CN105949153A - 一种他司美琼的合成方法 - Google Patents

一种他司美琼的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105949153A
CN105949153A CN201610306215.5A CN201610306215A CN105949153A CN 105949153 A CN105949153 A CN 105949153A CN 201610306215 A CN201610306215 A CN 201610306215A CN 105949153 A CN105949153 A CN 105949153A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
sodium
iii
organic solvent
obtains
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610306215.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105949153B (zh
Inventor
张兴贤
宓森阳
孙鑫哲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201610306215.5A priority Critical patent/CN105949153B/zh
Publication of CN105949153A publication Critical patent/CN105949153A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105949153B publication Critical patent/CN105949153B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明提供了一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；本发明路线简单，以4‑乙烯基二氢苯并呋喃为原料，经环氧化、环丙烷化、还原和酰化共4步反应制得目标产物他司美琼(V)，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为他司美琼的合成提供了一条新的途径；同时，本发明方法适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；

Description

一种他司美琼的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及抗失眠药物他司美琼的新合成方法。
(二)背景技术
本发明特别涉及具有显著疗效的抗失眠药物他司美琼的合成，他司美琼的结构式如下：
盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病在盲人中引起睡眠时间问题。非-24发生在完全失眠的人群中，光线不进入他们的眼睛而他们不能使其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。有此疾病人们可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息。有非-24人们可能发现他们的睡眠模式逆转——在白天需要睡觉而晚上清醒。
2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名)，即他司美琼(Tasimelteon)胶囊，褪黑激素(melatonin)MT1和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。
在两项临床试验中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24临床反应量表(非-24CRS)与临床总体印象的变化量表(CGI-C)的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼是FDA批准治疗该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。
目前文献报道他司美琼的合成方法主要有以下几种：
1.美国专利(US5856529)以2,3-二氢苯并呋喃-4甲醛1为起始原料，经过与丙二酸缩合得到了中间体2，再与L-(+)-樟脑内磺酰胺缩合、环丙烷化、还原和氧化合成关键中间体6，最后通过缩合、还原和乙酰化即得到他司美琼。
2.、文献(Elssenstat M A,Bell M R,Dambra T E.J.Med.Chem.,1995,38(16):547～550)和美国专利(US5856529)以3-(2-丙烯氧基)-苯甲酸甲酯1为原料经过多步反应得到中间体二氢苯并呋喃丙烯酰氯2，2与(-)-2,10-樟脑磺内酰胺3缩合得到中间体4，4经过成环、还原、氧化、氨化得到中间体8，8再与丙酰氯进行酰化反应得到他司美琼。
3、专利US123389以2,3-二(羟乙基)苯酚作为原料，经过醇羟基的酰化、成盐、环合、消除反应得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃，然后经环丙烷化、水解、氨化、还原、酰化反应得到他司美琼。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的他司美琼的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；
(2)惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；
(3)化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；
(4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)。
具体的，本发明所述他司美琼(V)的合成方法为：
(1)有机溶剂A中，化合物(I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5～40℃(优选0～25℃)下反应5～24h，之后反应液A经后处理，得到化合物(II)；
步骤(1)中，所述的化合物(I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1：2～8：3～10，优选1：3～6：5～8；
所述的过氧化物选自下列之一：双氧水(30wt％～50wt％水溶液)、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾；
所述的碱性物质A选自下列之一：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的有机溶剂A选自：C1～C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，优选乙腈；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为2～6mL/g；
所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，在冰浴条件下向反应液A中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物(直至用碘化钾淀粉试纸检测不变蓝色为止)，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)，得到化合物(II)。
(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯，于25～150℃(优选70～120℃)反应5～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；
步骤(2)中，所述的化合物(II)与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比为1：3～12：1～3，优选1：4～8：1～2；
所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；
所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为3～10mL/g；
所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液降至室温，加入水(溶解盐)，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)，得到化合物(III)。
(3)步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV)；
步骤(3)中，所述催化氢化还原的方法具体为：将化合物(III)溶于有机溶剂C中，加入加氢催化剂，通入氢气，在0～80℃(优选20～50℃)、氢气压力2～8MPa(优选4～6MPa)下反应3～24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV)；
所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳；所述加氢催化剂的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％，优选10％～20％；
所述还原剂还原的方法具体为：有机溶剂C中，化合物(III)在还原剂体系作用下，于0～35℃(优选5～15℃)反应1～5h，之后反应液C经常规后处理，得到化合物(IV)；
所述的还原剂体系选自下列(a)～(c)之一：
(a)无水氯化镍与硼氢化物体系：所述无水氯化镍的质量用量为化合物(III)质量的0.5～1.5倍(优选0.7～1倍)，所述化合物(III)与硼氢化物的物质的量之比为1：2～6，优选2～4；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
(b)雷尼镍与氢氧化钠、硼氢化物体系：所述雷尼镍的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％(优选10％～20％)，所述化合物(III)与氢氧化钠、硼氢化物的物质的量之比为1：0.1～0.6：1～6，优选1：0.2～0.4：2～4；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
(c)单一氢化铝锂体系：所述化合物(III)与氢化铝锂的物质的量之比为1：1～4，优选1：2～3；
所述催化氢化还原或还原剂还原的方法中，所述的有机溶剂C选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为1～5mL/g。
(4)将步骤(3)得到的化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入碱性物质C、丙酰化试剂，于-10～60℃(优选0～20℃)反应3～10h，之后反应液D经后处理，得到他司美琼(V)；
步骤(4)中，所述的化合物(IV)与丙酰化试剂、碱性物质C的物质的量之比为1：1～2：1～4，优选1：1～1.5：1～3；
所述的丙酰化试剂选自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸；
