CN110343097B

CN110343097B - 一种恩曲他滨的不对称合成方法

Info

Publication number: CN110343097B
Application number: CN201910773538.9A
Authority: CN
Inventors: 刘生鹏; 顾继山; 吴晓宇; 许莉莉; 熊芸; 孙国锋; 丁一刚
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2019-08-21
Filing date: 2019-08-21
Publication date: 2023-04-07
Anticipated expiration: 2039-08-21
Also published as: CN110343097A

Abstract

本发明提供一种恩曲他滨的不对称合成方法，该合成方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料，与偕二氯乙醇缩合，然后在催化剂的条件下水解得到乙醛醇光学活性酯，接着在手性助剂诱导下与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，在弱碱性的条件下脱去手性助剂得到产品恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性助剂易脱去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

Description

一种恩曲他滨的不对称合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的不对称合成方法。

背景技术

恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是由美国GileadScience公司研发的药物，对治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)具有显著的疗效。其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮，其化学结构式如下：

恩曲他滨具有两个手性中心，根据相关文献报道，其合成方法主要包括消旋体拆分法和不对称合成法。采用上述原料可合成出恩曲他滨，但在合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，产品收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本较高；所用的试剂对人体有害，且容易造成环境污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的不对称合成方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、产品收率低、工艺复杂、反应条件苛刻、易造成环境污染的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种恩曲他滨的不对称合成方法，包括以下步骤：

1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2)在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯；

6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂，得到恩曲他滨。

可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2)∶(1-3)；所述步骤1)中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h。

可选地，所述步骤2)中所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇光学活性酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h。

可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯、所述卤化中的卤化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.8-3)。

可选地，所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h。

可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。

可选地，所述步骤6)中所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述弱碱摩尔比为1∶(1-3)，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述溶剂的质量比为1∶(5-20)。

可选地，所述步骤6)中所述水解的水解温度为0-60℃，水解时间为1-6h。

可选地，所述步骤6)中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种。

相对于现有技术，本发明所述的恩曲他滨的不对称合成方法具有以下优势：

本发明以L-氯甲酸薄荷酯为原料，与偕二氯乙醇缩合，然后在催化剂的条件下水解得到乙醛醇光学活性酯，接着在乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯，经卤化后与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，在弱碱性的条件下脱去手性助剂得到产品恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性助剂易脱去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面将结合实施例来详细说明本发明。

实施例1

一种恩曲他滨的不对称合成方法，具体包括以下步骤：

1)偕二氯乙醇光学活性酯的合成：在配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗装置的圆底三口烧瓶中加入13.68g(0.12mol)偕二氯乙醇、150ml二氯甲烷，搅拌至充分混合，冷却至-5℃，加入18.96g(0.24mol)吡啶，继续搅拌；称取21.8g(0.1mol)L-氯甲酸薄荷酯溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使L-氯甲酸薄荷酯与偕二氯乙醇充分缩合，反应结束后，加入100ml水淬灭，搅拌20min，分液，有机层用饱和NaHCO₃，饱和食盐水各洗一次，然后，用无水硫酸镁干燥，最后，减压蒸馏除去溶剂得到26.67g固体状的偕二氯乙醇光学活性酯，经计算，其收率为90.1％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.04(t，1H)，4.61(d，2H)，4.46(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.51(m，1H)，1.38(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，6H)，另经元素分析，C₁₃H₁₂Cl₂O₃元素分析实测值(％)：C52.74，H7.42，Cl23.74，O16.08；理论值(％)：C52.70，H7.43，Cl23.75，O16.12；

2)乙醛醇光学活性酯的合成：在配有机械搅拌、温度计、循环冷凝水装置的圆底三口烧瓶中加入14.8g(0.05mol)偕二氯乙醇光学活性酯、0.296g四丁基氯化铵和30ml水，升温至95℃，保温反应5h，使偕二氯乙醇光学活性酯充分水解后，静置分液，有机层冷却析晶，用布氏漏斗抽滤，干燥得10.73g乙醛醇光学活性酯，经计算，其收率为88.7％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.65(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)。另经元素分析，C₁₃H₂₂O₄元素分析实测值(％)：C65.48，H9.15，026.40；理论值(％)C64.44，H9.15，O26.41；

