CN103554102A

CN103554102A - 一种长春西汀的简便合成方法

Info

Publication number: CN103554102A
Application number: CN201310592956.0A
Authority: CN
Inventors: 龚福春; 杨荣; 李�灿
Original assignee: Changsha University of Science and Technology
Current assignee: Changsha University of Science and Technology
Priority date: 2013-11-22
Filing date: 2013-11-22
Publication date: 2014-02-05

Abstract

本发明涉及一种长春西汀的三步反应合成新方法。该方法的特征在于以Wenkert’s烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为原料,经过Michael加成和酸催化环合二步反应构筑长春西汀的E环，然后再经过简单还原反应和分离步骤制备了长春西汀。本发明方法具有反应步骤少、中间体原料易得、反应条件温和、各中间产物处理简单、收率高和成本低等优点，克服了传统化学合成长春西汀的方法合成路线长、产物得率低、生产成本较高和对环境污染较大等问题。本方法符合绿色化学发展趋势，具有规模化生产应用前景。

Description

一种长春西汀的简便合成方法

技术领域：

本发明属于有机化学领域,它涉及一种长春西汀以Wenkert’s烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为原料的三步反应合成新方法。

背景技术：

长春西汀是匈牙利Gedeon Richter药物公司开发的一种新药，目前在临床上主要用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病。该药自1978年上市以来，已成为治疗心脑血管疾病常规用药，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病。也用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等，被喻为世界十大益寿抗衰老药之一。

长春西汀传统方法是由一种从非洲植物马铃果提取物它波宁半合成而得。例如，专利（CN1058966）报道一种由长春胺为起始原料的半合成方法，此方法是两步法合成长春西汀，长春胺先水解后，再将酯化、脱水反应一勺烩合成了长春西汀。该方法在脱水、酯化反应中加入了阳性或阴性离子交换树脂，树脂既有脱长春胺酸分子中水的作用，同时又具有吸收反应脱掉的水分及酯化剂乙醇中含有水分的作用，既是脱水剂又是催化剂，促使反应向正反应方向进行，使反应收率有所提高。但是长春胺是由它波宁的合成而来（它波宁来源于非洲植物马铃果），由于马铃果原料资源很有限，所以，长春西汀价格较高。

化学合成法是大量低成本获得长春西汀的有效方法。目前报道的化学合成方法主要有以下方法：第一方法（即US3454583法）。该方法以色胺和4-乙基-4-醛基-庚二酸二甲酯在冰乙酸中回流反应，得到内酰胺酯的异构体；该异构体与五硫化二磷和1,2-二甲氧基乙烷的混合物在室温下反应，得到硫代酰胺的异构体；硫代酰胺的异构体用Raney 镍催化还原得到氨基酯的异构体，这种氨基酯的异构体经中性氧化铝色谱法分离、三苯甲基钠乙醚溶液处理、对亚硝基-N，N-二甲基-苯胺室温反应步骤得到长春胺。但该方法存在很大缺点，例如：1）步骤较长，收率很低，用于生产则成本很高；2）用到了乙醚、苯等不适合于工业生产的试剂；3）最后一步用到三苯甲基钠，该物质未见有售，虽然可用三苯甲烷和氨基钠在液氨中反应制备，但操作困难，比较危险；另外该步用到的对亚硝基-N,N-二甲基-苯胺具有较大的危险性及刺激性。该方法不适合于生产应用。

第二种（即US3884927法），该方法以（-）-象牙酮宁为起始原料，先与格氏试剂卤化乙炔镁反应，得到含炔基的中间体，该中间体再在丙酮中在高锰酸钾存在下氧化成相应的羧酸，羧酸与重氮甲烷进行甲基化反应得到产品长春胺，最后由长春胺再合成长春西汀。但是该方法存在起始原料象牙酮宁和乙炔基镁较昂贵、最后一步成酯使用了很危险的重氮甲烷，在生产中无法应用等问题。第三种（即为US3937709法），该方法以Wenkert氏烯胺和2-溴亚甲基丙烯酸酯为起始原料，经过行Michael加成、环合构建E环，得到五环化合物。该方法涉及的2-溴甲基丙烯酸酯中间体制备复杂，而且稳定性较差，产物得率较低。

本发明以化合物Wenkert’s 烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为起始物，通过Michael加成和酸催化环合二步反应构筑了长春西汀的E环，再经过还原、分离步骤制备了长春西汀。该合成方法合成路线短，原料易得，合成成本较低，对环境有好，有望实现长春西汀的规模化生产。

发明内容：

本发明目的是开发一种以Wenkert’s 烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯中间体为原料的简便、条件易于控制、产率较高以及安全环保的长春西汀的合成方法。

1.本发明提供的一种长春西汀合成方法，其合成路线如图1所示：

2.上述合成路线中，各步骤反应工艺条件如下：

（1）Michael加成。取化合物II溶解于卤代烃中，优选试剂为二氯甲烷，在该溶液中加入化合物III，搅拌溶解。化合物II与III的比例为:1：1.05～1.5；溶剂用量为化合物II重量的17～25倍。然后加入5～8倍于化合物II的中等强度碱催化剂,优选试剂为Na₂CO₃或K₂CO₃（摩尔比），在室温下搅拌反应24小时。通过一短硅胶柱滤除没有反应完的催化剂固体，并用二氯甲烷洗涤，收集滤液，减压浓缩，残余物上硅胶柱，洗脱（梯度溶剂为30:70到50：50的乙酸乙酯/正己烷），蒸发溶剂，得一种白色晶体化合物IV。经测试熔点为215-216 oC。

