乙醇、1.22g(0.1mol)4-二甲氨基吡啶、150ml二氯甲烷，在25℃下，搅拌均匀；将21.80g(0.1mol)L-氯甲酸薄荷酯溶于50ml二氯甲烷中，并缓慢滴加到反应器中，约1h滴加完毕，保温反应4h，使得L-氯甲酸薄荷酯与2-溴乙醇充分缩合，经点板监测反应完全后，停止反应，依次用饱和碳酸氢钠洗涤两次，饱和食盐水系洗涤一次，无水MgSO4干燥，悬蒸除去溶剂得到28.25g2-溴乙醇薄荷酯，经计算，其收率为92.31％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：4.68(t，2H)，4.46(m，1H)，3.58(d，2H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.51(m，1H)，1.38(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，6H)；
2)乙醛醇薄荷酯的制备：在反应器中加入15.30g(0.05mol)2-溴乙醇薄荷酯、150mlDMSO(二甲基亚砜)，升温至110℃，搅拌反应6h，冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加8.52g(0.06mol)P2O5的20mlDMSO溶液，约半小时滴加完毕，保温反应1h，再升温至室温反应2h，使2-卤乙醇薄荷酯被充分氧化，向溶液中滴加15.15g(0.15mol)三乙胺，不断搅拌，直至反应液变至澄清，反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，再用MgSO4干燥，浓缩，残余物在石油醚中重结晶得到8.47g乙醛醇薄荷酯，经计算，其收率70.02％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：9.65(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)；
3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯的制备：在氮气的保护下，在反应器中加入12.1g(0.05mol)乙醛醇薄荷酯和4.57g(0.06mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷和150ml四氢呋喃混合，搅拌使其完全溶溶解，冷却至0℃，加入1.42g(0.01mol)三氟化硼乙醚，保温反应半小时，升温至25℃反应约16h，使乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷充分缩合后，把反应液倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸去溶剂，所得的残留液加入1％三乙胺的正己烷混合溶液，0℃下结晶2h，有白色晶体析出，过滤，干燥，得到11.13g白色固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯，经计算，其收率70.00％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：4.91(m，1H)，4.68(d，2H)，4.50(m，2H)，4.48(m，1H)，2.75(d，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H)，1.10(m，2H)，0.89(m，6H)，0.82(d，3H)；
4)反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯的制备：在反应器中加入15.9g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯和156ml二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，加入5.94g(0.02mol)三光气继续搅拌使其充分溶解，称取9.48g(0.12mol)吡啶溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，约1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应约5h，使5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯充分卤化后，过滤，母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯)直接用于下一步反应；
5)5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯的制备：在反应器中加入加入6.45g(0.05mol)5-氟胞嘧啶、0.025ml甲磺酸、8.09g(0.05mol)六甲基二硅胺烷和75ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液，即硅烷化的5-氟胞嘧啶；向甲基硅烷化胞嘧啶溶液中加入7.3ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液，升温至75℃，反应约7h，使反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶充分偶联后，反应液倒入水中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(体积比1:1:1)作为溶剂重结晶得到15.42g白色固体状的5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯，经计算，其收率71.7％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，6.28(t，1H)，5.70(s，1H)，4.72(d，1H)，3.53(dd，1H)，3.32(s，1H)，3.20(d，1H),1.71(m，2H)，1.02-1.95(m，8H)，0.91(dd，6H)，0.84(d，3H)；
6)恩曲他滨水杨酸盐的制备：在反应器中加入21.45g(0.05mol)5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯和250ml甲醇，冷却至0℃，搅拌使之溶解，再加入12.36g(0.06mol)K2CO3，继续搅拌1h，升温至25℃，搅拌反应2h，使5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯充分水解脱去手性助剂，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，残留物加入200ml无水乙醇，搅拌至完全溶解，加入7.6g(0.055mol)水杨酸和100ml蒸馏水的溶液，升温至60℃，搅拌反应2h，冷却至0℃，保温搅拌1h，过滤，干燥，得到18.33g固体状的恩曲他滨水杨酸盐，经计算，其收率为90.97％；
