CN106496099A - 2‑[(2r,6s)‑6‑[(2s)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法 - Google Patents

2‑[(2r,6s)‑6‑[(2s)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106496099A
CN106496099A CN201610891476.8A CN201610891476A CN106496099A CN 106496099 A CN106496099 A CN 106496099A CN 201610891476 A CN201610891476 A CN 201610891476A CN 106496099 A CN106496099 A CN 106496099A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
synthetic method
phenylethanone
reaction
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610891476.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106496099B (zh
Inventor
李文森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd
Original Assignee
With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd filed Critical With Ancient Cooking Vessel (nanjing) Medical Science Co Ltd
Priority to CN201610891476.8A priority Critical patent/CN106496099B/zh
Publication of CN106496099A publication Critical patent/CN106496099A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106496099B publication Critical patent/CN106496099B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
    • B01J31/122—Metal aryl or alkyl compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了2‑[(2R，6S)‑6‑[(2S)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法，属于有机合成领域。本发明先采用(1S，2S)‑1，2‑二苯基乙二胺为原料经过酰化、取代等三步制备手性胺催化剂；主路线总共两步，采用戊二醛、苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐合成出顺式山梗烷酮，在催化剂的作用下，通过温和的反应条件进行不对称选择性还原合成2‑[(2R，6S)‑6‑[(2S)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮。整个工艺路线原料便宜易得，催化剂可以回收继续利用，成本低，工艺简单，反应条件温和，操作方便，总收率高。

