WO2015035735A1 - 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 - Google Patents

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WO2015035735A1
WO2015035735A1 PCT/CN2014/000832 CN2014000832W WO2015035735A1 WO 2015035735 A1 WO2015035735 A1 WO 2015035735A1 CN 2014000832 W CN2014000832 W CN 2014000832W WO 2015035735 A1 WO2015035735 A1 WO 2015035735A1
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sitagliptin
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PCT/CN2014/000832
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林快乐
蔡正艳
潘竟
周伟澄
吴国锋
岳李荣
沈大冬
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浙江医药股份有限公司新昌制药厂
上海医药工业研究院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemical synthesis, and in particular to a preparation method of an intermediate compound of sitagliptin.
  • Sitagliptin (English name: Sitealiptin), chemical name: 7-[1-oxo-3R-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-3-tri Fluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine, as shown in Structural Formula 1.
  • Sitagliptin is a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor developed by Merck in the United States and is clinically used for the treatment of type 2 diabetes.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • chiral amino groups are the main point of the synthetic route during the preparation of sitagliptin.
  • the main methods for the preparation of chiral amino groups in the preparation of sitagliptin are as follows:
  • sitagliptin chiral amino group is achieved by a hydrogenation reduction reaction involving a metal ruthenium and a chiral ferrocene diphosphine.
  • the main disadvantage of this method is the use of two very expensive reagents, metal ruthenium and chiral ferrocene ligand, which are greatly increased in cost and difficult to adapt to industrial large-scale production.
  • This route replaces S-phenylglycinamide with a chiral auxiliary R- ⁇ -methylbenzylamine, but is also induced by using expensive platinum oxide as a catalyst to obtain a chiral amino group.
  • sitagliptin Although several methods for preparing sitagliptin have been reported in the prior art, they have one or more disadvantages such as the use of expensive reagents (platinum oxide, rhodium catalyst, etc.), increased protection and deprotection steps, and the like. Therefore, it is necessary to develop a synthetic route that is simple, economical, and industrially capable of large-scale production.
  • the object of the present invention is to provide a present and There is a completely different process for the preparation of the intermediate compound of sitagliptin represented by the formula I.
  • the present invention provides a process for preparing an intermediate compound of sitagliptin represented by Formula I, which comprises dissolving a compound of Formula II in an organic solvent at C 1 Under the catalysis of ⁇ C 6 saturated fatty acid, the reduction reaction of carbon-carbon double bond is carried out under the action of chlorosilane to obtain the intermediate compound of sitagliptin represented by formula I.
  • the chemical reaction equation is as follows:
  • R is a methyl group or a carbamoyl group.
  • the chlorosilane is trichlorosilane (SiHCl 3 ), dichlorosilane (SiH 2 Cl 2 ), methyldichlorosilane (MeSiHCl 2 ) or dimethylchlorosilane (Me 2 SiHCl), more preferably Trichlorosilane.
  • the molar ratio of the chlorosilane to the compound of formula II is from 1:1 to 3:1.
  • the C 1 -C 6 saturated fatty acid is formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid or butyric acid, more preferably acetic acid.
  • the molar ratio of the C 1 -C 6 saturated fatty acid to the compound of formula II is from 0.5:1 to 1.5:1.
  • the organic solvent is selected from one or more of toluene, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate and acetonitrile, more preferably toluene.
  • the organic solvent is used in an amount of a conventional chemical reaction, and the volume-to-mass ratio of the organic solvent to the compound of the formula II is preferably 5 to 10 mL/g.
  • the temperature of the reduction reaction may range from 0 ° C to 30 ° C, more preferably from 20 to 30 ° C, most preferably 25 ° C.
  • the time of the reduction reaction can be determined by conventional detection means, generally from 1 to 24 hours.
  • the conditions of the reduction reaction may be carried out in accordance with conditions in the reduction reaction of the art, except as specifically described above.
  • the intermediate compound of sitagliptin represented by Formula I can be obtained by simple post-treatment such as quenching, extraction, washing, drying, and concentration.
  • the preparation method further comprises crystallizing the intermediate compound of sitagliptin represented by Formula I from an alcohol or a mixture of an alcohol and an alkane.
  • the alcohol is methanol, ethanol or isopropanol
  • the alkane is petroleum ether, n-hexane or n-heptane.
  • the intermediate compound of sitagliptin represented by Formula I of the present invention may also pass through
  • the method for removing benzyl groups can be used to prepare sitagliptin.
  • the method for preparing sitagliptin can be prepared by referring to the literature related to the second aspect or the third aspect of the present application, or by referring to the document WO2004/085378. Sitagliptin.
  • the compound of the formula II of the present invention can also be produced by referring to the methods of the prior art.
  • R when R is a carbamoyl group in the compound of Formula II, it can be prepared by referring to WO2004/085378, and when R is a methyl group in the compound of Formula II, it can be prepared by referring to WO2009/085990.
  • the positive progress of the present invention is that the preparation method of the present invention avoids the use of precious metals as a catalyst, has low cost, and has simple post-treatment, high product yield, high chemical purity and optical purity, and a de% value greater than 99.6. %, can be used for the synthesis of sitagliptin, suitable for industrial production.
  • ⁇ RTI ID 0.0> ⁇ /RTI> Saturated sodium bicarbonate until the pH was neutral, ethyl acetate (100 mL) was added, the solid was separated by filtration, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate three times, washed with saturated NaCI solution to neutral, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated After adding isopropanol (14 mL), the solution was refluxed, and then n-heptane (28 mL) was added thereto, and the crystals were slowly cooled and crystallized, and filtered to give 5.20 g, yield 74.0%, purity >99.5%, de%>99.5%. Melting point: 206-208 ° C.

