CN112194626A - 一种美托咪定的合成方法 - Google Patents

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Abstract

现有合成路线存在以下缺点：1、路线步骤多，原料价格昂贵，成本较高且难得到；2、整体路线过长、繁琐，降低产物的总产率，提高合成成本；3、使用危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。本发明公开了一种美托咪定的合成方法，采用1‑三苯甲基咪唑‑4‑甲醛和2,3‑二甲基苯基溴化镁进行亲核加成反应，接着通过采用磷叶立德生成烯烃，然后加氢还原得到美托咪定。本发明还公开了一种盐酸右美托咪定的合成方法，将美托咪定拆分得到右美托咪定，然后将右美托咪定碱洗后，再加入盐酸生成盐酸右美托咪定。本发明简化合成路线，优化后处理方式，反应条件温和，污染小、易控制，所得产品的收率较高，纯度较好，可实现工业化生产。

Description

一种美托咪定的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种美托咪定的合成方法。
背景技术
右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿作用，对呼吸无明显抑制，对心、肾和脑等器官功能可能具有一定的保护特性；可用于气管内插管行呼吸机治疗患者的镇静，围手术期麻醉合并用药及有创检查或治疗时的镇静。
盐酸右美托咪定注射液由Orion公司和雅培开发，最早于1999年在美国获批，商品名为Precedex。目前已有11家仿制药获批上市。2009年江苏恒瑞首仿此药并被批准在国内上市，2017年9月恒瑞该品种200μg/2mL获得FDA批准。右美托咪定自上市以来，疗效得到了肯定。《右美托咪定临床应用指导意见》(2013)指出右美托咪定既可单独或合并用于全麻诱导期，也可合并用于全麻维持期，又可单独用于全麻苏醒期。
右美托咪定是通过其消旋体美托咪定拆分得到，因此美托咪定的制备是盐酸右美托咪定制备反应中的关键步骤，现有美托咪定合成方法主要为以下3种：
1、以2,3-二甲基苯胺为原料的合成路线：以2,3-二甲基苯胺为原料，以三苯基甲基为保护基保护亚胺，再与2,3-二甲基苯基溴化镁发生亲核加成反应，再经氧化，然后与格氏试剂亲核加成，接着脱保护基以及还原得到美托咪定；
该路线合成步骤多、原料价格昂贵，且其中经过两次格氏反应，合成成本高。
2、以2,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：以2,3-二甲基苯甲醛为原料，使用三苯基甲基保护亚胺，再与以咪唑制备的格氏试剂反应合成中间体，再经氧化、格氏试剂亲核加成、脱保护基以及还原得到美托咪定；
该合成路线除了步骤多，成本高外，还具有消耗大量碘化物的缺点，难以应用于工业生产。
3、以2,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：以2,3-二甲基苯甲醛为原料，经与格氏试剂反应再氯化，最后与N-三甲基硅烷基咪唑发生付克酰基化反应得到美托咪定；
该合成路线合成步骤短，缺点是需要使用强路易斯酸且发生傅克酞基化反应一步收率较低。
综上所述，现有合成路线存在以下缺点：(1)路线步骤多，原料价格昂贵，成本较高且难得到；(2)整体路线过长、繁琐，降低产物的总产率，提高合成成本；(3)使用危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。
而右美托咪定是通过其消旋体美托咪定拆分得到，现有技术中常采用D-酒石酸/乙醇拆分体系，但收率较低，只有27％；而王玉平，冯颂延，林丽薇.盐酸右美托咪定的合成[J].广东药学院学报,2012,28:(2):135-137.中选用(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，在异丙醇-水的混合溶剂条件下，收率可达44％。这对于工业化生产来说，收率仍然较低，需要积极探索新的拆分体系，提高收率。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种美托咪定的合成方法。
一种美托咪定的合成方法，采用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行亲核加成反应，接着通过采用磷叶立德生成烯烃，然后加氢还原得到美托咪定。
优选地，采用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行亲核加成反应具体操作如下：将1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行加热反应，冷却，然后加入氧化剂进行加热反应得到中间体。
优选地，亲核加成反应过程中，将1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行加热回流3.5-4.5h，TLC跟踪反应至终点。
优选地，亲核加成反应过程中，冷却至室温后加入盐酸中和至pH＝6-7，充分搅拌后滤出固体，有机溶剂洗涤，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，采用乙酸乙酯和石油醚重结晶。
优选地，亲核加成反应过程中，1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁的摩尔比为1：1-1.8，优选为1：1-1.2。
