CN107382875A - 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大,C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解,而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解,低温下不水解,利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离,得到目标化合物;本发明路线短,手性碳无需从侧链源头引入,工艺简单,易操作,且所得目标产物纯度及收率高,纯度可达98.8%,收率可达75%,远高于现有技术,为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品,对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,具体为一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙,化学名:双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1),是一种心血管药,最早由日本盐野义公司研制开发,1998年4月转让给英国阿斯利康公司,2003年8月被美国FDA批准上市,商品名为Crestor。该药物极有较强的HMG-COA还原酶抑制活性,优于已上市的其他他汀类药物,耐受性和安全性更好,是迄今为止的最强效的降脂药物,其结构式如下:
化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸,产生于瑞舒伐他汀钙的制备过程中,其与钙盐反应生成相应的钙盐,即为瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质(EP,杂质B,RRT=1.1),对于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙的研究意义非常大,其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控、杂质的定性和定量分析,能有效监控并及时采用不要的手段降低杂质含量,从而提高瑞舒伐他汀钙的质量标准,也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
传统的合成(3R,5R)手性异构体杂质的方法需要先合成(3R,5R)手性侧链,再与主环缩合,经一些列化学反应得到目标化合物。发明人也曾做了这方面的尝试,首先由化合物1经还原、拆分、上保护、乙酰化、醇解、氧化步骤合成手性侧链化合物7,再参考专利CN1307187的方法由化合物7与化合8发生Witting反应缩合后脱保护、水解等步
骤合成杂质B((3R,5R)手性异构体),具体合成路线如下:
上述整个合成路线共10步反应,从化合物1到化合物7的总收率不到10%,化合物7与8发生反应时同时会产生烯的顺式异构体,反应复杂,难以纯化,最终无法成功制备。
经Scifinder、Reaxys等专业数据库检索,除专利WO2015/071861在实施例4中提到用生物酶的方法合成瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质B外,截至目前,尚未发现有关人员关于化合物(3R,5R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酸酰胺)吡啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙,即(3R,5R)手性异构体杂质化学合成方法的报道,因此开发一种新的杂质B的合成方法尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状,提供一种瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法,该方法合成路线短,手性碳无需从侧链源头引入,整个过程一锅完成,工艺简单,易操作,且所得目标产物纯度及收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II,然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化,得到下式化合物III;
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应,得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV;
(3)向化合物IV的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液于0~15℃下进行水解反应,完毕后加入萃取液萃取分层,所得水层为(3R,5S)构型化合物VI,弃去,所述有机层为(3R,5R)构型化合物V,备用;
(4)向化合物V的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液进行于40~55℃下二次水解反应,完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物,即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质,
在上述方案中,步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈,稀盐酸浓度为0.03~0.07M,盐酸用量为0.05~0.5mol%。
作为优选,步骤(1)中脱保护反应温度为30~45℃,反应时间为1~4小时。
优选地,步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20~22:1,氧化发反应的温度为30~40℃。
优选地,步骤(2)中所述的有机溶剂为无水甲醇,硼氢化钠的加入环境为-5~0℃,还原反应的温度为15~30℃。
优选地,步骤(3)及(4)中水解反应所采用的有机溶剂为乙腈或乙醇。
优选地,步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8~9再加入萃取液进行萃取。
优选地,步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
优选地,步骤(3)中水解反应时间为2~3小时,步骤(4)中水解反应时间为6~7小时。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明提供了一种全新的瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质的合成方法,在该过程中,本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大,C-3和C-5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解,而C-3和C-5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解,低温下不水解,利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离,得到目标化合物;本发明的合成方法路线短,手性碳无需从侧链源头引入,整个过程一锅完成,工艺简单,易操作,且所得目标产物纯度及收率高,纯度可达98.8%,收率可达75%,远远高于现有技术,为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品,对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的化合物III的ESI-MS图;
