CN112851470B - 一种合成手性二级醇化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成手性二级醇化合物的方法,该方法包含:将酮类化合物以联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,在手性钴催化剂和激活剂作用下,于非质子性有机溶剂中,在室温和惰性气体氛围下反应,以获得手性二级醇化合物。本发明的方法以廉价、稳定易得的联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,于非质子性有机溶剂中,在手性钴催化剂的作用下,高效地还原酮类化合物合成相应的手性二级醇化合物。该方法采用的手性钴催化剂中,手性配体为PAOR,激活剂为NaBHEt3或NaOtBu,采用的原料为芳香酮时,产率在80%以上,而且光学纯度在90%以上;采用的原料为烷烃酮时,产率还能达到70%以上,光学纯度达到80%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种合成手性二级醇化合物的方法。
背景技术
手性二级醇在生物活性分子的构建中具有广泛的应用,同时在合成化学中也是重要中间体,尤其手性芳香二级醇,它们可分别作为合成(R)-氟西汀、(R)-沙丁胺醇、(R)-奥芬那君、(R)-甲苯海明等多种治疗神经系统、心血管等疾病的手性药物的重要中间体。因此,手性二级醇的研发,对推进和实践科学发展有着重要的作用。
目前,现有的金属催化酮类化合物合成手性二级醇的方法主要有两种:
(1)在高压氢气下,金属催化酮的不对称加氢反应:
(2)以活性的硼烷(H-[B])或硅烷(H-[Si])为还原剂,金属催化不对称酮的还原反应:
上述第(1)类方法需要使用钌(Ru)或铱(Ir)等昂贵的铂族金属催化剂,同时需要在高压氢气中进行,操作不便且具有一定的危险性。第(2)类方法需要使用硼烷或硅烷为相应的还原剂,昂贵且性质活泼不易储存,同时对于底物的适用性具有较大影响。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成手性二级醇化合物的方法,该方法解决了现有手性二级醇化合物合成采用的硼烷或硅烷还原剂昂贵且不易储存,而高压氢气还原反应操作危险的问题,该方法采用的催化剂和还原剂廉价易得,性质稳定,同时反应操作简便,室温下即可高效进行,反应安全。
为了达到上述目的,本发明提供了一种合成手性二级醇化合物的方法,该方法的合成路线为:
将化合物A以联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,在手性钴催化剂和激活剂作用下,于非质子性有机溶剂中,在室温和惰性气体氛围下反应,以获得化合物B。
所述手性钴催化剂为CoCl2和手性配体PAOR;其中,所述手性配体PAOR的化学结构式为:
其中,R选自苄基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
所述醇选自甲醇、乙醇;所述激活剂选自NaBHEt3、NaOtBu;所述非质子性有机溶剂选自二氧六环、甲苯、四氢呋喃。
优选地,所述R1和R2中的芳香环选自取代或无取代的苯、萘、苯并芳杂环;所述取代为吸电子基取代或供电子基取代。
优选地,所述吸电子基取代选自甲基、甲氧基;所述吸电子基选自氟、氯。
优选地,所述苯并芳杂环选自苯并呋喃。
优选地,所述化合物A选自以下任意一种:
优选地,所述化合物A、联硼酸频那醇酯、醇或水、CoCl2、手性配体PAOR的摩尔比为1:1.1:2:0.001~0.01:0.001~0.01。
优选地,所述化合物A与激活剂的摩尔比为1:0.03。
本发明的另一目的是提供一种合成中间体(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇的方法,该方法的合成路线为:
将化合物18a以联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,在手性钴催化剂和激活剂作用下,于非质子性有机溶剂中,在室温和惰性气体氛围下反应,以获得化合物18b。
其中,所述手性钴催化剂为CoCl2和手性配体PAOR;其中,所述手性配体PAOR的化学结构式为:
其中,R选自苄基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
所述醇选自甲醇、乙醇;所述激活剂选自NaBHEt3、NaOtBu;所述非质子性有机溶剂选自二氧六环、甲苯、四氢呋喃。
优选地,所述醇选自乙醇;所述激活剂选自NaBHEt3;所述非质子性有机溶剂选自二氧六环;所述手性配体PAOR的化学结构中,R选自苄基。
优选地,所述化合物18a、联硼酸频那醇酯、乙醇、CoCl2、手性配体PAOR、NaBHEt3的摩尔比为1:1.1:2:0.001~0.01:0.001~0.01:0.03。
本发明的合成手性二级醇化合物的方法,解决了现有手性二级醇化合物合成采用的催化剂昂贵且反应操作危险的问题,具有以下优点:
本发明的合成手性二级醇化合物的方法,以廉价、稳定易得的联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,于非质子性有机溶剂中,在手性钴催化剂的作用下,高效地还原酮类化合物合成相应的手性二级醇化合物。该方法采用的手性钴催化剂中,手性配体为PAOR,激活剂为NaBHEt3或NaOtBu,采用的原料为芳香酮时,产率在80%以上,而且光学纯度在90%以上;采用的原料为烷烃酮时,产率还能达到70%以上,光学纯度达到80%以上。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
25℃,氮气氛下,在一干燥的反应管中依次加入氯化钴(0.01mmol)、PAOBn配体(0.01mmol)、苯乙酮(1mmol,化合物1a)、二氧六环(dioxane)(1mL)、联硼酸频那醇酯(B2pin2,1.1equiv.)、EtOH(2equiv.),注射入三乙基硼氢化钠(0.03mmol),反应混合物搅拌1小时。
待反应结束后,柱层析分离得到化合物1b,为无色油状液体,产率为97%,ee值为99%。
化合物1b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.25-7.38(m,4H),7.22-7.30(m,1H),4.82-4.90(m,1H),1.91(br,1H),1.47(d,J=6.0Hz,3H)。