优选地，亲核加成反应过程中，将1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁加热反应产物溶于有机溶剂中，再加入氧化剂，加热回流4.5-5.5h，过硅藻土，浓缩除去有机溶剂，采用环己烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶得到中间体。
优选地，亲核加成反应过程中，氧化剂为二氧化锰和/或高锰酸钾。
优选地，2,3-二甲基苯基溴化镁采用如下工艺制得：含2,3-二甲基溴苯的有机溶液缓慢滴入镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流。
优选地，2,3-二甲基苯基溴化镁制备工艺中，2,3-二甲基溴苯与镁屑的摩尔比为1：1-1.2。
优选地，2,3-二甲基苯基溴化镁制备工艺中，滴定完全后回流1-1.5h。
优选地，亲核加成反应过程中，所用有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中至少一种。
优选地，采用磷叶立德生成烯烃的具体操作如下：将丁基锂缓慢滴加到三苯基溴化膦中，再加入上述亲核加成反应生成的中间体进行反应得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑。
优选地，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，在氮气的保护下，控制温度为0-5℃，将丁基锂缓慢滴加到含有三苯基溴化膦的反应溶剂中搅拌1-1.5h。
优选地，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯中至少一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，反应温度为0-10℃，优选为0-5℃；反应时间为20-28h，优选为22-26h。
优选地，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，反应完成后采用水淬灭反应，然后减压除去反应溶剂，将残留物溶于三氯甲烷中萃取，分离有机相，水洗有机相，再采用饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压过滤，然后采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液进行重结晶。
优选地，加氢还原具体操作如下：将采用磷叶立德生成烯烃产物溶于三氟乙酸溶液中，萃取，干燥，浓缩，然后加入还原催化剂，置于氢气环境中反应得到美托咪定。
优选地，加氢还原过程中，将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中，搅拌过夜，浓缩除去溶剂，加入三氯甲烷进行溶解，在采用盐酸洗涤有机相，分离水相，调节pH值至9-11，接着采用三氯甲烷萃取，然后无水硫酸钠干燥，浓缩至固态。
优选地，加氢还原过程中，氢气环境的压强为35-45Psi。
优选地，加氢还原过程中，还原催化剂为Pd/C。
优选地，将上述4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中得到的固态物料加入含有还原催化剂的甲醇中，置于氢气环境中反应7-48h，过滤，干燥得到美托咪定。
现有合成方法主要为以下3种：
1、以2,3-二甲基苯胺为原料的合成路线：
以2,3-二甲基苯胺1为原料，以三苯基甲基为保护基保护亚胺，再与2,3-二甲基苯基溴化镁发生亲核加成反应生成化合物2，化合物2经氧化后与格氏试剂亲核加成得到化合物3，化合物3脱保护基以及还原得到美托咪定。
上述合成路线如下：
Figure BDA0002779398070000061
该路线合成步骤多、原料价格昂贵，且其中经过两次格氏反应，合成成本高。
2、以2,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：
以2,3-二甲基苯甲醛5为原料，使用三苯基甲基保护亚胺，再与以咪唑制备的格氏试剂反应合成中间体(2,3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇2，再经氧化得到化合物3，化合物3与格氏试剂亲核加成，然后脱保护基以及还原得到美托咪定。
上述合成路线如下：
Figure BDA0002779398070000071
该合成路线除了步骤多，成本高外，还具有消耗大量碘化物的缺点，难以应用于工业生产。
3、以2,3-二甲基苯甲醛为原料的合成路线：
以2,3-二甲基苯甲醛5为原料，经与格氏试剂反应再氯化，最后与N-三甲基硅烷基咪唑发生付克酰基化反应得到美托咪定。
上述合成路线如下：
Figure BDA0002779398070000072
该合成路线合成步骤短，缺点是需要使用强路易斯酸且发生傅克酞基化反应一步收率较低。
本发明具有如下技术效果：
(1)直接以1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁为主要起始物料进行进行亲核加成反应，然后通过用磷叶立德变为烯烃，最后加氢还原得到美托咪定路线较短；
具体合成路线如下：
Figure BDA0002779398070000081
(2)通过工艺改进，简化合成路线，优化后处理方式使之更适合于工业化生产，所得产品的收率较高，纯度较好；
(3)常规的制备设备就能满足生产需求，合成成本较低，反应条件温和，污染小、易控制，可实现工业化生产。
一种盐酸右美托咪定的合成方法，将美托咪定拆分得到右美托咪定，然后将右美托咪定碱洗后，再加入盐酸生成盐酸右美托咪定。
优选地，拆分过程中，以L-酒石酸为拆分剂，采用异丙醇为拆分溶剂。
优选地，拆分的具体操作如下：向异丙醇中加入美托咪定，加热搅拌，再加入L-酒石酸，加热搅拌至回流溶清，降温至0-10℃，保温搅拌析晶，过滤提纯得到白色粉末状固体。