Abstract

本发明提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，其中，R为甲基或氨甲酰基。本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de％大于99.6％，可用于西格列汀的合成，适合于工业化生产。

Description

一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说，涉及一种西格列汀的中间体化合物的制备方法。
背景技术
西格列汀(英文名：Sitagliptin)，化学名为：7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪，如结构式1所示。西格列汀是美国默克公司研制开发的一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床上用于治疗II型糖尿病。
Figure PCTCN2014000832-appb-000001
在西格列汀制备过程中，手性氨基的构建为合成路线的要点。目前，西格列汀制备方法中，主要的构建手性氨基的方法如下：
路线一：(参考文献：WO2004/085378)
Figure PCTCN2014000832-appb-000002
该路线中，西格列汀手性氨基的构建是通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应实现的。该方法主要的缺点是用了金属铑和手性二茂铁配体这两个非常昂贵的试剂，成本大大增加，难以适合工业化大生产。
路线二：(参考文献：WO2004/085661)
Figure PCTCN2014000832-appb-000003
该路线中，通过引入S-苯甘氨酰胺作为手性助剂，氧化铂催化氢化诱导出所需要的手性氨基，再通过脱苄基得到西格列汀。该方法的缺点同样是由于催化剂氧化铂为贵重金属，提高了路线的成本，难以适合工业化大生产。
路线三：(参考文献：WO2009/085990)
Figure PCTCN2014000832-appb-000004
该路线用手性助剂R-α-甲基苄胺代替S-苯甘氨酰胺，但同样用价格昂贵的氧化铂做催化剂进行诱导得到手性氨基。
虽然现有技术已经报导了几种制备西格列汀的方法，但是，它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂(氧化铂、铑催化剂等)，增加保护和脱保护步骤等。因此开发简单、经济并且可以工业化大生产的合成路线是十分必要的。
发明内容
为了克服现有的制备一种西格列汀的关键中间体的方法中，需使用价格昂贵的试剂，导致成本很高，不适于工业化大生产的缺陷，本发明的目的在于提供一种与现有技术完全不同的式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在C1～C6饱和脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，化学反应方程式如下所示：
Figure PCTCN2014000832-appb-000005
其中，R为甲基或氨甲酰基。
优选地，所述氯代硅烷为三氯硅烷(SiHCl3)、二氯硅烷(SiH2Cl2)、甲基二氯硅烷(MeSiHCl2)或二甲基氯硅烷(Me2SiHCl)，更优选三 氯硅烷。
优选地，所述氯代硅烷与式II所示的化合物的摩尔比为1∶1～3∶1。
优选地，所述C1～C6饱和脂肪酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸或丁酸，更优选乙酸。
优选地，所述C1～C6饱和脂肪酸与式II所示的化合物的摩尔比为0.5∶1～1.5∶1。
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种，更优选甲苯。
优选地，有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，有机溶剂与式II所示的化合物的体积质量比优选为5～10mL/g。
优选地，所述还原反应的温度可为0℃到30℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃。所述还原反应的时间可通过常规检测手段来确定，一般为1～24小时。
本发明中，所述还原反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类还原反应中的条件进行。
待所述还原反应结束后，可通过简单的后处理，如淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩即可得到式I所示的西格列汀的中间体化合物。
优选地，所述制备方法还包括从醇或醇与烷烃的混合物中结晶析出式I所示的西格列汀的中间体化合物。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷烃为石油醚、正己烷或正庚烷。
尽管，本发明的式I所示的西格列汀的中间体化合物也可通过常 规的脱除苄基的方法制得西格列汀，例如，可以参照本申请背景技术中，路线二或路线三涉及的文献中制备西格列汀的方法，或者参照文献WO2004/085378来制备西格列汀。
尽管，本发明的式II所示的化合物也可参照现有技术的方法制备。如，当式II所示的化合物中R为氨甲酰基时，可参考文献WO2004/085378制备，当式II所示的化合物中R为甲基时可参考文献WO2009/085990制备。
但是，本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de％值大于99.6％，可用于西格列汀的合成，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，de％是指非对映体过量(diastereomer excess)，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de％＝(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。
