CN103304447B - (s)-卡巴拉汀的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，该方法将间羟基苯乙酮与甲乙氨基甲酰氯反应生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯，再在(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇与硼酸三甲酯硼烷的络合物的催化下手性还原，甲醇解离生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯，后与甲基磺酰氯，二甲胺盐酸盐反应，得到(S)-卡巴拉汀。本发明仅通过三步反应，就由常规试剂得到目标产品，且反应收率达40％，远高于外消旋拆分法和其他手性合成法的产率，同时该路线避免使用剧毒和强腐蚀性的试剂，易于操作，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

Description

(S)-卡巴拉汀的合成工艺
技术领域
本发明属于手性药物合成技术领域，特别涉及合成光学纯(S)-卡巴拉汀的方法，具体是指一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法。
背景技术
艾斯能(Exelon)是1997年上市用于治疗老年性痴呆的新型氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，为第2代治疗老年性痴呆的药物。其有效成分：重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，是氨基酸甲酸类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂，该药虽然半衰期相对较短，但对胆碱酯酶抑制作用可达10小时，该药通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解，促进胆碱能神经传导，从而提高了乙酰胆碱的含量。重酒石酸卡巴拉汀(rivastigminehydrogentartrate)，化学名为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯L-酒石酸盐，由Novartis公司研制，1997年首次在瑞士上市，临床用于治疗老年性痴呆，本品口服后可迅速透过血脑屏障到达中枢神经系统，提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆，认知和行为能力。该药的主要临床应用在于治疗轻、中度老年性痴呆，即可疑老年性痴呆或老年性痴呆病。改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及痴呆病情严重程度。同时该药是胆碱酯酶抑制剂类药物中，唯一可以用于帕金森病痴呆的品种。
卡巴拉汀的化学名为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，由于其是含有一个手性碳的化合物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体，而(S)-卡巴拉汀是其活性成分。对于卡巴拉汀的合成，难点在于通过经济简便低毒的方法获得高光学纯度的产物。目前文献报道的合成方法主要有拆分法和不对称合成法两类。
拆分法由于合成的外消旋体仅有一半为目标产物，产率较低，且多次拆分使得工艺较为复杂，生产成本较高。
不对称合成法主要有手性叔丁基亚磺酰胺法，钛酸四异丙酯催化法等方法，但此类反应往往存在步骤较多，手性试剂不能回收利用，使用有毒有害试剂等问题，难以工业化生产。
经过研究现有的工艺路线的研究后，同时结合近年的化学的发展，本人提出一条工艺改革的路线。从现有的文献的检索结果来看，该路线将大大提高收率，生产步骤将缩短，对环境的影响减少，成本会大大降低。
发明内容
本发明以间羟基苯乙酮为起始原料，与甲乙氨基甲酰氯反应，再在(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇与硼酸三甲酯，硼烷的络合物的催化下手性还原，后与二甲胺盐酸盐取代，最终合成(S)-卡巴拉汀。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：
(1)以间羟基苯乙酮(化合物1)为起始原料，与甲乙氨基甲酰氯反应生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯(化合物2)；
(2)再在(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇与硼酸三甲酯，硼烷的络合物的催化下手性还原，甲醇解离后生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯(化合物3)；
(3)与甲基磺酰氯，二甲胺盐酸盐反应得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(即(S)-卡巴拉汀(化合物4))，具体合成路线如下：
在上述方法中，优选步骤(1)使用无机碱对生成的氯化氢中和，比如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸氢钠等；步骤(1)可以在能够溶解上述原料的适当有机溶剂中进行，优选在极性非质子溶剂中进行，比如丙酮、乙腈等。在步骤(1)中，各原料的用量比例可以由本领域技术人员根据反应情况适当确定，优选优选间羟基苯乙酮、甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1～1∶5，在使用无水碳酸钾或无水碳酸钠的情况下，优选间羟基苯乙酮、甲乙氨基甲酰氯、无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶10。
在上述方法中，优选步骤(2)中，(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼酸三甲酯、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为0.01∶0.01∶1～0.2∶0.2∶1；优选在加入硼酸三甲酯后，还向反应中加入硼烷二甲硫醚络合物和无水甲醇；优选硼烷二甲硫醚、无水甲醇、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为1∶1∶1～10∶50∶1。
在上述方法中，优选步骤(3)中，优选反应使用有机碱对生成的氯化氢进行中和，优选三乙胺；优选反应在亲核酰化催化剂存在下进行，比如吡啶、4-二甲氨基吡啶，更优选4-二甲氨基吡啶，N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、4-二甲氨基吡啶、甲基磺酰氯的摩尔比可以为1∶0.01∶1～1∶0.2∶10；优选N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、二甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶10。
在上述方法中，优选反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体比如氮气、氦气、氩气等等，优选氮气。
在优选的实施方案中，本发明涉及(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：
(1)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的合成