优选地，美托咪定与异丙醇质量体积比(g/mL)为1：15-25，优选为1：20。
优选地，美托咪定与L-酒石酸的质量比为2-2.4：0.8-0.9。
优选地，向异丙醇中加入美托咪定，搅拌加热至65-70℃，再加入L-酒石酸，采用异丙醇冲洗，加热搅拌至回流溶清，降温至0-10℃，保温搅拌析晶至少2h，过滤，采用冷无水乙醇淋洗滤饼，40-50℃减压干燥至恒重，再用36倍体积量的无水乙醇进行三次精制。
其中降温至33℃时，体系变浑浊，开始析出固体。
优选地，向右美托咪定中依次加入水和二氯甲烷，滴加氢氧化钠水溶液，控制温度小于等于30℃，静置分离有机相，洗涤，干燥，加入乙酸乙酯搅拌，滴加含有氯化氢的乙酸乙酯，提纯，干燥得到盐酸右美托咪定。
优选地，氢氧化钠水溶液的质量分数为0.1-0.15g/mL。
优选地，加入乙酸乙酯搅拌的温度为70-80℃，优选为70-75℃。
优选地，向右美托咪定中依次加入水和二氯甲烷，室温搅拌，滴加氢氧化钠水溶液，控制温度小于等于30℃，调节pH至8-9，静置分离有机相，再采用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，接着采用饱和食盐水洗涤有机相，然后分离有机相，向有机相中入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，再采用二氯甲烷洗涤滤饼，将洗涤液加入有机相中，然后减压浓缩除去二氯甲烷，接着加入乙酸乙酯，搅拌加热至70-80℃，滴加含有氯化氢的乙酸乙酯，保温搅拌0.4-0.6h，检测pH≤3时，降温至30℃以下，保温搅拌析晶0.5-1.5h，过滤，采用乙酸乙酯淋洗滤饼，40-50℃减压干燥至恒重，得到盐酸右美托咪定。
本发明以1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁为主要起始物料进行合成，其具体合成路线如下：
Figure BDA0002779398070000101
根据现有文献知晓：L-酒石酸右美托咪定的理论收率仅为50％，而本发明所提出的盐酸右美托咪定合成方法，收率高，其中L-酒石酸右美托咪定的收率为42.09％，且异构体≤0.05％，终产物盐酸右美托咪定的收率可达95.64％。
同时，本发明采用含有氯化氢的乙酸乙酯进行成盐，避免使用氯化氢气体，避免对设备进行腐蚀，而且有利于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将含0.2mol 2,3-二甲基溴苯的有机溶液缓慢滴入0.24mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流4.5h，TLC跟踪反应至终点，冷却，然后加入二氧化锰进行加热回流4.5h反应得到中间体；
b、在氮气的保护下，控制温度为5℃，将丁基锂缓慢滴加到含有6.5mmol三苯基溴化膦的反应溶剂中搅拌1.5h，再加入2mmol中间体，10℃反应20h，得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，萃取，干燥，浓缩，然后加入Pd/C催化剂，置于压强为45Psi氢气环境中反应7h，得到美托咪定。
实施例2
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将含0.36mol 2,3-二甲基溴苯的有机溶液缓慢滴入0.36mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1.5h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流3.5h，TLC跟踪反应至终点，冷却，然后加入高锰酸钾进行加热回流5.5h反应得到中间体；
b、在氮气的保护下，控制温度为0℃，将丁基锂缓慢滴加到含有7.5mmol三苯基溴化膦的反应溶剂中搅拌1h，再加入2.5mmol中间体，0℃反应28h，得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，萃取，干燥，浓缩，然后加入Pd/C催化剂，置于压强为35Psi氢气环境中反应48h，得到美托咪定。
实施例3
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将含0.24mol 2,3-二甲基溴苯的N,N-二甲基甲酰胺缓慢滴入0.288mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1.1h；再加入0.2mol1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流4.2h，TLC跟踪反应至终点，冷却至室温后加入盐酸中和至pH＝6-7，充分搅拌后滤出固体，N,N-二甲基甲酰胺洗涤，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，采用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体；
将白色固体溶于1,4-二氧六环中，再加入二氧化锰，加热回流4.8h，过硅藻土，浓缩除去1,4-二氧六环，采用环己烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶得到中间体；