Description

2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯 乙酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法。
背景技术
2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮是合成盐酸洛贝林的关键中间体；洛贝林又名山梗菜碱，是从山梗菜中提取的一种生物碱，现已能化学合成。可刺激颈动脉窦和主动脉体的化学感受器(均为N1受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢无直接的兴奋作用，对自主神经节先兴奋后阻断。用于新生儿窒息、一氧化碳引起的窒息，安全范围大，不易惊厥。
从2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的结构可以看出：合成该化合物最显著的特点就是去对称化，但最早的路线研究放在了四个手性中心，进行逐个合成，并未能利用去对称化的结构优势，并且存在路线长、收率低的缺点，很难应用于工业化生产(J.Org.Chem：67(2002)9192-9199)。
随着不对称化学的发展，各种手性催化剂、酶开始应用于该化合物的合成，英国的Vladimir等人采用(S)-BTM非酶的不对称酰化反应2天、然后氧化、脱酰基进行不对称合成洛贝林。该工艺路线存在反应时间长、催化剂不易制备、酰基化和去酰基化浪费资源的缺点(Organic Letter：9(2007)3237-3240)。
2006年，Franz-Dietrich等人运用双配位的膦配体进行不对称还原，合成出制备洛贝林的关键中间体：2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，该步骤需要15-20bar的高压条件，且收率低，很难用于工业化生产(US20060014791)。
发明内容：
本发明改变目前洛贝林合成工业化生产面临的路线长、收率低的现状，采用简单易制备的催化剂，通过温和的反应条件进行不对称合成洛贝林关键中间体2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，收率高，工艺简单，并且催化剂能够继续回收利用，适用于工业化生产；改变了目前不对称合成难以实现的现状，节约资源，降低了生产成本。
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种合成洛贝林使用的关键中间体方法，先采用(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺为原料经过酰化、取代等三步制备手性胺催化剂；主路线总共两步，采用戊二醛、苯甲酰乙酸、 甲胺盐酸盐合成出顺式山梗烷酮，在催化剂的作用下，通过温和的反应条件进行不对称选择性还原合成2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮。
本路线共五步，在工艺的前三步是制备手性催化剂，主路线共两步，都是简单的化学反应。整个工艺路线原料便宜易得，催化剂可以回收继续利用，成本低，工艺简单，反应条件温和，操作方便，总收率高。
(1)酰化反应：(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯发生酰化反应得到如式(I)所示的中间体；
(2)取代反应：如式(I)所示的中间体与3-苯基丙醇在有机碱的作用下反应得到如式(II)所示的中间体；
(3)取代反应：如式(II)所示的中间体与三氯化铑在酸性条件下反应得 到如式(IⅡ)所示的中间体；
(4)缩合反应：苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐、戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液中反应如式(IV)所示的中间体；
(5)选择性还原反应：如式(IV)所示的中间体在如式(IⅡ)所示的中间体催化剂的作用下，经过甲酸铵还原得到如式(TM)所示的2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮。
优选步骤(1)中，(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1∶0.95-1∶1。
优选步骤(2)中的有机碱为：三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种。
优选步骤(3)中的酸性条件为HCl/EtOH、HCl/MeOH中的一种。
优选步骤(4)中的戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液的PH＝4-5。
优选步骤(5)中如式(IV)所示的中间体与如式(IⅡ)所示的中间体催化剂质量比为0.5％-1.0％。
有益效果
1、采用简单易制备的方法合成出手性催化剂化合物III并能继续回收利用，通过温和的反应条件将顺式山梗烷酮选择性还原；
2、本发明采用的手性催化剂简单易制备，可以使反应收率高达90％，ee％值为98％以上，并且该催化剂可以回收重复利用，使得整个工艺成本低，利于工业化生产；
3、本发明的工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便，制备出2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1苯乙酮手性纯度高且收率高。
说明书附图
图1为化合物I的1H NMR谱图
图2为化合物II的1H NMR谱图
图3为化合物III的1H NMR谱图
图4为最终产物的1H NMR谱图
具体实施方式
实施例1
将(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺(1.0g，4.7mmol)加入到10mLDCM中，搅拌溶解澄清后，加入5mL 2N NaOH水溶液，降温至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(0.84g，4.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，维持0℃反应1小时后，升温至室温反应2小时，HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和氯化钠溶液(10mL)中，搅拌10分钟，分层后，水相用DCM(10mL)萃取一次，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，得粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系重结晶得到黄色固体化合物I(1.4g，80.9％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ2.335(s，1H)，4.160-4.172(d，1H)，4.400-4.413(d，1H)，6.978-6.998(d，2H)，7.119-7.191(m，10H)，7.318-7.339(d，2H).
