CN107556301B - 一种他司美琼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他司美琼中间体的合成方法：将式1所示的化合物1、亚氯酸钠、三氯乙酸溶于有机溶剂A中，于‑10～‑20℃下反应1～3h，得到式2所示的化合物2；将所得式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，加入手性催化剂(S)‑二苯基脯氨醇、硼烷试剂，硼酸三甲酯，在N2保护下，于20～40℃下反应4～6h，得到式3所示的化合物3；将所得式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中，加入碱性物质，在20～40℃条件下反应2～4h，得到式4所示的化合物4；所述的碱性物质以水溶液的形式加入；本发明反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗失眠药他司美琼中间体的新合成方法。
(二)背景技术
失眠是临床常见的病症，发病率非常高。我国目前有入睡困难、多梦易醒、醒后难以再入睡、清晨早醒的成年失眠患者共3亿。据最近一期全球睡眠中国区调查结果显示，我国存在失眠的人群高达42.5％，且此状况有上升的趋势。失眠研究专家称失眠为“悄然扩展的流行病”。
他司美琼旨在治疗非24小时障碍(Non-24)的患者。这是一种昼夜节律性睡眠障碍，是完全失明患者中最常见的一种睡眠障碍形式。该疾病可引起夜间睡眠模式混乱及白天过度嗜睡。据Vanda介绍，“Non-24”很少见，大约6.5万人至9.5万人受此疾病影响。该疾病几乎只发生在那些光缺乏的患者中，而光是使身体生物钟同步所必需的。
他司美琼能够对人体松果腺产生的褪黑素产生影响，松果腺在调节人体主生物钟方面具有重要的作用。睡前服用这款药物，可通过取代正常复位(由光线触发)而重置生物钟。
中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃对他司美琼的合成起了一个关键作用。在合成他司美琼时，可以采用CBS不对称羰基还原反应高立体选择性地建立手性中心。手性有机催化剂具有高产率与选择性、反应条件温和及对环境友好等特点，在药物合成领域日益受到关注。恶唑硼烷类化合物是不对称催化还原反应中重要的手性催化剂，1981年，HIRAO A等和ITSUNOS等发现其催化活性，1987年，COREY E J等确定其催化机理,该类化合物被称作CBS催化剂。这一重要的不对称合成方法的优点是反应条件温和、反应速率快、选择性极高，并且回收方便,回收率也较高。通过建立他司美琼药物的手性骨架结构，有效地解决了现有技术立体选择性差、光学拆分难度大等问题，避免了使用剧毒、昂贵的催化剂和反应试剂，路线步骤更短，操作更简便、安全，成本更低，对他司美琼药物的工业化生产具有重要的实用价值。
目前文献报道他司美琼的重要中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃结构式如下所示，主要有以下几种：
文献(Prasad,J.S.；Vu,T.；Totleben,M.J.,et al.Org.Process.Res.Dev.,2003,7:821-827.)报道了(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃进行Jacobsen不对称环氧反应(AE)的情况，AE反应使用m-CPBA作为氧化剂，金属Mn的Salen试剂作催化剂，得到的环氧产物光学纯度低于75％ee。文献(Singh,A.K.；Rao,M.N.；Simpson,J.H.,etal.Org.Process.Res.Dev.,2002,6:618-620.)以4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃作为原料，先进行Sharpless不对称环氧化反应，虽然获得了高光学纯度的手性环氧化产物(98.2％ee)，但是该路线使用剧毒且价格非常昂贵的四氧化锇试剂，环境污染严重，限制了其工业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的他司美琼中间体的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、以及化学选择性不佳、难以规模化工业生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：
一种他司美琼的中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(4)的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)式1所示的化合物1在亚氯酸钠和三氯乙酸的作用下反应得到式2所示的化合物2；
(2)将步骤(1)所得式2所示的化合物2经CBS不对称还原反应得到式3所示的化合物3；
(3)将步骤(2)所得式3所示的化合物3在碱性物质的作用下环化得到式4所示的手性环氧化合物4。
进一步，本发明所述他司美琼中间体4的具体合成方法为：
(1)将式1所示的化合物1、亚氯酸钠、三氯乙酸溶于有机溶剂A中，于-10～-20℃(优选为-20℃)下反应1～3h，得到反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、三氯乙酸及亚氯酸钠的物质的量之比为1：2.5～3.0:2.5～3.0(优选为1:3.0:3.0)；
(2)将步骤(1)得到的式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，加入手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂、硼酸三甲酯，在N2保护下，于20～40℃(优选为25～30℃)下反应4～6h，得到反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶(优选为硼烷四氢呋喃)；所述的式2所示的化合物2与(S)-二苯基脯氨醇，硼烷试剂及硼酸三甲酯的物质的量之比为1：0.075:1.25：0.1；
(3)将步骤(2)所得的式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中，加入碱性物质,在20～40℃(优选为25～30℃)条件下反应2～4h，所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4；所述的式3所示的化合物3与碱性物质的物质的量之比为1:1.1～1.5(优选为1:1.1)；所述的碱性物质以水溶液的形式加入。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或四氢呋喃，优选为二氯甲烷。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A的体积用量以式1所示的化合物1的质量计为5～10mL/g。
再进一步，步骤(1)中，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，所得反应液A依次经水洗、干燥，合并有机相，减压蒸除溶剂，浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液旋干蒸除溶剂得到式2所示的化合物2。
进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂B为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选为甲苯。
进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂B的体积用量以式2所示的化合物2的质量计为6～10mL/g。
再进一步，步骤(2)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，在所得反应液B中加入甲醇，除去多余的硼烷试剂，搅拌20～40min，用盐酸洗涤后，依次用甲苯萃取、洗涤、干燥，合并有机相，减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式3所示的化合物3。
进一步，步骤(3)中，所述的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔戊醇钠或氢化钠。
进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选为甲苯；
进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂C的体积用量以式3所示的化合物3的质量计为1～5mL/g。
再进一步，步骤(3)中，所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，所得反应液C依次用甲苯萃取，合并有机相，经水洗，减压蒸除溶剂，所得浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式4所示的化合物4。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明路线简单，采用廉价易得的4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃作为起始原料，总共经3步反应得到目标产物他司美琼中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃:反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入10mlCH2Cl2，再加入1.8g(205.3mmol)亚氯酸钠和10.0g(68.5mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将3.33g(205.3mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-10℃条件下避光、搅拌反应。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应3小时，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥，合并有机相，减压浓缩，得到粗产物15.2g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物10.9g，产率为81.