图2为本发明实施例1得到的目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的ESI-MS图;
图3为本发明实施例1中目标产物(3R,5R)手性异构体杂质的HPLC图谱;
图4为本发明实施例1中(3R,5R)手性异构体杂质与瑞舒伐他汀钙混合的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1:
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤:
(1)将20g化合物I加到500mL三口反应瓶中,加入220mL乙腈搅拌溶解,滴加60mL0.05M盐酸,滴完后反应液保温于35~40℃反应3小时至原料消失(TLC:乙酸乙酯:石油醚=6:1),用5%碳酸氢钠溶液调pH值至中性,减压蒸馏除去乙腈,加入二氯甲烷萃取2次(100mL*2),无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液转移至500mL三口反应烧瓶,加入60g二氧化锰,回流反应20小时,反应结束后,过滤,得滤液,减压蒸馏,浓缩干,得到17.6g浅黄色油状物,即为化合物III,直接投入下一步反应;化合物III的收率95.2%,如图1所示,ESI-MS:m/z536;
(2)将化合物III加入500mL三口反应烧瓶中,加入200mL无水甲醇,搅拌溶解,冷却到0℃,加入2.5g硼氢化钠,于20~25℃反应2小时,TLC检测反应完全后,加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭,减压蒸除甲醇,加入150mL乙酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到16g化合物IV,收率为90%;
(3)取10g化合物IV加入250mL反应烧瓶中,加入100mL乙腈,冷却至0~5℃,滴加33mL 1.0M氢氧化钠溶液,滴完后于5~10℃反应2小时,反应液pH调至8.5~9.0,加入50mL乙酸乙酯萃取分层,水层为化合物VI,弃去,乙酸乙酯层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得5.3g油状物,即为化合物V;
(4)将化合物V加入50mL乙醇中,搅拌溶清,再加入29mL 1.0M氢氧化钠溶液,于45~50℃反应至完全(TLC:乙酸乙酯:石油醚=3:1),冷却,加盐酸调pH至8~9,滴加氯化钙溶液,有晶体析出,搅拌1小时,过滤,水洗,得白色固体,45℃真空干燥过夜,得到3.7白色粉末状固体,即为目标产物,如图2所示,ESI-MS:m/z 482。本实施例瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质收率为75%。如图3所示,目标产物用EP方法检测,RT=25.9min,纯度为98.8%。如图4所示,所得目标产物与瑞舒伐他汀钙混合样品用EP方法检测得HPLC图中,RRT=1.1,与EP结果相符(瑞舒伐他汀钙RT=23.4,目标产物RT=25.9)。
实施例2:
本实施例的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法包括以下步骤:
(1)于50mL圆底烧瓶中加入2g化合物I,加入20mL乙腈搅拌溶解,滴加10mL0.05M盐酸,滴完后反应液保温于室温反应,反应过程用TLC监控,(TLC:乙酸乙酯:石油醚=6:1);反应完全后调反应液pH至中性,减压蒸馏除去乙醇,加入二氯甲烷萃取2次(20mL*2),无水硫酸钠干燥,过滤,得滤液转移至100mL三口反应烧瓶,加入10g二氧化锰,回流搅拌至反应完全,反应结束后,过滤,得滤液,减压蒸馏,浓缩干,得到的浅黄色油状物,即为化合物III,直接投入下一步反应;
(2)将得到的化合物III用20mL无水甲醇溶解,冷却到0℃,加入硼氢化钠,于20~25℃反应至完全后,加入10mL饱和氯化铵溶液萃灭,减压蒸除甲醇,加入30mL乙酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到化合物IV;
(3)取化合物IV加入50mL反应烧瓶中,加入20mL乙醇,冷却至0~5℃,滴加6mL1.0M氢氧化钠溶液,滴完后于5~10℃反应2小时,然后调反应液pH至8~9,加入15mL乙酸乙酯萃取分层,水层为化合物VI,弃去,乙酸乙酯层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得0.5g油状物,经短硅胶柱纯化,用石油醚与乙酸乙酯体积比6:1为洗脱剂,得到约0.42g化合物V;
(4)将化合物V加入5mL乙醇中,搅拌溶清,再加入10mL 1.0M氢氧化钠溶液,于45~50℃反应至完全(TLC:乙酸乙酯:石油醚=3:1),冷却,加盐酸调pH至8~9,滴加醋酸钙溶液,有晶体析出,搅拌1小时,离心,得白色固体,45℃真空干燥过夜,得到0.3g白色粉末状固体,即为目标产物。
Claims (9)
1.一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)向下式化合物I的有机溶剂中滴加稀盐酸进行脱保护反应得到下式化合物II,然后采用二氧化锰对化合物II进行氧化,得到下式化合物III;
(2)向化合物III的有机溶剂中加入硼氢化钠进行还原反应,得到(3R,5S)和(3R,5R)的内消旋化合物IV;
(3)向化合物IV的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液于0~15℃下进行水解反应,完毕后加入萃取液萃取分层,所得水层为(3R,5S)构型化合物VI,弃去,所述有机层为(3R,5R)构型化合物V,备用;
(4)向化合物V的有机溶剂中加入氢氧化钠溶液进行于40~55℃下二次水解反应,完毕后加入钙源成盐即得到下式目标产物,即瑞舒伐他汀钙(3R,5R)手性异构体杂质,
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈,稀盐酸浓度为0.03~0.07M,盐酸用量为0.05~0.5mol%。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(1)中脱保护反应温度为30~45℃,反应时间为1~4小时。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(1)中二氧化锰与化合物I的摩尔比为20~22:1,氧化发反应的温度为30~40℃。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(2)中所述的有机溶剂为无水甲醇,硼氢化钠的加入环境为-5~0℃,还原反应的温度为15~30℃。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(3)及(4)中水解反应所采用的有机溶剂为乙腈或乙醇。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(3)中在水解完毕后先将反应液调节pH至8~9再加入萃取液进行萃取。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(4)中所述的钙源为氯化钙或乙酸钙。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法,其特征在于:步骤(3)中水解反应时间为2~3小时,步骤(4)中水解反应时间为6~7小时。
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