CN109912508A

CN109912508A - 一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN109912508A
Application number: CN201910363028.4A
Authority: CN
Inventors: 池王胄; 沙飞
Original assignee: Shanghai Tianci International Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Tianci International Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2019-04-30
Publication date: 2019-06-21
Anticipated expiration: 2039-04-30
Also published as: CN109912508B

Abstract

发明提供了一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法。具体的，本发明使用碳碳加氢还原催化剂和(R,S)‑Duanphos的组合物作为催化剂对双键进行手性催化还原，直接得到了对映体过量百分数达99.9％的右美托咪定，本发明的制备方法合成路线短，产品无需手性拆分，产率高。

Description

一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

右美托咪定盐酸盐是由奥立安(Orion)和赫升瑞(Hospira)联合研发，于1998年12月17日获得美国食品药品监督管理局批准上市。右美托咪定盐酸盐为有效的α2-肾上腺素受体激动剂，对α2-肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

美托咪定，其化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其药效成分，结构如下所示：

文献Synthetic Communications；vol.26；nb.8；(1996)；p.1585-1593、专利EP1918282(2008)报道的右美托咪定盐酸盐的合成方法，二方法类似：

该方法步骤长，需要拆分两遍，拆分收率21％，总收率仅为6.9％。

CN201610627337公开了下述合成路线：

该方法采用将美托咪定形成酒石酸盐的方法进行手性拆分得到右旋美托咪定，包括成盐和拆分步骤，耗时长，收率低，且拆分导致左旋产物的浪费，提高了成本，不利于生产。

因此，需要开发一种合成路线短，无需手性拆分、产率高的右美托咪定制备方法。

发明内容

本发明提供了一种合成路线短，无需手性拆分、产率高的右美托咪定制备方法。

本发明第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(5)在第五溶剂中，在催化剂和氢源存在下，式VIII化合物发生加氢还原反应，得到式I化合物，

其中，所述催化剂包括碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的总重量占所述催化剂总重量的50-100％，较佳地，80-100％，更佳地，90-100％。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂选自：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳，醋酸钯，或其组合，较佳地，Rh(COD)₂BF₄。

在另一优选例中，所述氢源为氢气、肼、异丙醇，或其组合,较佳地，氢气。

在另一优选例中，所述氢源于式VIII化合物的摩尔比为1:1-20；较佳地，1:1-10；更佳地，1:1-5。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，或其组合，较佳的，甲苯。

在另一优选例中，所述氢源为氢气，且所述氢气的压力为15-300Psi，较佳地，50-200Psi，更佳地，80～150Psi。

在另一优选例中，所述加氢还原具有一个或多个下述特征：

所述反应的温度为0～70℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃；

所述反应的时间为1-24h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。

在另一优选例中，所述式VIII化合物与碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的质量比为1:(0.005-0.2):(0.005-0.2)，较佳地1:(0.01-0.1):(0.01-0.1)，更佳地，1:(0.015-0.05):(0.015-0.05)，最佳地，1:(0.02-0.03):(0.02-0.03)。

在另一优选例中，所述催化剂中碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的质量比为1:0.5-2，较佳地，1：0.8-1.2，更佳地1:0.9-1.1。

在另一优选例中，所述式VII化合物的制备包括下述步骤：

在另一优选例中，所述步骤(1)为在第一溶剂中，在活泼金属存在下，式II化合物与式III化合物发生格式反应，得到式IV化合物，其中，所述活泼金属选自：镁、锌，或其组合。

在另一优选例中，所述式II化合物先在第一溶剂中与活泼金属反应生成格式制剂，在进一步与式III化合物发生格式反应。

在另一优选例中，所述格式反应具有一个或多个下述特征：

所述第一溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃，或其组合；

所述反应的温度为-20-30℃，较佳地-10-10℃，更佳地，-5-5℃；

所述式II化合物：式III化合物：Mg的摩尔比为：＝1：(0.8-2)：(1-5)，较佳地，1：(1.0-1.5)：(2-3)。

在另一优选例中，所述步骤(2)为在第二溶剂中，在氧化剂存在下，式IV化合物发生氧化反应，得式V化合物。

在另一优选例中，所述氧化反应具有一个或多个下述特征：

所述第一溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合；

所述氧化剂选自：活性二氧化锰、次氯酸钠溶液、DMSO、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、吡啶三氧化硫、三氧化二铬、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐，或其组合；