所述的碱性物质C为有机碱或无机碱，所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的有机溶剂D选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；所述有机溶剂D的体积用量以化合物(IV)的质量计为1～5mL/g；
所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液D中加入水(溶解盐)，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1，v：v)分离，得到他司美琼(V)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、“反应液D”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”、“有机溶剂D”、“碱性物质A”、“碱性物质B”、“碱性物质C”与之同理。
本发明的优点如下：
本发明路线简单，以4-乙烯基二氢苯并呋喃为原料，经环氧化、环丙烷化、还原和酰化共4步反应制得目标产物他司美琼(V)，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为他司美琼的合成提供了一条新的途径。同时，本发明方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、选择性好、生产成本低、产品质量好的优点，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物(II)的制备
取100mL单口烧瓶，依次加入4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(5.0g,34.2mmol),乙腈(25mL),30％双氧水(20.8mL)，碳酸氢钠(11.5g，136.8mL)，室温下搅拌10h，TLC监控反应完全。冰浴条件下滴加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，然后再用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用水(50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)纯化，得黄色液体化合物(II)5.0g，收率为91％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.84(dd,J1＝2.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.14(dd,J1＝4.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),6.71-6.76(m,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H).
实施例2：化合物(II)的制备
取50mL单口烧瓶，加入4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃(3.0g,20.5mmol),二氯甲烷(15mL),碳酸钾(15.6g，113.0mmol)，室温下边搅拌边加入60％间氯过氧苯甲酸(10.6g，61.5mmol)固体，搅拌反应10h，TLC监控反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠溶液进行淬灭，然后再用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用水(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)纯化，得到黄色液体化合物(II)2.7g，收率为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.84(dd,J1＝2.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.14(dd,J1＝4.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),6.71-6.76(m,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H).
实施例3：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(2.0g，12.3mmol)完全溶于四氢呋喃(15mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(2.2g，12.4mmol)，甲醇钠(5.3g，98.1mmol)，抽真空并氮气保护，在80℃下回流，反应8h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体2.1g，收率92％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例4：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(2.5g，15.4mmol)完全溶于四氢呋喃(15mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(2.7g，15.4mmol)，叔丁醇钠(8.5g，77.0mmol)，抽真空并氮气保护，在80℃下回流，反应6h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(15mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体2.3g，收率81％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例5：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(1.5g，9.3mmol)完全溶于四氢呋喃(10mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(1.7g，9.3mmol)，正丁基锂(1.8g，27.9mmol)，抽真空并氮气保护，在80℃下回流，反应5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(8mL)，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，萃取所得有机相用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到黄色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体1.5g，收率87％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例6：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(2.2g，13.6mmol)完全溶于四氢呋喃(15mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(2.4g，13.6mmol)，氢化钠(1.3g，54.4mmol)，抽真空并氮气保护，在80℃下回流，反应7h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(12mL)，然后用乙酸乙酯(45mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体1.95g，收率78％。FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例7：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(3.1g，19.1mmol)完全溶于甲苯(20mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(3.4g，19.2mmol)，甲醇钠(5.1g，95.5mmol)，抽真空并氮气保护，在115℃下回流，反应6h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(70mL)萃取，萃取所得有机相用水(35mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到黑色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体2.7g，收率74％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例8：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(2.6g，16.0mmol)完全溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(2.8g，16.0mmol)，甲醇钠(4.3g，80.0mmol)，抽真空并氮气保护，在102℃下回流，反应7.5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(16mL)，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到黑色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体2.3g，收率77％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.40-1.48(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例9：化合物(III)的制备
取50mL三口烧瓶，将化合物(II)(1.6g，9.9mmol)完全溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(1.8g，10.2mmol)，甲醇钠(2.7g，50.0mmol)，抽真空并氮气保护，在150℃下回流，反应5h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取，萃取所得有机相用水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到黑色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)纯化，得到白色固体1.4g，收率77％。
FT-IR(KBr)υ:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.44-1.49(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.60-1.64(m,1H),2.52-2.56(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝5.4,14.3,22.7,28.3,71.0,77.0,108.3,115.9,120.9,126.9,128.4,134.1,160.0；EI-MS:185.0([M]+).
