CN110437216B

CN110437216B - 一种拉米夫定的合成方法

Info

Publication number: CN110437216B
Application number: CN201910773541.0A
Authority: CN
Inventors: 刘生鹏; 顾继山; 吴晓宇; 许莉莉; 熊芸; 孙国锋; 丁一刚
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2019-08-21
Filing date: 2019-08-21
Publication date: 2023-04-11
Anticipated expiration: 2039-08-21
Also published as: CN110437216A

Abstract

本发明提供一种拉米夫定的合成方法，该合成方法以廉价易得的二卤乙酸为原料，与L‑薄荷醇缩合后，经水解得到乙醛酸薄荷酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，还原，与水杨酸成盐得拉米夫定水杨酸盐，最后重结晶得到光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且本发明原料利用率高、反应选择性高，使得所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

Description

一种拉米夫定的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种拉米夫定的合成方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine，3TC)是一种抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制活性，是治疗艾滋病和乙型肝炎的重要药物，是著名的“鸡尾酒疗法”中的重要的组分。于1996年1月在美国首次上市，其化学名称为：(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮，化学结构式如下：

目前关于拉米夫定的合成方法比较多，但在现有拉米夫定合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻；反应的选择性差，收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本高，且容易对环境造成较大污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定的合成方法，以解决现有拉米夫定合成成本高、收率低、工艺复杂的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种拉米夫定的合成方法，包括以下步骤：

1)在催化剂和溶剂的条件下，二卤乙酸与L-薄荷醇酯缩合，生成二卤乙酸薄荷酯；

2)在催化剂和溶剂的条件下，所述二卤乙酸薄荷酯水解，生成乙醛酸薄荷酯；

3)在所述乙醛酸薄荷酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

5)在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯；

6)在溶剂的条件下，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯经还原后，与水杨酸成盐，生成拉米夫定水杨酸盐；

7)在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定。

可选地，所述步骤1)中所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)∶(0.81-2.1)；所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤1)中所述酯化反应的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为80-130℃，反应时间为5-12h。

可选地，所述步骤2)中所述二卤乙酸薄荷酯：所述催化剂：所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛酸薄荷酯和所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1∶(0.5-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为50-100℃，缩合时间为1-4h。

可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.2-3)。

可选地，所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h。

可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。

可选地，所述步骤6)中所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述还原中的还原剂的摩尔比为1∶(1-5)；所述步骤6)中所述还原的还原温度为0-40℃，还原时间为2-6h。

可选地，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶(1-2)；所述步骤6)中所述成盐的成盐温度为40-80℃，成盐时间为2-5h。

可选地，所述步骤7)中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)，所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。

相对于现有技术，本发明所述的拉米夫定的合成方法具有以下优势：

本发明以廉价易得的二卤乙酸为原料，经水解得到乙醛酸薄荷酯，接着与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，还原，与水杨酸成盐得拉米夫定水杨酸盐，最后重结晶得到光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且本发明原料利用率高、反应选择性高，使得所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面将结合实施例来详细说明本发明。

实施例1

一种拉米夫定的合成方法，具体包括以下步骤：

1)二氯乙酸薄荷酯的制备：在反应器中加入15.60(0.1mol)L-薄荷醇、15.36g(0.12mol)二氯乙酸、0.244g(0.002mol)4-二甲胺基吡啶、130ml环己烷，搅拌至完全溶解，降温至-5℃；将20.06g(0.1mol)二环己基碳二亚胺与40ml环己烷混合的溶液缓慢滴加到反应器中，升温至室温，搅拌反应1h，升温至100℃，搅拌反应7h，使二氯乙酸与L-薄荷醇酯充分缩合后，有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，最后减压蒸馏除去溶剂得到18.68g固体状的二氯乙酸薄荷酯，经计算，其收率为87.1％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.29(s，1H)，4.46(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.51(m，1H)，1.38(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，6H)；