氮气保护下，间羟基苯乙酮溶于丙酮中，搅拌下加入无水碳酸钾，随后加入甲乙氨基甲酰氯，所述间羟基苯乙酮、甲乙氨基甲酰氯、无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶10，20～80℃反应1～6h，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯。
(2)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯的合成
氮气保护下，(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇溶于四氢呋喃中，搅拌下加入硼酸三甲酯，随后加入硼烷二甲硫醚络合物和溶于四氢呋喃的N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯，此后，缓慢加入无水甲醇，进行反应，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯，其中所述(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼酸三甲酯、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为0.01∶0.01∶1～0.2∶0.2∶1，硼烷二甲硫醚、无水甲醇、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为1∶1∶1～10∶50∶1。
(3)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀的合成
氮气保护下，将N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯和4-二甲氨基吡啶溶于四氢呋喃中，向其中加入三乙胺，然后加入溶于四氢呋喃的甲基磺酰氯，所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、4-二甲氨基吡啶、甲基磺酰氯的摩尔比为1∶0.01∶1～1∶0.2∶10，室温反应1～5h后降温至0℃，将二甲胺盐酸盐，三乙胺，新蒸的四氢呋喃搅拌混合后加入到反应液内，所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、二甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶10，20～60℃反应5～60h，后处理得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀。
在上述步骤(1)～(3)中，优选使用的四氢呋喃为新蒸的四氢呋喃。
在步骤(1)中，反应完成之后，优选通过以下方法进行后处理：将反应液水泵抽滤除去无水碳酸钾固体，向滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯。
在步骤(2)中，反应完成之后，优选通过减压旋干进行后处理。
在步骤(3)中，反应完成之后，优选通过以下方法进行后处理：
向反应液中加入盐酸，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用盐酸萃取，合并水相，氢氧化钠溶液调节pH至8～13，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，柱层析，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀。
最优选上述(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：
(1)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的合成
氮气保护下，间羟基苯乙酮溶于丙酮中，搅拌下加入无水碳酸钾，缓慢滴加甲乙氨基甲酰氯，所述间羟基苯乙酮、甲乙氨基甲酰氯、无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶10，20～80℃反应1～6h，停止反应，将反应液水泵抽滤除去无水碳酸钾固体，向滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯。
(2)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯的合成
氮气保护下，(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇溶于新蒸的四氢呋喃中，搅拌下滴加硼酸三甲酯，反应0.5～3h。滴加硼烷二甲硫醚络合物，再缓慢滴加溶于新蒸四氢呋喃的N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯，反应1～8h。缓慢滴加无水甲醇，反应5～30h，停止反应。将反应液水泵减压旋干，得白色浑浊油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯。所述(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼酸三甲酯、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为0.01∶0.01∶1～0.2∶0.2∶1。硼烷二甲硫醚、无水甲醇、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为1∶1∶1～10∶50∶1。
(3)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀的合成
氮气保护下，N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯，4-二甲氨基吡啶溶于新蒸的四氢呋喃中，滴加三乙胺。-10～20℃下滴加溶于新蒸四氢呋喃的甲基磺酰氯，反应0.5～5h。所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、4-二甲氨基吡啶、甲基磺酰氯的摩尔比为1∶0.01∶1～1∶0.2∶10。室温反应1～5h后降温至0℃，向反应液中加入预先用新蒸四氢呋喃稀释，三乙胺中和后的二甲胺盐酸盐，20～60℃反应5～60h，停止反应。所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、二甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶10。向反应液中加入盐酸，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用盐酸萃取，合并水相，氢氧化钠溶液调节pH至8～13，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，柱层析，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀。
本发明与现有技术相比，具有如下优势：
本发明以常规试剂为原料，仅三步反应即得到目标产物，步骤少，每一步反应收率均比较高。
卡巴拉汀整个路线收率达40％，远远高于对映体拆分法，高于其他手性合成方法。
所用试剂均为常规试剂，且催化剂可以回收再利用，大大降低成本。
避免使用剧毒和强腐蚀性试剂，反应条件温和，操作简单，安全，对环境友好，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