b、在氮气的保护下，控制温度为3℃，将丁基锂缓慢滴加到含有6.8mmol三苯基溴化膦的二甲基亚砜中搅拌1.4h，再加入2.1mmol中间体，5℃反应22h，反应完成后采用水淬灭反应，然后减压除去二甲基亚砜，将残留物溶于三氯甲烷中萃取，分离有机相，水洗有机相，再采用饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压过滤，然后采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液进行重结晶，得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，浓缩除去溶剂，加入三氯甲烷进行溶解，在采用盐酸洗涤有机相，分离水相，调节pH值至9.5-10.5，接着采用三氯甲烷萃取，然后无水硫酸钠干燥，浓缩至固态，然后加入含有10％Pd/C催化剂的甲醇分散剂中，置于压强为42Psi氢气环境中反应8h，得到美托咪定。
实施例4
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将含0.32mol 2,3-二甲基溴苯的四氢呋喃缓慢滴入0.352mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1.4h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流3.8h，TLC跟踪反应至终点，冷却至室温后加入盐酸中和至pH＝6-7，充分搅拌后滤出固体，四氢呋喃洗涤，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，采用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体；
将白色固体溶于1,2-二氯乙烷中，再加入高锰酸钾，加热回流5.2h，过硅藻土，浓缩除去1,2-二氯乙烷，采用环己烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶得到中间体；
b、在氮气的保护下，控制温度为1℃，将丁基锂缓慢滴加到含有7.2mmol三苯基溴化膦的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌1.3h，再加入2.4mmol中间体，0℃反应26h，反应完成后采用水淬灭反应，然后减压除去N,N-二甲基甲酰胺，将残留物溶于三氯甲烷中萃取，分离有机相，水洗有机相，再采用饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压过滤，然后采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液进行重结晶，得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，浓缩除去溶剂，加入三氯甲烷进行溶解，在采用盐酸洗涤有机相，分离水相，调节pH值至9.5-10.5，接着采用三氯甲烷萃取，然后无水硫酸钠干燥，浓缩至固态，然后加入含有10％Pd/C催化剂的甲醇分散剂中，置于压强为38Psi氢气环境中反应40h，得到美托咪定。
实施例5
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将含0.24mol 2,3-二甲基溴苯的1,4-二氧六环缓慢滴入0.24mol镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流1.3h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛进行加热回流4h，TLC跟踪反应至终点，冷却至室温后加入盐酸中和至pH＝6-7，充分搅拌后滤出固体，1,4-二氧六环洗涤，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，采用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体；
将白色固体溶于四氢呋喃中，再加入二氧化锰，加热回流5h，过硅藻土，浓缩除去四氢呋喃，采用环己烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶得到中间体；
b、在氮气的保护下，控制温度为2℃，将丁基锂缓慢滴加到含有7mmol三苯基溴化膦的乙二醇单甲醚中搅拌1.35h，再加入2.2mmol中间体，2℃反应24h，反应完成后采用水淬灭反应，然后减压除去乙二醇单甲醚，将残留物溶于三氯甲烷中萃取，分离有机相，水洗有机相，再采用饱和氯化钠溶液洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压过滤，然后采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液进行重结晶，得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中搅拌过夜，浓缩除去溶剂，加入三氯甲烷进行溶解，在采用盐酸洗涤有机相，分离水相，调节pH值至9.5-10.5，接着采用三氯甲烷萃取，然后无水硫酸钠干燥，浓缩至固态，然后加入含有10％Pd/C催化剂的甲醇分散剂中，置于压强为40Psi氢气环境中反应24h，得到美托咪定。
实施例6
一种美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
a、将2,3-二甲基溴苯(37.4g，0.2mol)四氢呋喃溶液缓缓滴入镁屑(4.8g，0.2mol)中，保持微沸，滴定完全后回流1h，向体系加入干燥的1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(67.68g，0.2mol)，加热回流4h，TLC跟踪反应至终点；冷却至室温；加入适量盐酸中和至pH＝6-7，充分搅拌后滤出固体，采用四氢呋喃洗涤，所得母液采用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体；