所述反应的温度为20～140℃，较佳地，50-120℃，更佳地，90～110℃；

所述反应的时间为0.5～12h，较佳地，1-6h，更佳地，2-4h。

在另一优选例中，步骤(3)为在第三溶剂中，在Witting试剂存在下，式V化合物的酮羰基发生Witting反应，得到式VII化合物，所述反应具有以下一个或多个特征：

所述有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水，或其组合；

所述反应的温度为-20-30℃，较佳地-10-10℃，更佳地，-5-5℃。

在另一优选例中，所述式V化合物与所述Witting试剂的摩尔比为1:1-2，较佳地，1：1-1.5；更佳地，1:1.2-1.5。

在另一优选例中，所述Witting试剂为三苯基磷盐。

在另一优选例中，所述三苯基磷盐为式VI化合物与强碱新制得到

在另一优选例中，所述强碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、正丁基锂、钠氢，或其组合，较佳地，叔丁醇钾或正丁基锂。

在另一优选例中，所述式VI化合物与强碱的摩尔比为1:1-5，较佳地，1:1-3，更佳地，1：1.5-2。

在另一优选例中，所述步骤(4)为向溶解有式VII化合物的第四溶剂中通入氯化氢气体，发生脱胺基保护基保护反应，得到式VII化合物。

在另一优选例中，所述第四溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、二氯甲烷，或其组合。

本发明第二方面，提供了一种右美托咪定盐酸盐的制备方法，所述方法包括：

在本发明第一面所述的步骤(5)的反应液中加入氯化氢的有机溶液，得到右美托咪定盐酸盐。

在另一优选例中，所述氯化氢的有机溶液中有机溶剂选自：甲醇、乙醚、丙酮或乙腈，及其组合。

在另一优选例中，所述氯化氢的有机溶液中氯化氢浓度为3-6mol/L，较佳地，4-5mol/L。

本发明第三方面，提供了一种用于碳碳双键手性还原催化的催化剂组合物，，所述催化剂组合物包括：碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的总重量占催化剂组合物总重量的50-100％，较佳地，80-100％，更佳地，90-100％。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂选自：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳、醋酸钯，或其组合。

在另一优选例中，所述组合物中碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的质量比为1:0.5-2，较佳地，1：0.8-1.2，更佳地1:0.9-1.1。

在另一优选例中，所述手性催化为得到右旋产物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种右美托咪定制备方法，采用碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的组合对式VIII化合物进行手性催化还原，得到对映体过量百分数可达99.9％的产品，一步产率可达91.6％，相比现有技术产率大幅度提高，且产品无需手性拆分，能避免产品浪费，符合绿色环保理念，适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，术语“右美托咪定”与“式I化合物”可互换使用，指右美托咪定。

碳碳加氢还原催化剂

本发明所用“碳碳加氢还原催化剂”指在氢气或其他氢源存在下，能够将碳碳不饱和键(双键或三键)加氢还原为碳碳单键的催化剂。所述碳碳加氢还原催化剂包括(但并不限于)：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳、醋酸钯等。所述氢源包括(但并不限于)：氢气、肼、异丙醇等。

典型地，在本发明的方法中，所述碳碳加氢还原催化剂用于在氢源存在下将式VIII化合物中的碳碳双键还原为单键。

用于碳碳双键手性还原催化的催化剂组合物

催化剂组合物包括：碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

本发明人意外的发现，当碳碳加氢还原催化剂与(R,S)-Duanphos一起使用时，可以获得单一手性异构体的产品，对映体过量百分数可达99.9％，其中碳碳加氢还原催化剂将双键催化还原，(R,S)-Duanphos诱导手性的选择性，得到的产品无需拆分，产率高，可避免拆分造成的浪费，缩短操作流程。

式I化合物的制备方法

提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

其中，所述催化剂包括碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

在另一优选例中，所述碳碳加氢还原催化剂选自：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳，醋酸钯，或其组合。

在另一优选例中，所述氢源为氢气、肼、异丙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述加氢还原具有一个或多个下述特征：

所述反应的时间为1-24h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。

在另一优选例中，所述式VII化合物的制备包括下述步骤：

右美托咪定盐酸盐的制备方法

一种右美托咪定盐酸盐的制备方法，所述方法包括：

在上述步骤(5)的反应液中加入氯化氢的有机溶液，得到右美托咪定盐酸盐。右美托咪定成盐后会从有机溶剂中析出，使用氯化氢的有机溶液可不引入水，可使右美托咪定盐酸盐与其他有机物杂质更佳彻底的分离，并提高产率。

