CN102627648B - 一种西他列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西他列汀的制备方法：以3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐为起始原料，经过与丙二酸甲酯酰氯在常温条件进行缩合反应，所得产物与2,4,5-三氟苯乙酸在碱性条件下反应后与(S)-苯甘氨酰胺在常温条件进行缩合反应，得到的产物经过还原剂还原，加热回流脱去酯基后，再与氢化还原试剂反应，得到西他列汀。本发明制备方法的成本低，收率高，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种西他列汀的的制备方法。
背景技术
西他列汀为一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物，作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。2006年10月17日默克公司宣布美国食品药品管理局已批准磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）。该药成为美国市场迄今为止仅有的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物。
西他列汀的化学名为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（CAS NO：486460-32-6），其化学结构式如下：
目前， 国内外已公开的制备西他列汀的方法主要有以下几种：
1）专利WO2004085661公开了一种西他列汀的制备方法，该路线用(S)-苯甘氨酰胺为手性助剂来诱导加氢生成手性胺，路线如下图所示，该不对称催化剂相对昂贵，且最后一步脱除保护基时需要的催化剂Pd(OH)2/C，Pd(OH)2的含量为20％，其用量为相应反应物重量的30％。除此以外，该路线还存在以下几点不足：氧化铂在使用前需进行预处理、高压反应时间较长以及某些中间产物较不稳定。这些不足均直接降低了该工艺的可行性。
2）科技文献First generation process for the prepara-tion ofthe DPP·IV inhibitor Sitagliptin．（Hansen KB，Balsells J，Dreher S，et a1． Org Pro Res Dev,2005，9(5)：634—639．）公开了一种西他列汀的制备方法，具体路线如下图所示，该路线中所用的不对称氢化催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌且催化剂价格较昂贵，总收率较低，不利于工业放大生产。
3）科技文献 (2R-4-Oxo-4一[3-(trifluoromethyl)一5，6一dihydro[1，2，4]triazolo[4，3-a]pyrazin一7(8H）-yl]-1一(2，4，5-trifluorophenyl)butan-2-amine：A potent,orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes．（Kim D，Wang L B Beconi M．J Med Chem,2005，48(11)：141-151．）公开了一种西他列汀的制备方法，具体路线如下图所示，该方法缺点所用试剂较为昂贵，反应条件相对苛刻，如需要-78℃及-30℃等低温条件、有些反应所需时间较长且操作较为繁琐，中间产物的精制需要经过柱层析分离，不太适宜当前工业化生产条件。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种成本低，收率高，便于工业化生产的西他列汀的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现。
一种西他列汀的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：
（1）甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯的制备：将3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯在常温条件进行缩合反应，得到的产物甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯，反应式如下：
（2）甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯的制备：将步骤（1）制得的甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯与2,4,5-三氟苯乙酸在碱性条件下反应，得到的产物甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯，反应式如下：
（3）(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯的制备：将甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯与(S)-苯甘氨酰胺在常温条件进行缩合反应，得到的产物(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯，反应式如下：
（4）(3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯的制备：将步骤（3）制得的(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯通过还原反应得到产物(3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯，反应式如下：
（5）(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺的制备：将步骤（4）制得的(3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯加热回流反应，脱去酯基，得到产物(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺，反应式如下：
；
（6）西他列汀的制备：将步骤（5）制得的(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺在催化剂催化下与氢气反应，脱去保护基团，得到西他列汀，反应式如下：
。
本发明所述制备方法步骤（6）制备得到的西他列汀与磷酸成盐，可以得到西他列汀磷酸盐，反应式如下：
。
本发明所述制备方法步骤（1）所述3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯的摩尔比为1:1-3。
本发明所述制备方法步骤（2）所述甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯与2,4,5-三氟苯乙酸摩尔比为1:1-2。
本发明所述制备方法步骤（3）所述甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯与(S)-苯甘氨酰胺摩尔比为1:1-2。
本发明所述制备方法所述步骤（2）碱性条件为溶液pH>7，选用有机碱或无机碱调节溶液pH均可。
本发明所述制备方法所述步骤（2）反应溶剂优选乙腈、叔丁酰氯、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合溶液。
本发明所述制备方法所述步骤（3）反应溶剂优选醋酸和异丙醇的混合溶液。
本发明所述制备方法所述步骤（4）反应溶剂采用极性或非极性有机溶剂或水均可，优选四氢呋喃与甲醇的混合溶液。
本发明所述制备方法所述步骤（4）可以选用氢气为还原剂，选用催化剂为Ni系列催化剂、铂系列催化剂、钯催化剂中的任意一种，优选无水二氧化铂。
本发明所述制备方法所述步骤（5）反应时间优选12-72小时。
本发明所述制备方法所述步骤（6）所述催化剂为Ni系列催化剂、铂系列催化剂、钯催化剂中的任意一种，优选Pd(OH)2 /C。
本发明所述各步反应均在常规条件下进行，压力为常压，温度范围为-10℃~150℃，易于操作。