本发明中，ee％是指对映体过量(enantiomeric excess)，表示一个对映体对另一个对映体的过量，其一般定义如下：ee％＝对映异构体a的百分含量-对映异构体b的百分含量。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.27g，16.2mmol)溶于四氢呋喃(41mL)和甲基叔丁基醚(41mL)中，加入乙酸(0.97g，16.2mmol)和三氯硅烷(4.4g，32.4mmol)，0℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇(16mL)回流溶清后，缓慢降温析晶，抽滤得到6.20g，收率75.0％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。MS(ES+)：m/z512(M+H).1H-NMR(CD3CN)：δ1.13(m，3H)，2.45(m，1H)，2.61(m，3H)，2.95(m，1H)，3.78(m，2H)，3.96(m，2H，)，4.08(s，1H)，4.85(m，2H)，7.00(m，4H)，7.14(m，3H).
实施例2：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3- 三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.00g，15.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入甲酸(0.72g，15.7mmol)和二氯硅烷(4.3g，31.4mmol)，20℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入乙醇(16mL)回流溶清后，加入正庚烷(32mL)，缓慢降温析晶，抽滤得到5.70g，收率71.0％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。
实施例3：
7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)
将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.27g，16.2mmol)溶于甲苯(58mL)中，加入三氟乙酸(0.93g，8.1mmol)和三氯硅烷(2.2g，16.2mmol)，25℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸 钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇(16mL)回流溶清后，加入石油醚(32mL)，缓慢降温析晶，抽滤得到6.05g，收率73.2％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。
实施例4：
7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为氨甲酰基)
将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为氨甲酰基)(7.00g，13.0mmol)溶于乙酸乙酯(49mL)中，加入丙酸(1.44g，19.5mmol)和甲基二氯硅烷(2.99g，26.0mmol)，30℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入甲醇(14mL)回流溶清后，加入正己烷(28mL)，缓慢降温析晶，抽滤得到5.06g，收率72.0％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。MS(ES+)：m/z541(M+H).1H-NMR(CD3CN)：δ2.54(m，2H)，2.75(m，2H)，3.15(m，1H)，3.92(m，2H)，4.06(m，2H)，4.30(d，1H)，4.87(m，2H)，7.10(m，4H)，7.21(m，3H).
实施例5：
7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为氨甲酰基)
将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为氨甲酰基)(7.00g，13.0mmol)溶于乙腈(35mL)和甲苯(35mL)中，加入丁酸(1.71g，19.5mmol)和二甲基氯硅烷(2.46g，26.0mmol)，20℃搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠至pH为中性，加乙酸乙酯100mL，过滤除去固体，分层，水层用乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，加入异丙醇(14mL)回流溶清后，加入正庚烷(28mL)，缓慢降温析晶，抽滤得到5.20g，收率74.0％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。
实施例6：
7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(西格列汀)的制备
将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式I所示的化合物中R为氨甲酰基)(3.000g，5.56mmol)溶于甲醇30mL和水3mL中，加入乙酸(0.88g，14.68mmol)和20％氢氧化钯炭(0.9g，10％wt)，加氢气至压力为1.0MPa，50℃反应14小时，抽滤除去催化剂，浓缩 得到固体1.92g，收率85.0％，纯度＞99.5％，ee％＞99.5％。熔点：118-120℃。MS(ES+)：m/z408(M+H).1H-NMR(CDCl3)：δ2.48(m，2H)，2.73(m，2H)，3.56(m，1H)，4.08(m，4H)，4.94(m，2H)，6.90(m，1H)，7.07(m，1H).
实施例7：
7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(西格列汀)的制备
将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(式I所示的化合物中R为甲基)(3.000g，5.87mmol)溶于甲醇30mL和水3mL中，加入乙酸(0.88g，14.68mmol)和10％钯炭(0.9g，10％wt)，加氢气至压力为1.0MPa，50℃反应14小时，抽滤除去催化剂，浓缩得到固体1.94g，收率81.2％，纯度＞99.5％，ee％＞99.5％。熔点：118-120℃。MS(ES+)：m/z408(M+H).1H-NMR(CDCl3)：62.48(m，2H)，2.73(m，2H)，3.56(m，1H)，4.08(m，4H)，4.94(m，2H)，6.90(m，1H)，7.07(m，1H).
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (10)