本发明的主要优点包括：

(2)本发明采用碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的组合物对式VIII化合物进行手性催化，能得到对映体过量百分数达99.9％的产品，一步产率可达91.6％，产品无需手性拆分，能避免产品浪费，符合绿色环保理念，适合工业化生产。

(1)本发明的右美托咪定制备方法中，使用Witting反应将羰基一步还原为双键，与原有方法中的先还原再消除的方法相比，缩短了反应步骤，能有效节约成本，提高产率，从式II化合物出发，方法总收率可达64.9％，相比现有技术产率大幅度提高。

(3)本发明的方法后处理简单，因为右美托咪定加入氯化氢的有机溶液后成盐可从有机溶剂中析出，而副产物三苯甲烷仍然留在溶液中，从而实现快速高效分离，并得到右美托咪定药用盐酸盐。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

试剂

Rh(COD)₂BF₄，纯度：98％，可购自陕西瑞科新材料股份有限公司。

(R,S)-Duanphos，纯度：98％，可购自供应商百灵威科技有限公司。

实施例1

将式II化合物(164.0g，0.67mol)溶于THF(720mL)中，待用；

2L三口反应瓶加入镁屑(26g，1.08mol)、THF(240mL)氮气保护，加入1粒单质碘，一次性加入式II化合物的四氢呋喃溶液(10mL)，升温至回流(内温＝70℃)，滴加剩余式II化合物的四氢呋喃溶液，保持回流1.5h，冷却至室温待用。

式III化合物(120g，0.35mol，)溶于四氢呋喃(1.2L)中，氮气保护，冷却至-5℃，滴加新制的格氏试剂，控温-5-0℃，加毕，升至室温反应，反应完全，滴加饱和氯化铵(700mL)，加入DCM(2.5L)萃取，有机相饱和食盐水(1.5L)洗涤，浓缩干，得式IV化合物(143g)，收率：91.1％(以化合物III计)。MS(ESI)：[M+1]⁺＝445.22。

实施例2

将式IV化合物(50g,0.11mol)加入1,4-二氧六环(750mL)中，加入MnO₂(100g,1.15mol)，升温至回流，反应3h，反应完全，趁热过滤，滤液浓缩干，得白色固体粗品，加甲醇(350mL)室温(25℃)打浆1-2h，过滤，真空干燥得白色固体式V化合物(45g)，收率：90.0％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝443.20。

实施例3

将式IV化合物(50g,0.11mol)加入二氯甲烷(750mL)中，加入三氧化二铬(200g,1.32mol)，升温至回流，反应3h，反应完全，趁热过滤，滤液浓缩干，得棕色固体粗品，加甲醇(350mL)室温(25℃)打浆1-2h，过滤，真空干燥得白色固体式V化合物(36g)，收率：72.0％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝443.20。

实施例4

将式VI化合物(50.3g，0.141mol)加入四氢呋喃(500mL)中，降温至0℃，分批加入叔丁醇钾(25.3g，0.226mol)，搅拌0.5小时，分批加入式V化合物(50g，0.113mol)，室温搅拌4小时，倒入冰水(2L)中，分出有机相，浓缩干，得式VII化合物粗品直接用于下一步。MS(ESI)：[M+1]⁺＝441.23。

实施例5

将实施例4所得式VII化合物粗品，溶于二氯甲烷(1L)中，通入氯化氢气体，至反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)淋洗，滤饼溶于水(1L)中，加入1N氢氧化钠水溶液，调节至碱性，过滤，真空干燥得式VIII化合物(19.5g)，两步收率：86.5％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝199.12。

实施例6

将式VI化合物(50g)加入四氢呋喃(500mL)中，降温至0℃，分批加入60％钠氢(6g)(钠氢包裹在矿物油中，矿物油占40％)，搅拌0.5小时，分批加入式V化合物(60g)，室温搅拌4小时，倒入冰水(2L)中，分出有机相，浓缩干，得式VII化合物粗品直接用于下一步。MS(ESI)：[M+1]⁺＝441.23。

实施例7

上步所得式VII化合物粗品，溶于二氯甲烷(1L)中，通入氯化氢气体，至反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)淋洗，滤饼溶于水(1L)中，加入1N氢氧化钠水溶液，调节至碱性，过滤，真空干燥得式VIII化合物(13.2g)，两步收率：58.9％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝199.12。