实施例2
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2-甲基苯乙酮(化合物2a),制备得到化合物2b,为无色油状液体,产率为93%,ee值为94%。
化合物2b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.19-7.27(m,1H),7.09-7.18(m,2H),5.06-5.14(m,1H),2.32(s,3H),1.81(br,1H),1.45(d,J=6.0Hz,3H)。
实施例3
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为3-甲基苯乙酮(化合物3a),制备得到化合物3b,为无色油状液体,产率为96%,ee值为99%。
化合物3b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.20-7.29(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.05-7.14(m,1H),4.80-4.89(m,1H),2.38(s,3H),1.86(br,1H),1.47(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例4
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为4-甲基苯乙酮(化合物4a),制备得到化合物4b,为无色油状液体,产率为96%,ee值为99%。
化合物4b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),4.83-4.94(m,1H),2.33(s,3H),1.80(br,1H),1.49(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例5
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为4-甲氧基苯乙酮(化合物5a),制备得到化合物5b,为无色油状液体,产率为95%,ee值为98%。
化合物5b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31(d,J=7.6Hz,2H),6.86(d,J=7.6Hz,2H),4.82-4.91(m,1H),3.81(s,3H),1.73(br,1H),1.48(d,J=6.2Hz,3H)。
实施例6
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为4-氟苯乙酮(化合物6a),制备得到化合物6b,为无色油状液体,产率为90%,ee值为98%。
化合物6b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31-7.42(m,2H),7.05(t,J=8.4Hz,2H),4.83-4.92(m,1H),1.97(br,1H),1.48(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例7
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为1-苯基-1-丙酮(化合物7a),制备得到化合物7b,为无色油状液体,产率为92%,ee值为97%。
化合物7b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33-7.41(m,4H),7.24-7.32(m,1H),4.57-4.66(m,),1.67-1.88(m,3H),0.96(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例8
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为1,2,3,4-四氢萘-1-酮(化合物8a),制备得到化合物8b,为无色油状液体,产率为95%,ee值为97%。
化合物8b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.47(m,1H),7.14-7.26(m,2H),7.08-7.17(m,1H),4.76(s,1H),2.69-2.82(m,2H),1.66-2.00(m,5H)。
实施例9
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物9a),制备得到化合物9b,为无色油状液体,产率为93%,ee值为96%。
化合物9b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.47(m,1H),7.18-7.30(m,3H),5.23-5.31(m,1H),3.01-3.13(m,1H),2.78-2.85(m,1H),2.45-2.56(m,1H),1.90-2.01(m,1H),1.85(br,1H)。
实施例10
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为6-甲氧基-2-乙酰萘(化合物10a),制备得到化合物10b,为无色油状液体,产率为98%,ee值为98%。
化合物10b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.77(m,3H),7.43-7.50(m,1H),7.09-7.17(m,2H),4.98-5.06(m,1H),3.91(s,3H),1.98(br,1H),1.56(d,J=6.2Hz,3H)。
实施例11
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2-乙酰基吲哚(化合物11a),制备得到化合物11b,为无色油状液体,产率为91%,ee值为96%。