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例2：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入10mlCH2Cl2，再加入1.8g(205.3mmol)亚氯酸钠和10.0g(68.5mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将3.3g(205.3mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-15℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物15.9g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物4.6g，产率为34.3％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例3：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入10mlCH2Cl2，再加入1.8g(205.3mmol)亚氯酸钠和10.0g(68.5mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将3.3g(205.3mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物16.4g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物11.4g，产率为84.7％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例4：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入8.7g(95.7mmol)亚氯酸钠和5.0g(34.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将15.6g(95.7mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物6.4g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物5.1g，产率为76.5％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例5：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入8.7g(95.7mmol)亚氯酸钠和5.0g(34.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将15.6g(95.7mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-15℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物7.4g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物5.2g，产率为77.4％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例6：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入8.7g(95.7mmol)亚氯酸钠和5.0g(34.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将15.6g(95.7mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物6.9g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物5.3g，产率为79.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例7：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入7.7g(85.6mmol)亚氯酸钠和5.0g(34.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将13.9g(85.6mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-10℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物7.2g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物4.9g，产率为72.8％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例8：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入7.7g(85.6mmol)亚氯酸钠和5.0g(34.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将13.9g(85.6mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-15℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物8.3g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物5.1g，产率为75.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例9：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25mlCH2Cl2，再加入9.3g(102.7mmol)亚氯酸钠和6.0g(41.1mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将16.8g(102.7mmol)三氯乙酸，溶于CH2Cl2中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物9.1g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，。得到白色固体产物6.4g，产率为79.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例10：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入30ml甲苯，再加入11.1g(123.3mmol)亚氯酸钠和6.0g(41.1mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将20.1g(123.3mmol)三氯乙酸，溶于甲苯中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物8.5g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物6.1g，产率为76.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例11：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入30ml氯仿，再加入18.5g(205.4mmol)亚氯酸钠和10.0g(68.5mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将33.6g(205.4mmol)三氯乙酸，溶于氯仿中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物13.5g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物10.1g，产率为75.2％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例12：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入30ml乙腈，再加入10.1g(111.6mmol)亚氯酸钠和5.4g(37.2mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将18.2g(111.6mmol)三氯乙酸，溶于乙腈中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物8.5g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物5.7g，产率为79.5％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例13：2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(化合物2)的制备
于50ml三颈圆底烧瓶中加入25ml四氢呋喃，再加入12.4g(137.1mmol)亚氯酸钠和6.7g(45.7mmol)4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃。将22.4g(137.1mmol)三氯乙酸，溶于四氢呋喃中配成溶液，缓慢滴加于圆底烧瓶中，在-20℃条件下避光、搅拌反应3h。反应过程中经TLC检测，待原料化合物反应完毕，停止反应，进行后处理。对反应液进行分液，水洗，干燥。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物9.3g。柱层析PE：EA＝10:1洗脱，合并洗脱液旋干蒸除溶剂，得到白色固体产物6.7g，产率为75.6％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.27-7.33(d,J＝7.7Hz,1H,),7.23-7.27(m,1H),7.02-7.03(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.62-4.66(m,2H),3.56-3.59(t,J＝8.85Hz,2H).]