7)恩曲他滨的制备：在反应器中加入40.3g(0.1mol)恩曲他滨水杨酸盐、320ml无水乙醇和15.15g(0.15mol)三乙胺，升温至50℃，保温反应1h，使恩曲他滨水杨酸盐重结晶后，减压蒸馏除去溶剂，加入300ml乙酸乙酯，冷却至10℃，保温搅拌1h，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤两次，干燥得到22.69g白色粉末状的恩曲他滨，经计算，其收率为91.88％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为mp:184-185℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(d，1H)，7.82(s，1H)，7.59(s，1H)，6.15(s，1H)，5.35(t，1H)，5.17(t，1H)，3.78(s，2H)，3.40(dd，1H)，3.12(d，1H)。13C-NMR(DMSO-d6)δ：157.4，153.2，137.6，134.3，125.8，86.5，62.2，39.2。
本实施例的恩曲他滨的合成路线如下式所示，其中，R为Br：
需要说明的是，本发明恩曲他滨的制备过程中，各步骤中的溶剂、催化剂、氧化剂、缚酸剂、弱碱等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明恩曲他滨制备的化学物质。
如步骤1)中2-卤乙醇除了实施例1的2-溴乙醇，也可优选为2-氯乙醇、2-碘乙醇中的一种，催化剂除了实施例1的4-二甲氨基吡啶，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或多种；
步骤2)中氧化剂除了实施例1的DMSO/P2O5，也可优选为含Zn类以钼酸盐为配体的催化剂(如钼酸锌)、N,N-二甲胺基甲酰胺、ZnO、O2/Ag2O、CuCl/硅藻土中的一种，也可采用微波辐射进行氧化，溶剂除了实施例1的DMSO，也可优选为DMSO、乙腈、二氯甲烷、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
步骤3)中催化剂除了实施例1的三氟化硼乙醚，也可优选为甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚中的一种或多种，溶剂除了实施例1的四氢呋喃，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；
步骤4)中卤化的卤化试剂除了实施例1的三光气，也可优选为亚硫酰氯，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或乙腈中的一种或多种；
步骤5)中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中5-氟胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与5-氟胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl4、SnCl4等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种；
步骤6)中弱碱除了实施例1的碳酸钾，也可优选为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，溶剂除了实施例1的甲醇，也可优选为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种或多种；
步骤7)中催化剂除了实施例1的三乙胺，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，溶剂除了实施例1的无水乙醇，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、无水乙醇中的一种或多种。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种恩曲他滨的不对称制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在催化剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；
2）在氧化剂和溶剂的条件下，所述2-卤乙醇薄荷酯被氧化，生成乙醛醇薄荷酯；
3）在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；
5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；
6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到恩曲他滨水杨酸盐；
7）在催化剂和溶剂的条件下，所述恩曲他滨水杨酸盐经重结晶，分离出恩曲他滨；所述步骤1）中所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的摩尔比为1∶（1-2.8）∶（0.01-0.5）；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤1）中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h；
所述步骤2）中所述氧化剂为DMSO/P2O5，所述2-卤乙醇薄荷酯被氧化的被氧化温度为80-160℃，被氧化时间为8-20h；
所述步骤3）中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶（0.1-1）；所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h；
所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；
所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；
所述步骤6）中所述水解的水解温度为40-80℃，水解时间为2-5h。
2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.8-3）。
3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20），所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶（1-2）。
4.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤7）中所述恩曲他滨水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3），所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。
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| CN102516078A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-06-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法 |
| CN109438432A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 武汉工程大学 | 一种恩曲他滨的制备方法 |
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2019
- 2019-08-21 CN CN201910774009.0A patent/CN110437218B/zh active Active
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