实施例10：化合物(IV)的制备
于50mL三口烧瓶中，将化合物(III)(3.3g，17.8mmol)溶于无水乙醇(15mL)，加入无水氯化镍(2.4g，18.5mmol)，在冰水浴中预冷至5℃，再分次加入硼氢化钠(1.3g，37.6mmol)，搅拌反应3h，TLC监测反应完全。1mol/L盐酸调pH至5，减压蒸馏除去乙醇，水相用氨水再调pH至10，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，萃取所得有机相用水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤。减压蒸除溶剂得到白色固体化合物(IV)3.2g，收率95.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝0.97(d,J＝4.9Hz,2H),1.38(s,1H),1.85(s,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例11：化合物(IV)的制备
于50mL三口烧瓶中，将化合物(III)(3.5g，18.9mmol)溶于甲醇(16mL)，加入0.4g雷尼镍(靖江市宏鹏催化剂有限公司，型号：RC-2L，规格：40-60目)，氢氧化钠(0.2g，5.0mmol)，在冰浴中预冷至0℃，分次加入硼氢化钠(1.5g，40.1mmol)，搅拌反应3h，TLC监测反应完全。1mol/L盐酸调pH至5，减压蒸馏除去甲醇，水相用氨水再调pH至10，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，萃取所得有机相用水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤。减压蒸除溶剂得到化合物(IV)3.1g，收率87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝0.97(d,J＝4.9Hz,2H),1.38(s,1H),1.85(s,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例12：化合物(IV)的制备
于50mL单口烧瓶中，将化合物(III)(3.0g，15.9mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，加入0.6g 10％钯碳(含水份50％)，室温下，抽真空，加氢气(5MPa)搅拌反应15h，TLC监测反应完全。抽滤，回收钯碳，收集有机相减压蒸除溶剂得到化合物(IV)2.9g，收率95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝0.97(d,J＝4.9Hz,2H),1.38(s,1H),1.85(s,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例13：化合物(IV)的制备
于50mL单口烧瓶中，将化合物(III)(3.0g，15.9mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，加入雷尼镍(0.4g)，室温下，抽真空，加氢气(4MPa)搅拌反应7h，TLC监测反应完全。抽滤，收集有机相减压蒸除溶剂得到化合物(IV)2.8g，收率92％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝0.97(d,J＝4.9Hz,2H),1.38(s,1H),1.85(s,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例14：化合物(IV)的制备
于50mL单口烧瓶中，将化合物(III)(2.0g，10.8mmol)溶于四氢呋喃(9mL)，在冰浴预冷15min，加入氢化锂铝(0.8g，21.0mmol)，搅拌反应0.5h，撤去冰浴，继续搅拌3h，TLC监测反应完全。在反应液中滴加冰水至无气泡产生，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，萃取所得有机相用水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤。收集有机相减压蒸除溶剂得到化合物(IV)1.8g，收率90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝0.97(d,J＝4.9Hz,2H),1.38(s,1H),1.85(s,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.09(m,1H),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例15：化合物(V)的制备
取100mL单口烧瓶，将化合物(IV)(4.5g，23.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(4.8g，47.7mmol)，丙酰氯(2.9g，32.3mmol)，室温搅拌4h，TLC监测反应完全。用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相分别用2mol/L盐酸(20mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗三次，然后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1，v：v)纯化，得到白色固体化合物(V)5.4g，收率92.5％。
IR(film):985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-1，1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.90-0.94(m,1H),0.95-1.00(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),1.73-1.76(m,1H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.26(m,2H),3.28-3.37(m,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),5.72(br s,1H),6.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝9.9,13.4,19.7,21.7,28.6,29.7,43.5,71.0,106.8,115.7,126.0,128.2,138.9,159.6,173.8.