化合物11b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-7.53(m,1H),7.38-7.47(m,1H),7.17-7.26(m,1H),6.57(s,1H),4.88-4.97(m,1H),2.82(br,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例12
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2-甲基二苯甲酮(化合物12a),制备得到化合物12b,为无色油状液体,产率为94%,ee值为95%。
化合物12b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.02-7.33(m,8H),5.88(s,1H),2.55(br,1H),2.19(s,3H)。
实施例13
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2-氟二苯甲酮(化合物13a),制备得到化合物13b,为无色油状液体,产率为96%,ee值为94%。
化合物13b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-7.54(m,1H),7.19-7.40(m,6H),7.07-7.16(m,1H),6.95-7.06(m,1H),6.09(s,1H),2.60(br,1H)。
实施例14
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为2-氯二苯甲酮(化合物14a),制备得到化合物14b,为无色油状液体,产率为94%,ee值为96%。
化合物14b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.62(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.28-7.46(m,7H),7.25(ddd,J=7.8,7.8,1.6Hz,1H),6.26(d,J=4.0Hz,1H),2.34(d,J=4.0Hz,1H)。
实施例15
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为4-甲基二苯甲酮(化合物15a),制备得到化合物15b,为无色油状液体,产率为95%,ee值为90%。
化合物15b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31-7.41(m,4H),7.22-7.29(m,3H),7.16(d,2H,J=8.0),5.82(d,J=2.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.20(br,1H)。
实施例16
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为3-甲氨基-1-苯基-1-丙酮(化合物18a),反应量在克级,化合物18a的使用量为16.3g,氯化钴的量为0.1mol%,PAOBn配体的量为0.1mol%,NaBHEt3的量为0.3mol%,制备得到化合物18b,即(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇,为无色油状液体,产率为96%,ee值为98%。
化合物18b的核磁表征数据如下:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31–7.42(m,5H),4.92(dd,J=3.0,8.4Hz,1H),2.87(m,2H),2.44(s,3H),1.83(m,2H)。
实施例17
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOEt,制备得到的化合物1b的产率为95%,ee值为91%。
实施例18
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOPr,制备得到的化合物1b的产率为96%,ee值为95%。
实施例19
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOBu,制备得到的化合物1b的产率为96%,ee值为97%。
实施例20
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOiPr,制备得到的化合物1b的产率为95%,ee值为98%。
实施例21
与实施例1基本相同,区别在于:采用NaOtBu替代NaBHEt3,制备得到的化合物1b的产率为87%,ee值为92%。
实施例22
与实施例1基本相同,区别在于:采用MeOH替代EtOH,制备得到的化合物1b的产率为92%,ee值为99%。
实施例23
与实施例1基本相同,区别在于:采用H2O替代EtOH,制备得到的化合物1b的产率为82%,ee值为98%。
实施例24
与实施例1基本相同,区别在于:采用甲苯替代二氧六环,制备得到的化合物1b的产率为84%,ee值为92%。
实施例25
与实施例1基本相同,区别在于:采用四氢呋喃替代二氧六环,制备得到的化合物1b的产率为88%,ee值为96%。
对比例1
与实施例1基本相同,区别在于:仅以CoCl2催化反应,未加入配体,制备得到的化合物1b的产率为6%。
对比例2
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOMe,制备得到的化合物1b的产率为97%,ee值为88%。
对比例3
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOtBu,制备得到的化合物1b的产率为22%,ee值为99%。
对比例4
与实施例1基本相同,区别在于:采用的配体为PAOPh,制备得到的化合物1b的产率为66%,ee值为92%。
对比例5
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为1-环己基乙酮(化合物16a),制备得到化合物16b,为无色油状液体,产率为74%,ee值为85%。
化合物16b的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.51-3.60(m,1H),1.63-1.88(m,5H),1.40(br,1H),0.92-1.33(m,9H)。