  1. 一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，在C1～C6饱和脂肪酸的催化下，在氯代硅烷的作用下，进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物，化学反应方程式如下：
    Figure PCTCN2014000832-appb-100001
    其中，R为甲基或氨甲酰基。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代硅烷为三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二氯硅烷或二甲基氯硅烷。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯代硅烷与式II所示的化合物的摩尔比为1∶1～3∶1。
  4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C6饱和脂肪酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸或丁酸。
  5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C6饱和脂肪酸与式II所示的化合物的摩尔比为0.5∶1～1.5∶1。
  6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与式II所示的化合物的体积质量比优选为5～10mL/g。
  8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为0℃～30℃，优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
  9. 如权利要求1-8任一所述的制备方法，其特征在于，还包括从醇或醇与烷烃的混合物中结晶析出式I所示的西格列汀的中间体化合物。
  10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷烃为石油醚、正己烷或正庚烷。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113636950B (zh) * 2020-05-11 2023-01-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法
CN111454272A (zh) * 2020-06-02 2020-07-28 雅本化学股份有限公司 一种西他列汀的中间体及其合成方法
CN111718353B (zh) * 2020-08-04 2023-02-10 许昌恒生制药有限公司 一种磷酸西格列汀的制备方法
CN114540455B (zh) * 2020-11-24 2024-01-30 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 手性β-氨基酸衍生物的制备方法
CN115819258A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 浙江大学 一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2004085378A1 (en) 2003-03-19 2004-10-07 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2009085990A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101597247A (zh) * 2008-06-06 2009-12-09 中国科学院成都生物研究所 N-亚磺酰基氨基酸酰胺化合物及其应用
CN103172539A (zh) * 2011-12-23 2013-06-26 上海阳帆医药科技有限公司 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060213A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of sitagliptin and salts thereof
CN101824037B (zh) * 2010-03-18 2012-02-22 苏州市立德化学有限公司 一种西他列汀游离碱的制备方法
CN102838603B (zh) * 2011-06-24 2015-05-13 上海医药工业研究院 一种西他列汀的中间体化合物的制备方法
CN102627648B (zh) * 2012-04-14 2014-11-12 江苏施美康药业股份有限公司 一种西他列汀的制备方法
CN102702205B (zh) * 2012-05-16 2014-01-15 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085378A1 (en) 2003-03-19 2004-10-07 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
WO2009085990A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101597247A (zh) * 2008-06-06 2009-12-09 中国科学院成都生物研究所 N-亚磺酰基氨基酸酰胺化合物及其应用
CN103172539A (zh) * 2011-12-23 2013-06-26 上海阳帆医药科技有限公司 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN103319487A (zh) * 2013-01-10 2013-09-25 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANG, ZELIAN ET AL.: "Asymmetric Reduction of N-acyl Enamines Catalyzed by Chiral Lewis Base", CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY, vol. 17, no. 5, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 532 - 536, XP008183490 *

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