实施例16：化合物(V)的制备
取100mL单口烧瓶，将化合物(IV)(4.2g，22.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(4.5g，44.6mmol)，丙酸酐(3.25g，25.0mmol)，室温搅拌6h，TLC监测反应完全。用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相分别用2mol/L盐酸(20mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗三次，然后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1，v：v)纯化，得到白色固体化合物(V)4.8g，收率88％。
IR(film):985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-1，1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.90-0.94(m,1H),0.95-1.00(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),1.73-1.76(m,1H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.26(m,2H),3.28-3.37(m,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),5.72(br s,1H),6.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝9.9,13.4,19.7,21.7,28.6,29.7,43.5,71.0,106.8,115.7,126.0,128.2,138.9,159.6,173.8.
实施例17：化合物(V)的制备
取100mL单口烧瓶，将化合物(IV)(5.1g，27.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入N-甲基吗啉(4.4g，43.1mmol)，丙酰氯(2.8g，30.4mmol)，室温搅拌5.5h，TLC监测反应完全。用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相分别用2mol/L盐酸(30mL)洗三次，饱和碳酸氢钠(20mL)洗三次，然后再用水(25mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相减压浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝5：1，v：v)纯化，得到白色固体化合物(V)5.7g，收率87％。
IR(film):985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-1，1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.90-0.94(m,1H),0.95-1.00(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.32-1.36(m,1H),1.73-1.76(m,1H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),3.22-3.26(m,2H),3.28-3.37(m,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),5.72(br s,1H),6.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝9.9,13.4,19.7,21.7,28.6,29.7,43.5,71.0,106.8,115.7,126.0,128.2,138.9,159.6,173.8.
需要指出的是，上述实验实施例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质作出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种他司美琼的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；
(2)惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；
(3)化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；
(4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：
(1)有机溶剂A中，化合物(I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5～40℃下反应5～24h，之后反应液A经后处理，得到化合物(II)；
所述的化合物(I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1：2～8：3～10；
所述的过氧化物选自下列之一：双氧水、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾；
所述的碱性物质A选自下列之一：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的有机溶剂A选自：C1～C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为2～6mL/g。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：
(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯，于25～150℃反应5～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；
所述的化合物(II)与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比为1：3～12：1～3；
所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；
所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为3～10mL/g。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)为：
(3)步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV)；
所述催化氢化还原的方法为：
将化合物(III)溶于有机溶剂C中，加入加氢催化剂，通入氢气，在0～80℃、氢气压力2～8MPa下反应3～24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV)；
所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳；所述加氢催化剂的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％；
所述还原剂还原的方法为：
有机溶剂C中，化合物(III)在还原剂体系作用下，于0～35℃反应1～5h，之后反应液C经常规后处理，得到化合物(IV)；
所述的还原剂体系选自下列(a)～(c)之一：
(a)无水氯化镍与硼氢化物体系：所述无水氯化镍的质量用量为化合物(III)质量的0.5～1.5倍，所述化合物(III)与硼氢化物的物质的量之比为1：2～6；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
(b)雷尼镍与氢氧化钠、硼氢化物体系：所述雷尼镍的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％，所述化合物(III)与氢氧化钠、硼氢化物的物质的量之比为1：0.1～0.6：1～6；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
(c)单一氢化铝锂体系：所述化合物(III)与氢化铝锂的物质的量之比为1：1～4；
所述催化氢化还原或还原剂还原的方法中，所述的有机溶剂C选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为1～5mL/g。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(4)为：
(4)将步骤(3)得到的化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入碱性物质C、丙酰化试剂，于-10～60℃反应3～10h，之后反应液D经后处理，得到他司美琼(V)；
所述的化合物(IV)与丙酰化试剂、碱性物质C的物质的量之比为1：1～2：1～4；
所述的丙酰化试剂选自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸；
所述的碱性物质C为有机碱或无机碱，所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的有机溶剂D选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂D的体积用量以化合物(IV)的质量计为1～5mL/g。
10.式(III)所示的化合物：
CN201610306215.5A 2016-05-10 2016-05-10 一种他司美琼的合成方法 Active CN105949153B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610306215.5A CN105949153B (zh) 2016-05-10 2016-05-10 一种他司美琼的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610306215.5A CN105949153B (zh) 2016-05-10 2016-05-10 一种他司美琼的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105949153A true CN105949153A (zh) 2016-09-21
CN105949153B CN105949153B (zh) 2018-03-02

Family