（2）化合物IV的环合。取化合物IV用适量无水乙醇溶解，加入20倍于化合物IV甲苯（重量比），0.1～0.5倍的对甲苯磺酸催化剂（摩尔比），然后逐步升温到105～110 oC，蒸出乙醇后继续反应2～3小时。反应结束后，减压回收溶剂，残余物加入15%~20%的Na₂CO₃溶液，使溶液变为碱性，用二氯甲烷提取2～4次，合并有机相，减压浓缩，剩余物用乙醇溶解，加入高氯酸使PH达到4～5，4oC下静置，经过滤得化合物V的晶体。

（3）化合物V的还原。将化合物V加入三颈瓶中，加入15~20倍的无水乙醇，搅拌溶解，然后在不高于30oC的温度下，分批次加入KBH₄，KBH₄用量为化合物V的5~8倍（摩尔比），加完后继续搅拌0.5~1 h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入15%~20%的Na₂CO₃溶液，用二氯甲烷提取2～4次，合并有机相，减压浓缩，残余物用无水乙醇加热溶解，冷却，析出产物I，重结晶，得到纯度为99.0%以上的晶体。

本发明长春西汀的合成路线具有以下优点和突出效果：

（1）以烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为起始物制备长春西汀的方法具有合成路线短、反应条件易于控制、得率较高，克服了传统化学合成长春西汀方法合成路线长，原料难得到，操作难度大和成本较高等问题。

（2）本发明所用试剂无毒副作用，不会对环境产生污染，符合绿色化学发展的趋势，因此该方法有较好的工业应用前景。

附图说明：

图1为长春西汀的合成路线图

具体实施方式：

在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。

实施例1

化合物（IV）的合成。在盛有10 g化合物II的三颈瓶中加入220 mL二氯甲烷，搅拌使之完全溶解。然后加入7.3 g化合物III和26 g K₂CO₃，在室温下搅拌反应24小时。反应完成后，通过一短硅胶柱（35cm）滤除没有反应完的K₂CO₃固体，并用二氯甲烷洗涤(50′2)，收集滤液，减压浓缩，残余物上硅胶柱，洗脱（梯度溶剂为30:70到50：50的乙酸乙酯/正己烷），蒸发溶剂，得一种白色晶体化合物IV8.9 g,得率89%。经测试熔点为215-216 oC。

实施例2

化合物IV的环合。取5.0 g化合物IV用25 mL无水乙醇溶解，在其中加入100 mL甲苯和0.75 g对甲苯磺酸，搅拌使其溶解，然后升温到108 oC，蒸出乙醇后继续反应3小时。反应结束后，减压回收溶剂，残余物加入56 mL 20%的Na₂CO₃溶液，使溶液变为碱性，用二氯甲烷提取3次，合并有机相，减压浓缩，残余物用25 mL乙醇溶解，用高氯酸调节使pH，使其达到5，4oC下放置过夜，有黄色晶体析出，经过滤得化合物V的粗晶4.9 g，得率78%。经测试熔点为227 oC。

实施例3

化合物(I)的合成，即长春西汀的合成。于250 mL三颈瓶中加入4.5 g化合物V和150 mL无水乙醇，搅拌溶解，然后将2.5 gKBH₄分5批次加入，控制温度在30度以下，加完后于室温下继续搅拌反应0.5h，薄层检验，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入50 mL20%的Na₂CO₃溶液，用二氯甲烷提取3次，合并有机相，减压浓缩，残余物用20 mL无水乙醇加热溶解，冷却，析出产物I，经重结晶得到纯长春西汀晶体4.1g，纯度为99.6%（HPLC），经测试熔点为150 oC。

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Claims

1. 本发明旨在开发一种长春西汀的简便合成方法，其特征在于以Wenkert’s 烯胺与3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为原料，在碱催化下进行Michael加成反应，经环合、还原步骤和常规处理获得长春西汀。

2. 根据权利1要求所述方法，其合成路线如说明书附图1所示。

3. 根据权利2要求所述合成路线，Wenkert’s 烯胺与3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯进行Michael加成反应的催化剂为碱金属的碳酸盐，优选试剂为Na₂CO₃或K₂CO₃，用量为反应物重量的5~8倍；所用的溶剂为卤代烃，优选溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷等中等极性溶剂。

4. 根据权利2要求所述合成路线，化合物IV环合反应的工艺条件为：取化合物IV用适量无水乙醇溶解，加入20倍于化合物IV的甲苯（重量比），0.1～0.5倍的对甲苯磺酸催化剂（摩尔比），然后逐步升温到105～110 oC，蒸出乙醇后继续反应2～3小时。

5.反应结束后，减压回收溶剂，残余物加入15%~20%的Na₂CO₃溶液，使溶液变为碱性，用二氯甲烷提取2～4次，合并有机相，减压浓缩，剩余物用乙醇溶解，加入高氯酸使PH达到4～5，4oC下静置，经过滤得化合物V的晶体。

6. 根据权利2要求所述合成路线，由化合物V合成长春西汀（化合物I）的操作步骤如下：将化合物V加入三颈瓶中，加入15~20倍的无水乙醇，搅拌溶解，然后在不高于30oC的温度下，分批次加入KBH₄，KBH₄用量为化合物V的5~8倍（摩尔比），加完后继续搅拌0.5~1 h。

7.反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入15%~20%的Na₂CO₃溶液，用二氯甲烷提取2～4次，合并有机相，减压浓缩，残余物用无水乙醇加热溶解，冷却，析出产物I，重结晶，得到纯度为99.0%以上的晶体。