实施例8

将式VIII化合物(20g)溶于甲苯(200mL)中，加入Rh(COD)₂BF₄(0.41g)，(R,S)-Duanphos(0.42g)，氢气氛围，100Psi，常温反应10小时，反应完全，过滤，向滤液中滴加4N氯化氢甲醇溶液(100mL)，搅拌1小时，过滤，得右美托咪定盐酸盐(22.0g)，收率：91.6％，ee：99.9％。MS(ESI)：[M+1]+＝201.13；1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(d,J＝7.2Hz,3H),,2.16(s,3H),2.23(s,3H),4.52(q,J＝6.8Hz,1H),6.69(m,1H),6.94(d,J＝4.4Hz,1H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.01(s,1H),8.89(s,1H),14.24(s,1H),14.42(s,1H)。

手性分析方法：色谱柱：CHIRALPAK AS-H(4.6mm*250mm)手性色谱柱；流动相：正己烷-乙醇-三氟乙酸-乙二胺(95:5:0.3：0.05)；流速：0.5mL/min；检测波长：210nm。

在本实施例中，使氯化氢以有机溶液形式而不是水溶液形式加入反应液中，使右美托咪定成盐后，从有机溶剂中析出，而副产物三苯甲烷仍然留在有机溶剂中，从而实现两者的快速分离。

实施例9

将式VIII化合物(20g)溶于甲苯(200mL)中，加入Rh(COD)₂BF₄(0.41g)，(R,S)-Duanphos(0.42g)，氢气氛围，200Psi，常温反应10小时，反应完全，过滤，向滤液中滴加4N氯化氢甲醇溶液(100mL)，搅拌1小时，过滤，得右美托咪定盐酸盐(21.3g)，收率：88.7％，ee：99.1％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝201.12。

实施例10

将式VIII化合物(20g)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入Rh(COD)₂BF₄(0.41g)，(R,S)-Duanphos(0.42g)，氢气氛围，200Psi，常温反应10小时，反应完全，过滤，向滤液中滴加4N氯化氢甲醇溶液(100mL)，搅拌1小时，过滤，得右美托咪定盐酸盐(15.3g)，收率：64.3％，ee：95.2％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝201.13。

对比例1

将式VIII化合物(20g)溶于甲苯(200mL)中，加入Rh(COD)₂BF₄(0.41g)，氢气氛围，100Psi，常温反应10小时，反应完全，过滤，向滤液中滴加4N氯化氢甲醇溶液(100mL)，搅拌1小时，过滤，得右美托咪定盐酸盐(13.1g)，收率：64.8％，ee：60.7％。MS(ESI)：[M+1]⁺＝201.13。

从对比例1和2与实施例8比较可知，单独使用Rh(COD)₂BF₄作为催化剂时，所得产品产率和手性异构体纯度均明显降低，说明Rh(COD)₂BF₄与(R,S)-Duanphos同时使用的必要性。

综上，本发明的右美托咪定制备方法中，采用碳碳双键加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的组合物对式VIII化合物进行手性催化，能得到对映体过量百分数可达99.9％的产品，一步产率可达91.6％，使用Witting反应将羰基一步还原为双键，与原有方法中的先还原再消除的方法相比，缩短了反应步骤，能有效节约成本，提高产率，从式II化合物出发，方法总收率可达64.9％，相比现有技术产率大幅度提高，且产品无需手性拆分，后处理简单，能避免产品浪费，符合绿色环保理念，适合工业化生产。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

其中，所述催化剂包括碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳碳加氢还原催化剂选自：Rh(COD)₂BF₄、钯炭、氢氧化钠钯炭、铂碳，醋酸钯，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢源为氢气、肼、异丙醇，或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢源于式VIII化合物的摩尔比为1:1-20；较佳地，1:1-10；更佳地，1:1-5。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，或其组合，较佳的，甲苯。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述式VIII化合物与碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的质量比为1:(0.005-0.2):(0.005-0.2)，较佳地1:(0.01-0.1):(0.01-0.1)，更佳地，1:(0.015-0.05):(0.015-0.05)，最佳地，1:(0.02-0.03):(0.02-0.03)。

7.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述催化剂中碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos的质量比为1:0.5-2，较佳地，1：0.8-1.2，更佳地1:0.9-1.1。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式VII化合物的制备包括下述步骤：

9.一种右美托咪定盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

在所述步骤(5)的反应液中加入氯化氢的有机溶液，得到右美托咪定盐酸盐。

10.一种用于碳碳双键手性还原催化的催化剂组合物，其特征在于，所述催化剂组合物包括：碳碳加氢还原催化剂和(R,S)-Duanphos。