3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯的合成：在氮气的保护下，在配有机械搅拌、温度计的圆底三口烧瓶中，加入11.9g(0.05mol)乙醛醇光学活性酯、4.57g(0.06mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷和150ml四氢呋喃混合，搅拌使其完全溶溶解，冷却至0℃，加入1.42g(0.01mol)BF₃.Et₂O(三氟化硼乙醚)，保温反应半小时，升温至25℃反应16h，使乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷在乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团(L-薄荷醇)的诱导下充分缩合后，把反应液倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸去溶剂，所得的残留液加入1％三乙胺的正己烷混合溶液，0℃下结晶2h，有白色晶体析出，过滤，干燥，得到11.13g白色固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基L-薄荷碳酸酯，经计算，其收率为70％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.91(m，1H)，4.68(d，2H)，4.50(m，2H)，4.48(m，1H)，2.75(d，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H)，1.10(m，2H)，0.89(m，6H)，0.82(d，3H)；

4)反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯的合成：在配有机械搅拌、温度计、恒压加料漏斗和尾气吸收装置的圆底三口烧瓶中加入15.9g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯和156ml二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，加入5.94g(0.02mol)三光气继续搅拌使其充分溶解；称取9.48g(0.12mol)吡啶溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯经充分卤化后，过滤，母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯)直接用于下一步反应；

5)5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯的合成：在配有机械搅拌、温度计、恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入6.45g(0.05mol)5-氟胞嘧啶、0.025ml甲磺酸、8.09g(0.05mol)六甲基二硅胺烷和75ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液，即硅烷化的5-氟胞嘧啶；向甲基硅烷化胞嘧啶溶液中加入7.3ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯)，升温至75℃，反应7h，使5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶充分偶联后，反应液倒入水中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(体积比1:1:1)作为溶剂重结晶得到7.38g白色固体状的5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯，经计算，其收率为72％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.82(d，1H)，7.41(d，1H)，6.43(m，1H)，4.68(d，2H),4.51(m，2H)，4.48(m，1H)，2.76(d，2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，1H)，1.10(m，2H)，0.91(m，6H)，0.83(d，3H)；

6)恩曲他滨的合成：在配有机械搅拌、温度计的圆底三口烧瓶中加入21.45g(0.05mol)得到的5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯和250ml甲醇，冷却至0℃，搅拌使之溶解，再加入12.36g(0.06mol)K₂CO₃，继续搅拌1h，升温至25℃，搅拌反应2h，使5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯充分水解脱去手性助剂后，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到13.31g白色固体状的恩曲他滨，经计算，其收率为86％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.81(d，1H)，7.12-7.17(brs，2H)，6.02(t，1H)，5.75(d，1H)，5.25(dt，1H)，5.18(t，1H)，3.74(dt，2H)，3.40(dd，1H)，3.10(dd，1H)。

本实施例的恩曲他滨的合成路线如下式所示：

需要说明的是，本发明恩曲他滨的合成过程中，各步骤中的溶剂、催化剂、缚酸剂、弱碱等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明恩曲他滨合成的化学物质。

如步骤1)中偕二卤乙醇除了实施例1的偕二氯乙醇，也可优选为偕二溴乙醇，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种；

步骤2)中催化剂除了实施例1的相转移催化剂四丁基氯化铵，也可优选为FeCl₃、CuCl₂、SnCl₂、锌盐类、浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、氢氧化钠、碳酸钠、相转移催化剂中的一种或多种，而相转移催化剂也可优选为四丁基溴化铵、四乙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵的一种；

步骤3)中使用的催化剂除了实施例1的三氟化硼乙醚，也可优选为甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸中的一种，溶剂除了实施例1的四氢呋喃，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；

步骤4)中卤化的卤化试剂除了实施例1的三光气，也可优选为亚硫酰氯，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤5)中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I₂、聚甲基氢硅氧烷/I₂、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中5-氟胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与5-氟胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl₄、SnCl₄等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤6)中弱碱除了实施例1的碳酸钾，也可优选为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，溶剂除了实施例1的甲醇，也可优选为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种或多种。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2）在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3）在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基L-薄荷碳酸酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，得到5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯；

6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂，得到恩曲他滨；

所述步骤1）中所述缚酸剂为吡啶，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2）∶（1-3）；所述步骤1）中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h；

所述步骤2）中所述催化剂为四丁基氯化铵，所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶（0.001-0.03）∶（2-5）；所述步骤2）中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h；

所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h；

所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述水解的水解温度为0-60℃，水解时间为1-6h。

2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯、所述卤化中的卤化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.8-3）。

3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述弱碱摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20）。

4.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4 二氧六环中的一种。