试剂中所用的溶剂和试剂来源：Adamas-beta(间羟基苯乙酮)，南京康满林化工实业有限公司(甲乙氨基甲酰氯、(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼烷二甲硫醚络合物)，阿拉丁试剂(硼酸三甲酯、无水硫酸镁)，上海强顺化学试剂有限公司(二甲胺盐酸盐)和江苏强盛功能化学股份有限公司(常规溶剂)；质谱在安捷伦6120液质联用质谱仪上完成；核磁共振在布鲁克400M核磁共振仪上完成。
实施例1：
N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯(2)的合成
25℃在氮气保护下，间羟基苯乙酮(1)(99.0％，20.0g，147mmol，1eq)溶于丙酮(AR，400mL)中，搅拌下加入无水碳酸钾(AR，40.6g，294mmol，2eq)，缓慢滴加甲乙氨基甲酰氯(99.4％，21.4g，176mmol，1.2eq)。50℃反应4h，停止反应。将反应液水泵抽滤除去无水碳酸钾固体，向滤液中加入水(400mL)，乙酸乙酯萃取(250mL×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯(2)(34.22g，产率90％)。
1HNMR(CDC13)δ1.24(m，3H，CCH3)，2.61(s，3H，CCH3)，3.06(d，3H，，NCH3)，3.47(m，2H，CH2)，7.35(d，1H，ArH)，7.47(s，1H，ArH)，7.71(d，1H，ArH)，7.80(t，1H，ArH)；MS，m/z222.2(M+H+)
N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯(3)的合成
25℃在氮气保护下，(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇(99.1％，0.63g，2.5mmol，0.05eq)溶于新蒸的四氢呋喃(AR，50mL)中，搅拌下滴加硼酸三甲酯(98％，0.36g，3.5mmol，0.07eq)，反应1h。滴加硼烷二甲硫醚络合物(2mol/LinTHF，50mL，0.1mol，2eq)，再缓慢滴加溶于新蒸四氢呋喃(AR，110mL)的N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯(2)(11.06g，50mmol，1eq)，反应3h。缓慢滴加无水甲醇(AR，50mL)，反应17h，停止反应。将反应液水泵减压旋干，得白色浑浊油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯(3)(11.19g，产率90％)。1HNMR(CDC13)δ1.23(m，3H，CCH3)，1.47(d，3H，CCH3)，3.04(d，3H，，NCH3)，3.45(m，2H，CH2)，4.86(q，1H，CH)，7.01(d，1H，ArH)，7.13(s，1H，ArH)，7.19(d，1H，ArH)，7.33(t，1H，ArH)；MS，m/z2463(M+Na+)
N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(4)，即(S)-卡巴拉汀的合成
氮气保护下，N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯(3)(4.97g，20mmol，1eq)，4-二甲氨基吡啶(AR，0.122g，1mmol，0.05eq)溶于新蒸的四氢呋喃(AR，50mL)中，滴加三乙胺(AR，6.07g，60mmol，3eq)。0℃下滴加溶于新蒸四氢呋喃(20mL)的甲基磺酰氯(AR，5.73g，50mmol，2.5eq)，反应2h，25℃反应3h后降温至0℃，将二甲胺盐酸盐(99.0％，9.78g，0.12mol，6eq)，三乙胺(AR，18mL)，新蒸的四氢呋喃(40mL)搅拌混合后加入到反应液内，升温至30℃反应40h，停止反应。向反应液中加入盐酸(1mol/L，500mL)，用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相，用盐酸萃取(1mol/L，200mL×1)，合并水相，氢氧化钠溶液(2mol/L)调节pH至13，用二氯甲烷萃取(400mL×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，柱层析，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(4)，即(S)-卡巴拉汀(2.53g，产率：50％)。1HNMR(CDC13)δ1.23(m，3H，CCH3)，1.37(d，3H，CCH3)，2.22(s，6H，NCH3)，3.04(d，3H，，NCH3)，3.26(q，1H，CH)，3.45(m，2H，CH2)，7.02(d，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，7.13(d，1H，ArH)，7.31(t，1H，ArH)；MS，m/z251.2(M+H+)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，其特征包括以下步骤：
(1)以间羟基苯乙酮为起始原料，与甲乙氨基甲酰氯反应生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯；
(2)步骤(1)所得化合物再在(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇及硼酸三甲酯的催化下，与硼烷的络合物发生手性还原，甲醇解离生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯；(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼酸三甲酯、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为0.01∶0.01∶1～0.2∶0.2∶1；其中在加入硼酸三甲酯后，还向反应中加入硼烷二甲硫醚络合物和无水甲醇；
(3)在获得步骤(2)的化合物后，使其与甲基磺酰氯，二甲胺盐酸盐反应，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在无机碱存在下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，间羟基苯乙酮与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1～1∶5。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，在步骤(3)中，使用有机碱对生成的氯化氢进行中和。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，其中所述有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，步骤(3)的反应在亲核酰化催化剂存在下进行。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述亲核酰化催化剂为吡啶或者4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的合成
氮气保护下，间羟基苯乙酮溶于丙酮中，搅拌下加入无水碳酸钾，随后加入甲乙氨基甲酰氯，所述间羟基苯乙酮、甲乙氨基甲酰氯、无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1～1∶5∶10，20～80℃反应1～6h，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯；
(2)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯的合成