2)乙醛酸薄荷酯的制备：在反应器中加入26.6(0.1mol)二氯乙酸薄荷酯、0.266g四丁基溴化铵和55ml水，升温至95℃，保温反应5h，使二氯乙酸薄荷酯充分水解后，静置分液，有机层冷却析晶，用布氏漏斗抽滤，干燥得18.08g固体状的乙醛酸薄荷酯，其中，分液得到含有催化剂的有机层可以补加少量的水和催化剂重复利用，经计算，其收率为85.3％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl₃)δ：9.69(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)；

3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯的制备：在氮气保护下，在反应器中加入21.2g(0.1mol)乙醛酸薄荷酯、冰醋酸4.7ml和150ml甲苯，搅拌至完全溶解，升温至100℃，反应至无馏分，减压蒸馏除去溶剂，降温至室温，加入8.36g(0.055mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷，升温至80℃，保温反应2h，使乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷在乙醛酸薄荷酯中手性助剂官能团(L-薄荷醇)的诱导下充分缩合后，降温至0℃，过滤，滤液中缓慢滴加50ml三乙胺与正己烷的混合溶液(体积比1∶100)，保温搅拌8h，过滤，干燥，得到26.27g固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯，经计算，其收率为86.4％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.95-6.82(m，1H)，5.55(d，1H)，4.72-5.65(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.05(dd，1H)，1.06-2.03(m，8H)，0.89(dd，6H)，0.72(d，3H)；

4)反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯的制备：在反应器中加入15.2g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯、150ml二氯甲烷和5.94g(0.02mol)三光气，搅拌使其充分溶解，降温至-5℃；称取9.48g(0.12mol)吡啶溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2小时，升温至25℃，搅拌反应3h，使反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯被三光气充分卤化后，过滤，母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯)直接用于下一步反应；

5)5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯的制备：在反应器中加入5.55g(0.05mol)胞嘧啶、0.025ml甲磺酸、8.09g(0.05mol)六甲基二硅氮烷和75ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化的胞嘧啶溶液；向甲基硅烷化的胞嘧啶溶液中加入7.0ml三乙胺，加热回流，然后，缓慢滴加上一步所得到的母液(反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯)，升温至75℃，反应7h，使反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶充分偶联后，反应液倒入水中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(1:1:1)作为溶剂重结晶得到15.06g白色固体状的5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯，经计算，其收率为73.1％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.94(d，1H)，7.23(brs，2H)，6.34(t，1H)，5.78(d，1H)，5.69(s，1H)，4.72(dt，1H)，3.53(dd，1H)，3.22(dd，1H)，1.02-1.95(m，8H)，0.91(dd，6H)，0.81(d，3H)；

6)拉米夫定水杨酸盐的制备：在反应器中加入20.6g(0.05mol)5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯和150ml四氢呋喃，室温25℃，缓慢滴加10％NaOH(1.2ml)与5.45g(0.11mol)KBH₄溶于60ml水的溶液，滴加完毕后，保温反应2h，使5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯被KBH₄充分还原后，静置分层，有机相用10％的稀盐酸调节PH至4.0-4.5，再用2mol/LNaOH溶液调节PH至6.8-7.2，减压蒸馏除去溶剂，加入7.6g(0.055mol)水杨酸，升温至60℃，搅拌反应2h，使成盐反应充分进行后，冷却至0℃，保温搅拌1h，过滤，干燥，得到17.53固体状的拉米夫定水杨酸盐，经计算，其收率为91.04％；

7)拉米夫定的制备：在反应器中加入38.5g(0.1mol)拉米夫定水杨酸盐、320ml无水乙醇和15.15g(0.15mol)三乙胺，升温至50℃，保温反应1h，使拉米夫定水杨酸盐充分重结晶后，减压蒸馏除去溶剂，加入300ml乙酸乙酯，冷却至10℃，保温搅拌1h，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤两次，干燥得到21.21g白色粉末状的拉米夫定，经计算，其收率为92.63％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.81(d，1H)，7.12-7.17(brs，2H)，6.02(t，1H)，5.75(d，1H)，5.25(dt，1H)，5.18(t，1H)，3.74(dt，2H)，3.40(dd，1H)，3.10(dd，1H)。

本实施例的拉米夫定的合成路线如下式所示：

需要说明的是，本发明拉米夫定的制备过程中，各步骤中的溶剂、催化剂、偶联剂、缚酸剂等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明恩曲他滨制备的化学物质。

如步骤1)中二卤乙酸除了实施例1的二氯乙酸，也可优选为二溴乙酸，催化剂除了实施例1的二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，也可优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、氯化亚砜、二环己基碳二亚胺、H₂SO₄中的一种或多种，且当催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的组合时，L-薄荷醇、二氯乙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比可优选为1∶(1-3)∶(0.01-0.1)∶(0.8-2)，溶剂除了实施例1的环己烷，也可优选为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；

步骤2)中催化剂除了实施例1的相转移催化剂四丁基溴化铵，也可优选为ZnCl₂、SnCl₂、ZnCO₃、Zn(OH)₂、Zn(NO₃)₂、相转移催化剂、浓H₂SO₄、浓HCl、浓HNO₃中的一种或多种，而其中的相转移催化剂也可优选为18冠6、15冠5、环糊精、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵中的一种或多种；

步骤3)中溶剂除了实施例1的甲苯，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；

步骤4)中卤化的卤化试剂除了实施例1的三光气，也可优选为二氯亚砜，缚酸剂除了实施例1的吡啶，也可优选为吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钠中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤5)中制备甲基硅烷化的胞嘧啶溶液的偶联剂，即胞嘧啶硅烷化的偶联剂，除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、ZrCl₄、SnCl₄、三乙基硅烷/I₂、聚甲基氢硅氧烷/I₂、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl₄、SnCl₄等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤6)中溶剂除了实施例1的四氢呋喃，也可优选为四氢呋喃、1,4二氧六环、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或多种；还原的还原剂除了实施例1的KBH₄，也可优选为LiAlH₄、NaBH₄、KBH₄中的一种或多种。

步骤7)中催化剂除了实施例1的三乙胺，也可优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，溶剂除了实施例1的无水乙醇，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、无水乙醇中的一种或多种。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种拉米夫定的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在催化剂和溶剂的条件下，二卤乙酸与L-薄荷醇酯缩合，生成二卤乙酸薄荷酯；

2）在催化剂和溶剂的条件下，所述二卤乙酸薄荷酯水解，生成乙醛酸薄荷酯；

3）在所述乙醛酸薄荷酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯；

6）在溶剂的条件下，所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯经还原后，与水杨酸成盐，生成拉米夫定水杨酸盐；

7）在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定；所述步骤1）中所述催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3）∶（0.81-2.1）；所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、

所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤1）中所述酯化反应的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为80-130℃，反应时间为5-12；

所述步骤2）中所述催化剂为四丁基溴化铵，所述二卤乙酸薄荷酯：所述催化剂：所述水解的水的重量比为1∶（0.001-0.03）∶（2-5）；所述步骤2）中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h；

所述步骤3）中所述乙醛酸薄荷酯和所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1∶（0.5-1）；

所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为50-100℃，缩合时间为1-4h；

所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述还原中的还原剂的摩尔比为1∶（1-5）；所述步骤6）中所述还原的还原温度为0-40℃，还原时间为2-6h；

所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶（1-2）；所述步骤6）中所述成盐的成盐温度为40-80℃，成盐时间为2-5h。

2.根据权利要求1 所述的拉米夫定的合成方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.2-3）。

3.根据权利要求1 所述的拉米夫定的合成方法，其特征在于，所述步骤7）中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3），所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。