实施例14:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.3g(1.26mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml甲苯，加入0.2g(1.7mmol)硼酸三甲酯，在20℃下搅拌反应1.5小时。之后缓慢滴加21.0mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时。缓慢滴加3.3g(16.8mmol)化合物2的甲苯溶液在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加0.7g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，经洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品5.2g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体2.3g，产率为70.3％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例15:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.6g(2.3mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和3ml甲苯，加入0.3g(3.0mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加37.5mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时。之后缓慢滴加5.93g(30.0mmol)化合物2的甲苯溶液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.2g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品8.2g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.9g，产率为82.5％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.76-6.77(d,J＝7.9Hz,1H),4.86-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.66-3.71(m,2H),2.93-3.28(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例16:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.3g(1.26mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml甲苯，加入0.2g(1.7mmol)硼酸三甲酯，在40℃下搅拌反应1.5小时。之后缓慢滴加21.0mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时。缓慢滴加3.3g(16.8mmol)化合物2的甲苯溶液在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加0.7g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品4.9g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体2.6g，产率为79.3％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例17:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.6g(2.3mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和3ml四氢呋喃，加入0.3g(3.1mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加38.3mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加6.0g(30.6mmol)化合物2的四氢呋喃溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.2g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品5.2g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.8g，产率为78.6％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例18:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.4g(1.6mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml二氯甲烷，加入0.2g(2.1mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加26.8mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加4.2g(21.4mmol)化合物2的二氯甲烷溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加0.9g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品4.2g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体3.2g，产率为76.6％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例19:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.8g(3.0mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和5ml甲苯，加入0.4g(3.9mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加7.8g(39.8mmol)化合物2的甲苯溶液，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加49.7mL硼烷吡啶络合物(1mol/L)。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.6g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品8.2g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体6.3g，产率为80.3％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.76-6.77(d,J＝7.9Hz,1H),4.86-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.66-3.71(m,2H),2.93-3.28(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例20:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.3g(1.5mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml甲苯，加入0.3g(3.0mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加33.0mL硼烷二甲硫醚络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加6.7g(30.0mmol)化合物2的甲苯溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.1g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品6.1g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.7g，产率为79.4％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例21:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.7g(2.7mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml二甲苯，加入0.3g(3.6mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加45.3mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加7.1g(36.2mmol)化合物2的二甲苯溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.4g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品7.5g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体5.0g，产率为70.4％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).
实施例22:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.6g(2.3mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和3ml氯仿，加入0.3g(3.0mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加37.6mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加5.9g(30.1mmol)化合物2的氯仿溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.2g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品6.9g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.5g，产率为75.3％。
[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例23:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.3g(1.3mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml1,2-二氯乙烷，加入0.2g(1.8mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加22.3mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加3.5g(17.8mmol)化合物2的1,2-二氯乙烷溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加0.7g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品6.1g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.7g，产率为77.3％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例24:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.4g(1.8mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和5ml 2-甲基四氢呋喃，加入0.2g(2.5mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加31.1mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加4.9g(24.9mmol)化合物2的2-二甲基四氢呋喃溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.0g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品3.7g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体4.7g，产率为75.4％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例25:(S)-2-氯-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-醇(化合物3)的制备
在N2保护下向100ml三颈圆底烧瓶中加入0.7g(2.9mmol)(S)-(-)二苯基脯氨醇和2ml1,4-二氧六环，加入0.4g(3.9mmol)硼酸三甲酯，在30℃下搅拌反应1.5小时。缓慢滴加49.0mL硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)，滴毕之后在室温下反应1.5小时，之后缓慢滴加7.7g(39.2mmol)化合物2的1,2-二氧六环溶液。在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝3：1)直至原料反应完全。缓慢滴加1.5g甲醇，剧烈搅拌30分钟，减压浓缩，用2N HCl调节PH，使溶液PH为6-7。分液，水洗，干燥，合并有机相。减压浓缩，得到粗产品6.1g。柱层析PE:EA＝8：1提纯，得到产物无色液体5.8g，产率为75.1％。[1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.13-7.16(m,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝7.7Hz),6.75-6.77(d,1H,J＝7.9Hz),4.85-4.88(m,1H),4.53-4.60(m,2H),3.64-3.71(m,2H),2.92-3.27(m,2H),2.92(s,1H).]