氮气保护下，(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇溶于四氢呋喃中，搅拌下加入硼酸三甲酯，随后加入硼烷二甲硫醚络合物和溶于四氢呋喃的N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯，此后，缓慢加入无水甲醇，进行反应，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯，其中所述(S)-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、硼酸三甲酯、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为0.01∶0.01∶1～0.2∶0.2∶1，硼烷二甲硫醚、无水甲醇、N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯的摩尔比为1∶1∶1～10∶50∶1；
(3)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
氮气保护下，将N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯和4-二甲氨基吡啶溶于四氢呋喃中，向其中加入三乙胺，然后加入溶于四氢呋喃的甲基磺酰氯，所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、4-二甲氨基吡啶、甲基磺酰氯的摩尔比为1∶0.01∶1～1∶0.2∶10，室温反应1～5h后降温至0℃，将二甲胺盐酸盐，三乙胺，新蒸的四氢呋喃搅拌混合后加入到反应液内，所述N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯、二甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶10，20～60℃反应5～60h，后处理得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107556301B (zh) * 2017-08-31 2019-11-29 浙江工业大学 一种他司美琼中间体的合成方法
CN108822000A (zh) * 2018-07-25 2018-11-16 山东师范大学 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法
KR20200035359A (ko) 2018-09-26 2020-04-03 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 리바스티그민 제조용 중간체의 합성
CN110272358A (zh) * 2019-07-11 2019-09-24 万邦德制药集团股份有限公司 一种卡巴拉汀枸橼酸盐的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000169406A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造法
WO2005058804A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Avecia Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tertiary amines attached to a secondary carbon centre
WO2005061446A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Generics [Uk] Limited Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
CN101016257A (zh) * 2007-02-14 2007-08-15 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种卡巴拉汀的中间体及其制备与应用
CN101239934A (zh) * 2008-03-10 2008-08-13 苏州凯达生物医药技术有限公司 重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000169406A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造法
WO2005058804A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Avecia Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tertiary amines attached to a secondary carbon centre
WO2005061446A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Generics [Uk] Limited Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
CN101016257A (zh) * 2007-02-14 2007-08-15 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种卡巴拉汀的中间体及其制备与应用
CN101239934A (zh) * 2008-03-10 2008-08-13 苏州凯达生物医药技术有限公司 重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric synthesis of an enantiomerically pure rivastigmine intermediate using ketoreductase;Madhuresh K. Sethi等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20130323;第24卷(第7期);374-379页 *
Chemoenzymatic Synthesis of Rivastigmine via Dynamic Kinetic Resolution as a Key Step;Kiwon Han等;《J. Org. Chem.》;20100326;第75卷(第9期);3105-3108页 *
Industrial Scale-Up of Enantioselective Hydrogenation for the Asymmetric Synthesis of Rivastigmine;Pu-Cha Yan等;《Org. Process Res. Dev.》;20130107;第17卷(第2期);307-312页 *
Stereoselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols by Asymmetric Borane Reduction of ct-Oxoketoxime Ethers;Moriyasu Masui and Takayuki Shioiri;《Tetrahedron Letters》;19980716;第39卷(第29期);5195-5198页 *
二苯基脯氨醇及其衍生物对前手性酮的不对称催化还原研究进展;刘祥伟等;《有机化学》;20091231;第29卷(第9期);1325-1335页 *

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