将白色固体溶于3500mL 1,4-二氧六环，加入二氧化锰(78.4g，0.9mol)，加热回流5h，过硅藻土，浓缩除去二氧六环，采用700mL环己烷和350mL乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶得36.4g白色固体，即(2,3-二甲基苯基)(1-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；
对所得(2,3-二甲基苯基)(1-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮进行检测，其熔点为203℃；
b、在氮气的保护下，控制温度为0-5℃，将5mL浓度为2.5mol/L的丁基锂己烷溶液缓慢滴加到80mL含有三苯基溴化膦(2.5g，7.1mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌1h；
将(2,3-二甲基苯基)(1-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(1g，2.26mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，并该溶液滴加到上述三苯基溴化膦体系中，0℃搅拌24h，然后用30mL水淬灭反应；
接着减压除去溶剂，残留物溶于100mL三氯甲烷中萃取，分离有机相，有机相水洗2遍，饱和氯化钠水溶液洗涤2遍，分离有机层，采用无水硫酸钠干燥，减压过滤；然后采用乙酸乙酯和正己烷按任意比混合的混合溶液进行重结晶得到0.52g 4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；
其熔点200-204℃，收益率为52％；
c、将4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑(88mg，0.2mmol)溶于5mL质量分数为60％的三氟乙酸溶液中，搅拌过夜；浓缩除去溶剂，加入15mL三氯甲烷溶解，接着采用15mL质量分数为10％的盐酸洗涤，分离水相，重复上述盐酸洗涤3次，合并水相，采用氢氧化钠溶液调节pH值至10，然后用三氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至固态；接着加入4mL含有3mg Pd/C催化剂的甲醇中，置于压强为40Psi氢气环境中反应8h，过滤，浓缩除去甲醇得到36mg美托咪定，其纯度为99.2％，收益率为95％。
实施例7
一种盐酸右美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
向30mL异丙醇中加入2g实施例6所得美托咪定，搅拌加热至70℃，再加入0.8g L-酒石酸，采用异丙醇冲洗，加热搅拌至回流溶清，降温至10℃，保温搅拌析晶4h，过滤，采用冷无水乙醇淋洗滤饼，40℃减压干燥至恒重，再用32倍体积量的无水乙醇进行三次精制，得到L-酒石酸右美托咪定；
向L-酒石酸右美托咪定中依次加入水和二氯甲烷，室温搅拌，滴加质量分数为0.1g/mL的氢氧化钠水溶液，控制温度为30℃，调节pH至8-9，静置分离有机相，再采用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，接着采用饱和食盐水洗涤有机相，然后分离有机相，向有机相中入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，再采用二氯甲烷洗涤滤饼，将洗涤液加入有机相中，然后减压浓缩除去二氯甲烷，接着加入乙酸乙酯，搅拌加热至70℃，滴加浓度为3.5mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液，保温搅拌0.6h，检测pH≤3时，降温至20℃，保温搅拌析晶1.5h，过滤，采用乙酸乙酯淋洗滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到盐酸右美托咪定。
实施例8
一种盐酸右美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
向60mL异丙醇中加入2.4g实施例6所得美托咪定，搅拌加热至65℃，再加入0.9gL-酒石酸，采用异丙醇冲洗，加热搅拌至回流溶清，降温至5℃，保温搅拌析晶3h，过滤，采用冷无水乙醇淋洗滤饼，50℃减压干燥至恒重，再用40倍体积量的无水乙醇进行三次精制，得到L-酒石酸右美托咪定；
向L-酒石酸右美托咪定中依次加入水和二氯甲烷，室温搅拌，滴加质量分数为0.15g/mL的氢氧化钠水溶液，控制温度为20℃，调节pH至8-9，静置分离有机相，再采用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，接着采用饱和食盐水洗涤有机相，然后分离有机相，向有机相中入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，再采用二氯甲烷洗涤滤饼，将洗涤液加入有机相中，然后减压浓缩除去二氯甲烷，接着加入乙酸乙酯，搅拌加热至80℃，滴加浓度为4.5mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液，保温搅拌0.4h，检测pH≤3时，降温至30℃，保温搅拌析晶0.5h，过滤，采用乙酸乙酯淋洗滤饼，50℃减压干燥至恒重，得到盐酸右美托咪定。
实施例9
一种盐酸右美托咪定的合成方法，包括如下步骤：