实施例26:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将3.3g(16.7mmol)化合物3溶于20ml甲苯中，然后加入0.7g(18.3mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20.0ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品3.6g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到2.3g白色液体，产率为85.0％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例27:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将5.0g(25.2mmol)化合物3溶于25ml甲苯中，然后加入1.3g(32.8mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20.0ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品5.3g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到3.3g白色液体，产率为80.8％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例28:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将5.0g(25.2mmol)化合物3溶于25ml甲苯中，然后加入1.5g(37.8mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20.0ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品4.6g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到3.4g白色液体，产率为83.4％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例29:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将1.9g(10.0mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入1.2g(11.0mmol)叔戊醇钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品2.1g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.3g白色液体，产率为80.7％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例30:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将1.9g(10.0mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入1.4g(13.0mmol)叔戊醇钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品3.2g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.3g白色液体，产率为80.2％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例31:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将1.9g(10.0mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入1.4g(15.0mmol)叔戊醇钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品2.5g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.2g白色液体，产率为79.1％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例32:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将2.3g(11.6mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入0.7g(12.8mmol)氢氧化钾溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂，得到粗品2.5g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.5g白色液体，产率为80.2％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例33:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将3.4g(17.2mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入1.0g(18.9mmol)甲醇钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品2.5g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到2.2g白色液体，产率为79.2％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例34:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将3.2g(16.2mmol)化合物3溶于10ml甲苯中，然后加入0.4g(17.8mmol)氢化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品2.5g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到2.1g白色液体，产率为80.3％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,
J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例35:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将2.2g(11.1mmol)化合物3溶于15ml四氢呋喃中，然后加入0.5g(12.2mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品2.8g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.4g白色液体，产率为78.9％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例36:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将4.5g(22.7mmol)化合物3溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入1.0g(25.0mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，水层用20.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用20ml饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品4.8g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到2.7g白色液体，产率为75.3％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例37:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将5.5g(27.8mmol)化合物3溶于20ml乙酸乙酯中，然后加入1.2g(30.6mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，将水层用20.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品4.8g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到3.4g白色液体，产率为76.4％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例38:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将2.5g(12.6mmol)化合物3溶于20ml二甲苯中，然后加入0.5g(13.9mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，将水层用20.0ml甲苯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品4.8g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.5g白色液体，产率为77.3％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
实施例39:((S)-4-(环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物4)的制备
将2.5g(12.6mmol)化合物3溶于20ml 1,4-二氧六环中，然后加入1.0g(13.9mmol)氢氧化钠溶液，反应液在室温下反应2小时。用TLC检测(PE：EA＝3：1)，待原料完全反应后，分液萃取，将水层用20.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用20ml水洗涤，减压除去溶剂至干，得到粗品4.8g，柱层析PE：EA＝8：1提纯，得到1.5g白色液体，产率为75.3％。
[[α]25 D＝+40.8(c＝1.0,CHCl3 1HNMR(CDCl3,500M):δ＝7.08-7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.74(dd,J＝7.9Hz,J＝15.2Hz,2H),4.54-4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.81-3.82(dd,J＝2.7Hz,J＝3.9Hz,1H),3.21-3.25(t,J＝8.7H z,2H),3.10-3.12(dd,J＝4.1Hz,J＝5.5Hz,1H),2.80-2.82(dd,J＝2.6Hz,J＝5.5Hz,1H).]
需要指出的是，上述实验实例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种他司美琼中间体的合成方法，其特征在于，所述的方法具体按照如下步骤进行：
(1)将式1所示的化合物1、亚氯酸钠、三氯乙酸溶于有机溶剂A中，于-10～-20℃下反应1～3h，得到反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、三氯乙酸及亚氯酸钠的物质的量之比为1：2.5～3.0:2.5～3.0；
(2)将步骤(1)得到的式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，加入手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂，硼酸三甲酯，在N2保护下，于20～40℃下反应4～6h，得到反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的式2所示的化合物2与(S)-二苯基脯氨醇，硼烷试剂及硼酸三甲酯的物质的量之比为1：0.075：1.25：0.1；
(3)将步骤(2)所得的式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中，加入碱性物质，在20～40℃条件下反应2～4h，所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4；所述的式3所示的化合物3与碱性的物质的量之比为1:1.1～1.5；所述的碱性物质以水溶液的形式加入；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂A的体积用量以式1所示的化合物1的质量计为5～10mL/g。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，所得反应液A依次经水洗、干燥，合并有机相，减压蒸除溶剂，浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液旋干蒸除溶剂得到式2所示的化合物2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂B为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂B的体积用量以式2所示的化合物2的质量计为6～10mL/g。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，在所得反应液B中加入甲醇，除去多余的硼烷试剂，搅拌20～40min，用盐酸洗涤后，依次用甲苯萃取、洗涤、干燥，合并有机相，减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式3所示的化合物3。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔戊醇钠或氢化钠。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂C的体积用量以式3所示的化合物3的质量计为1～5mL/g。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，所得反应液C依次用甲苯萃取，合并有机相，经水洗，减压蒸除溶剂，所得浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式4所示的化合物4。
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