将3-(1，4-环己二烯)-1-丙醇(840mg，6.13mmol)加入到2，6-二甲基吡啶(0.94mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，搅拌30分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.83g，6.5mmol)，滴加完毕后，维持0℃，反应30分钟后升至室温，反应1小时；然后将反应液继续降温至0℃，加入化合物I(1.4g，3.82mmol)和TEA(930mg，9.2mmol)的二氯甲烷溶液，维持此温度1小时，撤去冰浴，室温搅拌过夜至HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品，加入乙醇重结晶的白色固体化合物II(1.6g，86.9％)。
1H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.335(m，2H)，1.556(d，1H)，1.758-1.852(m，2H)，2.221-2.249(d，2H)，2.504(s，3H)，2.556-2.576(d，2H)，2.844(m，2H)，3.662-3.684(d，1H)，4.254(d，1H)，5.280(s，1H)，5.649(s，2H)，6.820-6.859(m，2H)，6.915-6.931(m，3H)，6.973-6.986(m，2H)，6.992-7.036(m，5H)，7.360-7.381(d，2H).
ESI-MS：[M+H]+(485.2)。
化合物Ⅱ(0.5g，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌均匀，室温下加入1N HCl/EtOH(3mL)，搅拌30分钟后，浓缩至无溶剂蒸出，加入EtOH(20mL)搅拌均匀后，加入三氯化铑(0.179g，0.7mmol)，加入回流过夜后，反应结束。降温至室温，抽滤得黑色固体化合物Ⅲ(330mg，70％)。
1H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.890-2.055(m，2H)，2.20(s，3H)，3.203-3.504(m，4H)，4.441-4.542(m，1H)，4.745(dd，1H)，5.671-5.806(m，3H)，5.97-6.02(m，2H)，6.705-7.300(m，14H)，8.632(d，1H)，9.062(br s，1H)，9.54(br s，1H).
于反应瓶中依次加入苯甲酰乙酸(5.72g，34.7mmol)、甲胺盐酸盐(1.14g，17.0mmol)、25％戊二醛水溶液(5.25mL，13.0mmol)、0.05mmol/mL柠檬酸盐缓冲剂(500mL，PH＝4)，室温下搅拌48小时，HPLC检测反应结束，用正庚烷(100mL*2)萃取两次，合并有机相，用4N HCl调PH＝1，有白色固体析出，过滤，鼓风干燥的化合物IV(2.195g，45％)。
化合物IV(30g，89.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷(300mL)中，抽真空置换氮气后，依次加入甲酸铵(11.2g，178.8mmol)、催化剂化合物Ⅲ(150mg，0.5％)，加热升温至75℃，搅拌1小时，HPLC检测反应结束。将反应冷却至室温，加入10％Na2CO3(100mL)，搅拌30分钟，分层，有机相用水(100mL)洗涤一次，干燥浓缩的粗品，经EA/PE体系重结晶的得到白色固体即目标产物TM(26.9g，89.3％)。
1H NMR(DMSO 400MHz)：δ1.780-2.051(m，7H)，2.101-2.157(m，1H)，2.504(s，3H)，3.478-3.545(m，1H)，3.671-3.762(m，2H)，3.929(s，1H)，4.720-4.745(d，2H)，5.794(s，1H)，7.240-7.275(m，1H)，7.328-7.391(m，4H)，7.551-7.589(m，2H)，7.677-7.695(m，1H)，8.058-8.076(d，2H)，10.475(s，1H).
实施例2
步骤与实施例1相同，所不同的是将(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺(3.0g，14.1mmol)加入到50mLDCM中，搅拌溶解澄清后，加入15mL 2N NaOH水溶液，降温至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(2.65g，14.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，维持0℃反应1小时后，升温至室温反应2小时，HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和氯化钠溶液(30mL)中，搅拌10分钟，分层后，水相用DCM(30mL)萃取一次，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷，得粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系重结晶得到黄色固体化合物I(4.48g，82.3％)
实施例3
将3-苯基丙醇(2.1g，15.3mmol)加入到吡啶(2.4g，30.6mmol)中，氮气保护下，冷却至0℃，搅拌30分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(4.57g，16.2mmol)，滴加完毕后，维持0℃，反应30分钟后升至室温，反应1小时；然后将反应液继续降温至0℃，加入化合物I(3.5g，9.55mmol)和TEA(2.3g，23.0mmol)的二氯甲烷溶液，维持此温度1小时，撤去冰浴，室温搅拌过夜至HPLC检测反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品，加入乙醇重结晶的白色固体化合物II(3.68g，80.1％)。
实施例4
步骤与实施例1相同，所不同的是将化合物Ⅱ(0.5g，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌均匀，室温下加入1N HCl/MeOH(3mL)，搅拌30分钟后，浓缩至无溶剂蒸出，加入MeOH(20mL)搅拌均匀后，加入三氯化铑(0.179g，0.7mmol)，加入回流过夜后，反应结束。降温至室温，抽滤得黑色固体化合物Ⅲ(294mg，62.5％)。
实施例5
步骤与实施例1相同，所不同的是将化合物IV(10g，29.8mmol)溶于1，2-二氯乙烷(100mL)中，抽真空置换氮气后，依次加入甲酸铵(3.73g，59.6mmol)、催化剂化合物Ⅲ(100mg，1.0％)，加热升温至75℃，搅拌1小时，HPLC检测反应结束。将反应冷却至室温，加入10％Na2CO3(50mL)，搅拌30分钟，分层，有机相用水(50mL)洗涤一次，干燥浓缩的粗品，经EA/PE体系重结晶的得到白色固体即目标产物TM(9.1g，91.0％)。