向50mL四口烧瓶中加入2.20g实施例6所得美托咪定和40.0mL异丙醇，搅拌加热至68℃，加入0.83g L-酒石酸，采用4.06mL异丙醇冲洗，搅拌加热至回流溶清后，降温至0℃，保温搅拌析晶2h，过滤，采用4.40mL冷无水乙醇淋洗滤饼，放入40-50℃真空干燥箱中减压干燥至恒重，得1.50g白色粉末状固体(粗制L-酒石酸右美托咪定)，其收率为39.09％；再用36倍体积量的无水乙醇进行三次精制，得到异构体≤0.05％的L-酒石酸右美托咪定；
向25mL四口瓶中加入0.97g L-酒石酸右美托咪定、5mL纯化水和5mL二氯甲烷，室温搅拌，滴加2mL水溶解0.24g氢氧化钠的溶液，控制温度稳定在25±2℃，调节pH至8-9，静置分离有机相，再采用3.0mL二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相，接着采用485.3mL饱和食盐水洗涤有机相2次，然后分离有机相，向有机相中入2.91g无水硫酸钠搅拌干燥1h，过滤，再采用二氯甲烷洗涤滤饼，将洗涤液加入有机相中，然后35-40℃减压浓缩除去二氯甲烷，接着加入17mL乙酸乙酯，搅拌加热至75℃，滴加浓度为4mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液，保温搅拌0.5h，检测pH＝2时，降温至25℃，保温搅拌析晶1h，过滤，采用1.8mL乙酸乙酯淋洗滤饼，放入40-50℃真空干燥箱中减压干燥至恒重，得到0.63g白色粉末状固体(盐酸右美托咪定Ⅶ)，纯度达99.9％，收率为95.64％。
由实施例6和实施例9可知：本发明合成路线短、收率高，反应条件温和，成本低，适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种美托咪定的合成方法，其特征在于，采用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行亲核加成反应，接着通过采用磷叶立德生成烯烃，然后加氢还原得到美托咪定。
2.根据权利要求1所述美托咪定的合成方法，其特征在于，采用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行亲核加成反应具体操作如下：将1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁进行加热反应，冷却，然后加入氧化剂进行加热反应得到中间体。
3.根据权利要求2所述美托咪定的合成方法，其特征在于，亲核加成反应过程中，1-三苯甲基咪唑-4-甲醛和2,3-二甲基苯基溴化镁的摩尔比为1：1-1.8，优选为1：1-1.2。
4.根据权利要求2所述美托咪定的合成方法，其特征在于，亲核加成反应过程中，氧化剂为二氧化锰和/或高锰酸钾。
5.根据权利要求2所述美托咪定的合成方法，其特征在于，2,3-二甲基苯基溴化镁采用如下工艺制得：含2,3-二甲基溴苯的有机溶液缓慢滴入镁屑中，保持微沸状态，滴定完全后回流。
6.根据权利要求1所述美托咪定的合成方法，其特征在于，采用磷叶立德生成烯烃的具体操作如下：将丁基锂缓慢滴加到三苯基溴化膦中，再加入上述亲核加成反应生成的中间体进行反应得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑。
7.根据权利要求6所述美托咪定的合成方法，其特征在于，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯中至少一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求6所述美托咪定的合成方法，其特征在于，采用磷叶立德生成烯烃的过程中，反应温度为0-10℃，优选为0-5℃；反应时间为20-28h，优选为22-26h。
9.根据权利要求1所述美托咪定的合成方法，其特征在于，加氢还原具体操作如下：将采用磷叶立德生成烯烃产物溶于三氟乙酸溶液中，萃取，干燥，浓缩，然后加入还原催化剂，置于氢气环境中反应得到美托咪定。
10.根据权利要求8所述美托咪定的合成方法，其特征在于，加氢还原过程中，氢气环境的压强为35-45Psi；优选地，还原催化剂为Pd/C。
11.一种盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，将美托咪定拆分得到右美托咪定，然后将右美托咪定碱洗后，再加入盐酸生成盐酸右美托咪定。
12.根据权利要求11所述盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，拆分过程中，以L-酒石酸为拆分剂，采用异丙醇为拆分溶剂。
13.根据权利要求11所述盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，拆分的具体操作如下：向异丙醇中加入美托咪定，加热搅拌，再加入L-酒石酸，加热搅拌至回流溶清，降温至0-10℃，保温搅拌析晶，过滤提纯得到白色粉末状固体。
14.根据权利要求11所述盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，向右美托咪定中依次加入水和二氯甲烷，滴加氢氧化钠水溶液，控制温度小于等于30℃，静置分离有机相，洗涤，干燥，加入乙酸乙酯搅拌，滴加含有氯化氢的乙酸乙酯，提纯，干燥得到盐酸右美托咪定。
15.根据权利要求14所述盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，加入乙酸乙酯搅拌的温度为70-80℃，优选为70-75℃。
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