对比例6
与实施例1基本相同,区别在于:采用的酮为1-苯基-2-丙酮(化合物17a),制备得到化合物17b,为无色油状液体,产率为88%,ee值为83%。
化合物17b的核磁表征数据如下:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.20(m,5H),4.07-3.96(m,1H),2.82(dd,1H,J=13.6,4.8Hz),2.71(dd,1H,dd,J=13.6,8.0Hz),1.57(br,1H,br),1.25(d,3H,J=6.0Hz)。
应用实例1
将实施例18制备的(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇用于合成(R)-氟西汀,合成路线为:
具体过程如下:
氮气氛下,在一干燥的反应管中依次加入(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇(18b)(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)(5mL)、氢化钠(NaH)(1.1mmol),随后在90℃加热30min。然后,在氮气气氛下冷却至室温,再加入1-三氟甲基-4-氟苯(1.1mmol),升温至100℃继续反应5h。最后,反应液冷却至室温,加入乙酸乙酯(10mL)和纯净水(3mL),分液;有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩,浓缩液经柱层析分离得到产物(R)-氟西汀,产率为80%,ee值为98%。
化合物(R)-氟西汀的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.22-7.54(m,7H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),5.50(dd,J=6.2Hz,1H),3.21(m,2H),2.64(s,3H),2.50(m,2H)。
应用实例2
将实施例18制备的(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇用于合成(R)-阿托西汀,合成路线为:
制备过程基本同应用实例1,得到的(R)-阿托西汀的产率为72%,ee值为98%。
化合物(R)-氟西汀的核磁表征数据如下:
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.37-7.21(m,5H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),6.98(ddd,J=8.4,7.2,1.8Hz,1H),6.80(ddd,J=7.2,7.6Hz,0.8Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.30(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),2.80(m,2H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),2.30-2.18(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.75(br,1H)。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍,但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后,对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此,本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,该方法的合成路线为:
将化合物A以联硼酸频那醇酯和醇或水的组合为还原剂,在手性钴催化剂和激活剂作用下,于非质子性有机溶剂中,在室温和惰性气体氛围下反应,以获得化合物B;
所述手性钴催化剂为CoCl2和手性配体PAOR;其中,所述手性配体PAOR的化学结构式为:
其中,R选自苄基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;
所述醇选自甲醇、乙醇;
所述激活剂选自NaBHEt3、NaOtBu;
所述非质子性有机溶剂选自二氧六环、甲苯、四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,所述R1和R2中的芳香环选自取代或无取代的苯、萘、苯并芳杂环;所述取代为吸电子基取代或供电子基取代。
3.根据权利要求2所述的合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,所述供电子基取代选自甲基、甲氧基;所述吸电子基选自氟、氯。
4.根据权利要求2所述的合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,所述苯并芳杂环选自苯并呋喃。
6.根据权利要求1所述的合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,所述化合物A、联硼酸频那醇酯、醇或水、CoCl2、手性配体PAOR的摩尔比为1:1.1:2:0.001~0.01:0.001~0.01。
7.根据权利要求1所述的合成手性二级醇化合物的方法,其特征在于,所述化合物A与激活剂的摩尔比为1:0.003~0.03。
9.根据权利要求8所述的合成中间体(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇的方法,其特征在于,所述醇选自乙醇;所述激活剂选自NaBHEt3;所述非质子性有机溶剂选自二氧六环;所述手性配体PAOR的化学结构中,R选自苄基。
10.根据权利要求9所述的合成中间体(R)-3-甲胺基-1-苯丙醇的方法,其特征在于,所述化合物18a、联硼酸频那醇酯、乙醇、CoCl2、手性配体PAOR、NaBHEt3的摩尔比为1:1.1:2:0.001~0.01:0.001~0.01:0.003~0.03。
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