Claims (6)

1.一种如式(TM)所示的2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述的制备方法步骤如下：
(1)酰化反应：(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯发生酰化反应得到如式(I)所示的中间体；
(2)取代反应：如式(I)所示的中间体与3-苯基丙醇在有机碱的作用下反应得到如式(II)所示的中间体；
(3)取代反应：如式(II)所示的中间体与三氯化铑在酸性条件下反应得到如式(III)所示的中间体；
(4)缩合反应：苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐、戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液中反应如式(IV)所示的中间体；
(5)选择性还原反应：如式(IV)所示的中间体在如式(III)所示的中间体催化剂的作用下，经过甲酸铵还原得到如式(TM)所示的2-[(2R，6S)-6-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.95-1∶1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，所述的有机碱为：三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中，所述的酸性条件为HCl/EtOH、HCl/MeOH中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(4)中，所述的戊二醛在柠檬酸缓冲盐水溶液的PH为4-5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(5)中，如式(IV)所示的中间体与如式(III)所示的中间体质量比为0.5％-1.0％。
CN201610891476.8A 2016-10-12 2016-10-12 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法 Active CN106496099B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610891476.8A CN106496099B (zh) 2016-10-12 2016-10-12 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610891476.8A CN106496099B (zh) 2016-10-12 2016-10-12 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106496099A true CN106496099A (zh) 2017-03-15
CN106496099B CN106496099B (zh) 2019-03-15

Family

ID=58295219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610891476.8A Active CN106496099B (zh) 2016-10-12 2016-10-12 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106496099B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112239420A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种催化剂中间体的制备方法
CN112920107A (zh) * 2021-02-07 2021-06-08 上海万巷制药有限公司 一种盐酸洛贝林的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014791A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for manufacturing of chiral lobelin
CN102978253A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 湖南方盛制药股份有限公司 一种合成依替米贝中间体的方法
WO2016042298A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Johnson Matthey Public Limited Company Complexes and methods for their preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014791A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for manufacturing of chiral lobelin
CN102978253A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 湖南方盛制药股份有限公司 一种合成依替米贝中间体的方法
WO2016042298A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Johnson Matthey Public Limited Company Complexes and methods for their preparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATHERINE E. JOLLEY ET AL.: "Application of Tethered Ruthenium Catalysts to Asymmetric Hydrogenation of Ketones, and the Selective Hydrogenation of Aldehydes", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
龚玲 等: "氢转移反应的研究概述", 《化工进展》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112239420A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种催化剂中间体的制备方法
CN112239420B (zh) * 2019-07-17 2023-12-08 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种催化剂中间体的制备方法
CN112920107A (zh) * 2021-02-07 2021-06-08 上海万巷制药有限公司 一种盐酸洛贝林的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106496099B (zh) 2019-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040606B (zh) 一种长春西汀的合成方法
CN111170855A (zh) 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
CN104610360A (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
CN106117216B (zh) 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
CN113717176B (zh) 一种制备瑞马唑仑的方法
CN113999142A (zh) 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN106496099A (zh) 2‑[(2r,6s)‑6‑[(2s)‑2‑羟基‑2‑苯乙基]‑1‑甲基哌啶]‑1‑苯乙酮的合成方法
US10399992B2 (en) Process for preparing AD-35
JPH0776209B2 (ja) 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
US20140200355A1 (en) Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound
CN103304478B (zh) 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法
CN112194626A (zh) 一种美托咪定的合成方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
CN103130708A (zh) 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN111039868A (zh) 一种苯磺顺阿曲库铵杂质c苯磺酸盐的制备方法
CN101298448B (zh) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
CN103304543A (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN110963980B (zh) 一种合成β-S氨基酸的方法
CN112759570B (zh) 一种合成辛伐他汀杂质d的方法
CN102321690B (zh) 一种酯类手性胺化合物的制备方法
CN111484444B (zh) N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法
CN104513189B (zh) 一种奥拉西坦中间体及其制备方法和应用
CN101298447B (zh) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-［(四氢-2h-吡咯-2-氧基)甲基］苯酚的一种合成方法
CN103554102A (zh) 一种长春西汀的简便合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Synthesis of 2 - [(2R, 6S) - 6 - [(2S) - 2-hydroxy-2-phenylethyl] - 1-methylpiperidine] - 1-acetophenone

Effective date of registration: 20220330

Granted publication date: 20190315

Pledgee: Zijin Trust Co.,Ltd.

Pledgor: HEADING (NANJING) PHARMTECHNOLOGIES Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003522

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20230420

Granted publication date: 20190315

Pledgee: Zijin Trust Co.,Ltd.

Pledgor: HEADING (NANJING) PHARMTECHNOLOGIES Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003522

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right