ID=56914684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610306215.5A Active CN105949153B (zh) 2016-05-10 2016-05-10 一种他司美琼的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105949153B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543119A (zh) * 2016-09-22 2017-03-29 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
WO2017193662A1 (zh) * 2016-05-12 2017-11-16 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
CN107556301A (zh) * 2017-08-31 2018-01-09 浙江工业大学 一种他司美琼中间体的合成方法
CN111393398A (zh) * 2019-01-02 2020-07-10 浙江京新药业股份有限公司 一种他司美琼的制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1143628A (zh) * 1995-06-07 1997-02-26 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 作为褪黑激素激动剂的n-酰基-2芳基环丙基甲胺衍生物
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CN1239886A (zh) * 1996-12-10 1999-12-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃和苯并二噁烷类化合物褪黑激素能药剂
CN103087019A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 济南志合医药科技有限公司 一种他司美琼的制备方法
CN103113177A (zh) * 2013-02-06 2013-05-22 济南志合医药科技有限公司 一种酰胺的制备方法
CN103508899A (zh) * 2013-10-23 2014-01-15 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
CN103664697A (zh) * 2012-09-07 2014-03-26 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法
CN104327022A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
WO2015123389A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
CN106749133A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 浙江京新药业股份有限公司 一种制备他司美琼的方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1143628A (zh) * 1995-06-07 1997-02-26 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 作为褪黑激素激动剂的n-酰基-2芳基环丙基甲胺衍生物
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CN1239886A (zh) * 1996-12-10 1999-12-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃和苯并二噁烷类化合物褪黑激素能药剂
CN103664697A (zh) * 2012-09-07 2014-03-26 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法
CN103087019A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 济南志合医药科技有限公司 一种他司美琼的制备方法
CN103113177A (zh) * 2013-02-06 2013-05-22 济南志合医药科技有限公司 一种酰胺的制备方法
CN103508899A (zh) * 2013-10-23 2014-01-15 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
WO2015123389A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
CN104327022A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
CN106749133A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 浙江京新药业股份有限公司 一种制备他司美琼的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.SIVA PRASAD ET AL: "Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for the Large-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
MI SENYANG ET AL: "A facile and practical synthesis of (-)-tasimelteon", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017193662A1 (zh) * 2016-05-12 2017-11-16 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
CN106543119A (zh) * 2016-09-22 2017-03-29 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
CN106543119B (zh) * 2016-09-22 2019-07-26 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
CN107556301A (zh) * 2017-08-31 2018-01-09 浙江工业大学 一种他司美琼中间体的合成方法
CN107556301B (zh) * 2017-08-31 2019-11-29 浙江工业大学 一种他司美琼中间体的合成方法
CN111393398A (zh) * 2019-01-02 2020-07-10 浙江京新药业股份有限公司 一种他司美琼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105949153B (zh) 2018-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105949153B (zh) 一种他司美琼的合成方法
Minagawa et al. Stachyflin and acetylstachyflin, novel anti-influenza A virus substances, produced by Stachybotrys sp. RF-7260 I. Isolation, structure elucidation and biological activities
CN104387320B (zh) 一种高纯度米力农的制备方法
CN106117192B (zh) 一种恩格列净的合成方法
CN103435538B (zh) (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法
CN104356111B (zh) 一种制备达比加群酯水解杂质的方法
CN102050848A (zh) 一种亚麻木酚素的制备方法
CN107955058A (zh) 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备
CN105693735A (zh) 马来酸阿塞那平一种制备方法
CN103880748B (zh) 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用
CN101195602B (zh) 1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用
CN106045995B (zh) 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
CN107382875A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法
CN108997448B (zh) 一种吡喃糖环吡咯螺缩酮生物碱的全合成方法及应用
CN104086486B (zh) 一种磷酸二甲啡烷的制备方法
CN106749098A (zh) 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺
CN113527275A (zh) 一种sklb1039化合物及其制备方法和应用
CN103172683B (zh) 一种盐酸克林霉素的制备方法
CN112125909A (zh) 一种维格列汀杂质的制备工艺
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法
CN106496099A (zh) 2‑[(2r,6s)‑6‑[(2s)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法
CN111484460B (zh) 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法
CN110105323A (zh) 二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药物组合物和其应用
CN114957284B (zh) 天然产物Lycibarbarine的高效合成方法及应用
CN110818722B (zh) 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant