CN1563002A - 恩曲他滨适合工业化的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于恩曲他滨的制备方法。该恩曲他滨适合工业化的制备方法，包括如下步骤(合成路线图1)：(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(V)；此中间体和2，5－二羟基－1，4－二硫噻烷合成5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯，结晶得到反－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)；(2)反－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)经羟基的酰化反应得到5R－乙酸氧基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)；(3)5R－乙酸氧基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)进而在硅烷化试剂保护下与5－氟胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S－(5′－氟胞嘧啶基－1′)－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)；(4)5S－(5′－氟胞嘧啶基－1′)－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)经还原剂还原得到恩曲他滨(I)。因此，本发明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大规模生产的优点。
Description
(一)所属技术领域
本发明属于恩曲他滨的制备方法。
恩曲他滨(Emtricitabine)是一个脱氧核糖氟胞嘧啶核苷类似物，其化学名称为2R-羟甲基-5S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷，具有良好的抗HIV及乙肝病毒作用。
(二)背景技术
中国专利CN92101981.5公开了题为“2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷的制备方法”介绍了恩曲他滨的作法，在与氟胞嘧啶缩合时用了较贵的有机氟硅烷化试剂，成本较高，最后使用手性HPLC拆分，不适合工业化大生产。
宫平等在《中国药物化学杂志》2002：NO.1：34-36中使用了一锅合成的方法，合成反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(收率为40％)，此工艺生成的中间体5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸极易溶于水，该文却用水洗涤此中间体来除去对甲苯磺酸，导致该中间体完全流失，无法和2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷反应，无法再现。另外，在引入氟胞嘧啶时该文使用了三氟甲基磺酸三甲基磺酸，是一个极其昂贵的硅烷化试剂。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种原料低廉、总收率高、易于大规模生产的恩曲他滨工业化的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种恩曲他滨适合工业化的制备方法，包括如下步骤(合成路线图1)：
(1) 以水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)；此中间体和2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)；
(2) 反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)经羟基的酰化反应得到5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)；
(3) 5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)进而在硅烷化试剂保护下与5-氟胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；
(4) (4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；
经还原剂还原得到恩曲他滨(I)。
本发明的一种实现方式为：在所述步骤(1)中，水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)。
本发明的另一种实现方式为：在所述步骤(1)中，以水合乙醛酸、薄荷醇、2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷，在催化剂催化下一锅合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)。
本发明在所述步骤(3)中，5R乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)，与5-氟胞嘧啶缩合所用的硅烷化试剂优选六甲基氮硅烷，以及三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂，本发明所用硅烷化试剂大大降低成本。
本发明在所述步骤(4)中，所用还原剂优选红铝，分子式为NaAlH2(O-CH2 CH2-O-CH3)2，具有高还原力，其优点在于其非引火性，易于处置，在长久贮存中以及对直至170℃温度保持稳定。生产安全。
本发明的另一种实现方式为：一种制备5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的方法。(合成路线图2)
反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)经氯化亚砜氯化，和已经硅烷化的5-氟胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；
因此，本发明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大规模生产的优点。
(四)、附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明的一种合成路线图。
图2为本发明的另一种合成路线图。
(五)具体实施
实施例1
(1)乙醛酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(V)的制备
在配有分水器的三口圆底烧瓶中，室温投入0.11mol的固体乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，对甲苯磺酸1.5g，加热搅拌固体完全溶解，加热回流7-8小时，将反应液冷至室温，过滤，用水50ml*3洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩固体，冷冻，得到白色固体22.4g，熔程：77-82℃收率：90％。
(2)反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)的制备
在备有分水器的三口圆底烧瓶中投入0.1mol乙醛酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，甲醚120ml，2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加热搅拌至40℃，直至白色固体完全溶解，加热回流5-6小时，将反应液冷却至室温，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩白色固体，冷冻，得到有臭味的白色固体收率45％，熔程：110-112℃。
(3)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)的制备
在三口圆底烧瓶中投入反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯20.0g，二氯甲烷150ml，吡啶17ml，DMAP1.0g搅拌搅拌条件下，冰水浴冷却到10℃以下，滴加醋酐10ml，滴加完毕，反应液继续在20℃条件下反应4小时，反应物用8％-12％的盐酸50ml*3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，低压除去溶剂，用最少量的无水乙醚溶解白色剩余物，加入5-8倍的石油醚，冷冻5-8小时，得到白色针状晶体9.3g，收率大于40％，熔程：104-105℃，[α]20＝-60.4°(c0.51，CHCl3)
(4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的制备
室温氮气保护下，向反应瓶中加入六甲基氮硅烷25.5g，5-氟胞嘧啶2.1g，硫酸铵0.6g，加热搅拌，直至回流，保持回流2.5小时，冷却至室温，有固体析出，低压除去多余的六甲基氮硅烷，氮气保护下，加入40ml二氯甲烷，得到无色溶液，冰水浴条件下，搅拌降温5℃以下，滴加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯4.0g的10ml二氯甲烷溶液，滴加完毕，用4ml二氯甲烷洗涤，滴加入反应瓶，随后滴加如三甲基碘硅烷4.4g的5ml二氯甲烷溶液，滴加完毕，搅拌30min后，室温避光搅拌12小时，反应液为金黄色，加入250ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液100ml*5洗涤，有机相为无色，饱和食盐水150ml*3洗涤，水150ml*3洗涤，收集有机相，低压除去溶剂，将100ml乙醚加入剩余的白色固体中，搅拌10min后，加入饱和碳酸氢钠溶液50ml剧烈搅拌30min，得到白色固体，用正己烷40ml稀释洗涤，过滤得到白色固体。熔程：218-220℃，[α]25＝-19.1°°(c0.068CDCl3)
(5)2R-羟甲基-5S-(5`-氟胞嘧啶-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷(I)
反应瓶中投入干燥的四氢呋喃150ml，RED-Al溶液0.06mol(按RED-Al计算)，室温，氮气保护下搅拌30min，缓慢滴加5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯0.01mol的58ml四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min，搅拌条件下小心滴加入150ml无水甲醇，滴加完毕后加入硅胶50g搅拌30min，硅藻土过滤。低压除去溶剂，残余物过硅胶柱分离，收集前组分，低压除去溶剂后，醇、乙酸乙酯重结晶得到白色固体。收率：75％，[α]20＝-119.0°(c1.03甲醇)
实施例2
反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S.5`R)-薄荷酯(IV)的制备
在配有分水器的三口圆底烧瓶中，室温投入0.11mol的固体乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，对甲苯磺酸1.5g，加热搅拌固体完全溶解，加热回流7-8小时，将反应液冷至室温，过滤，用水50ml*3洗涤，收集有机相，移入三口圆底烧瓶中，加入5-二羟基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加热搅拌至40℃，直至白色固体完全溶解，加热回流5-6小时，将反应液冷却至室温，过滤，低压除去溶剂，用少量石油醚溶解所剩白色固体，冷冻，得到有臭味的白色固体收率45％，熔程：110-112℃。
实施例3
5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的制备
(1)在圆底烧瓶中加入3.0g反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，溶于30ml二氯甲烷中，滴入溶有两滴甲磺酸的N，N-二甲基甲酰胺1ml溶液，冷却至8℃左右，缓慢滴入二氯亚砜0.8ml，混合液在10-15℃条件下，搅拌1.5小时，常压蒸除约20ml溶剂，冷却至室温，待用。
(2)圆底烧瓶中加入5-氟胞嘧啶1.34克，六甲基氮硅烷3ml，甲苯3ml，甲磺酸两滴，加热至回流，回流1.5小时，成无色溶液，保持微回流的情况下，滴加入三乙胺1.5ml，然后缓慢滴入(1)所得到的溶液，用3ml二氯甲烷洗涤加入，混合液回流4小时，冷却至30℃左右，缓慢滴加入0.7命令三乙胺合12ml的水溶液，混合液搅拌50分钟，然后加入12ml的正己烷，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用水6ml×3洗涤，40℃低压干燥。熔程：218-220℃，[α]25＝-19.1°。
Claims (6)
1、一种恩曲他滨适合工业化的制备方法，包括如下步骤(合成路线图1)：
(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)；此中间体和2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)；
(2)反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)经羟基的酰化反应得到5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)；
(3)5R-乙酸氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)进而在硅烷化试剂保护下与5-氟胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；
(4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)经还原剂还原得到恩曲他滨(I)。
2、根据权利要求1所述的恩曲他滨适合工业化的制备方法：在所述步骤(1)中，水合乙醛酸、薄荷醇在溶剂和催化剂存在下生成稳定的中间体乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)。
3、根据权利要求1所述的恩曲他滨适合工业化的制备方法：在所述步骤(1)中，以水合乙醛酸、薄荷醇、2，5-二羟基-1，4-二硫噻烷，在催化剂催化下一锅合成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，结晶得到反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)。
4、根据权利要求1、2或3所述的恩曲他滨适合工业化的制备方法：在所述步骤(3)中，5R乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)，与5-氟胞嘧啶缩合所用的硅烷化试剂优选六甲基氮硅烷，以及三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂。
5、根据权利要求1、2或3所述的恩曲他滨适合工业化的制备方法：在所述步骤(4)中，所用还原剂优选红铝，分子式为NaAlH2(O-CH2CH2-O-CH3)2。
6、一种制备5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的方法。(合成路线图2)
反-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)经氯化亚砜氯化，和已经硅烷化的5-氟胞嘧啶缩合，精制得到纯的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)。
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