本发明制备方法的成本低，收率高，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1 化合物甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯的制备
500mL的三口反应瓶中加入3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐（100.00g，0.44mol）和甲醇（300ml），将体系降温至-10℃，维持此温度下缓慢滴入丙二酸甲酯酰氯（65.67g，0.48moL）的甲醇溶液，室温搅拌，TLC监控原料反应完。减压回收溶剂，残余物加水（200ml），水相用乙酸乙酯（200ml×2）提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯（125.6g，0.43moL）。
本实施例所得化合物结构为，产率为98%。
实施例2化合物甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯的制备
500mL的三口反应瓶中加入2,4,5-三氟苯乙酸（50.0g，0.26mol）和乙腈（300ml）、叔丁酰氯（10g）、二异丙基乙胺（33.5g，0.26mol)及4-二甲氨基吡啶（10g），搅拌1小时后，常温下缓慢滴入甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酯（92g，0.32moL）的乙腈溶液，滴毕，缓慢升至75℃反应，TLC监控至原料反应完。减压回收乙腈，剩余物加水（200ml），水相用乙酸乙酯（200ml×3）提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯（114.6g，0.25moL）。
本实施例所得化合物结构为，产率为95%。
实施例3 化合物(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯的制备
500mL的三口反应瓶中加入甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酯（51.0g，0.11mol）、异丙醇（150ml）和醋酸（200ml），室温搅拌20分钟。缓慢加入(S)-苯甘氨酰胺（21.0g，0.14moL），加毕后，缓慢升至回流反应，TLC监控原料反应完。向体系中加水（200ml），水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯（64.2g，0.108moL）。
本实施例所得化合物结构为 ，产率为：98％。
ESI-MS m/z: 597（M+1）。
实施例4化合物(3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯的制备
1L的三口反应瓶中加入(S,E)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯醇酯（59.6 g，0.10 mol）和溶剂THF（200ml），甲醇（200ml），二氧化铂（0.5g），室温搅拌下缓慢通入氢气，TLC监控原料反应完。减压回收溶剂，残余物加水（150ml），水相用二氯甲烷（200ml×2）提取，合并有机相，水洗，干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩干得到化合物(3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯（ 43.6 g， 0.07 moL）。
本实施例所得化合物结构为 ，产率为：73％。
1H NMR (CDCl3)δ2.51-2.73 （2H，m,CH2),3.50(1H,d,CH),3.71(3H,s,OCH3), 3.82-4.01(5H,m,CH2,CH2,CH),4.50(2H,s,CH2),4.72(1H,s,CH),6.83-7.25(7H,m,苯环上H） 。
实施例5 化合物(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺的制备
100ml的三口反应瓶中加入 (3R)-甲基 3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酯（20g，33mmol），N,N-二甲基苯胺（50g），搅拌反应，缓慢升温至 150℃。TLC监控原料反应完。反应液冷却至室温，搅拌下缓慢倒入100ml冰水中，水相用二氯甲烷（150ml×3）提取。合并有机相，水洗，加无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩至有无溶剂残留，得到化合物(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺（16.7 g，31mmol）。
本实施例所得化合物结构为 ，产率为：93％。
1H NMR (CDCl3)δ2.46-2.63（4H，m，CH2CHCH2） ，3.06-3.12（1H，m，CH2CHCH2） ，3.46-3.81（4H，m，CH2CH2)，4.32（2H，s，CH2），4.73（1H，s，CH），6.51-7.13 (7H,m,苯环上H） 。
实施例6 化合物西他列汀的合成
50ml的三口反应瓶中加入(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺（10g， 19mmol）, 乙醇（30ml），pd(OH)2/C（0.5 g）, 搅拌均匀，升温至 60 ℃反应，缓慢通入氢气，TLC监控反应完全。反应液降至室温，减压回收溶剂，残余物加入水（50ml），二氯甲烷（50ml×3）提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩，得到残余物用甲醇重结晶得到西他列汀（6.96 g，17 mmol）。
本实施例所得化合物结构为，产率为：90％。
ESI-MS m/z: 408（M+1）。
1H NMR (DMSO-d6)δ2.31-2.70（4H，m，CH2CHCH2)，3.15-3.22（1H，m，NH2CH），3.50-3.89（4H，m，CH2CH2)，4.31（2H，s ,CH2),6.62-6.83(2H,m,苯环上2个H）。
实施例7磷酸西他列汀的制备
西他列汀（10.0g，25mmol）乙醇（5ml），加入30 mL水，升温至50℃，缓慢滴入质量分数45％磷酸水溶液4.35 g(20mmol)后，温度升至70-74℃，再降至65℃，得到的浆状物于65℃搅拌1 h后缓慢冷却至室温，慢慢加入100mL乙醇，在室温下放置18 h，过滤得晶体，用乙醇（20 mLx2）洗，40℃下真空干燥，氮气吹扫，得白色粉末状固体磷酸西他列汀（10.85 g），产率为86.0％。
Claims (10)
1.一种西他列汀的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：
(1)3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯的制备：将3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯在常温条件进行缩合反应，得到的产物3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯，反应式如下：
(2)3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酸甲酯的制备：将步骤(1)制得的3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯与2,4,5-三氟苯乙酸在碱性条件下反应，得到的产物3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酸甲酯，反应式如下：
(3)(S,E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备：将3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酸甲酯与(S)-苯甘氨酰胺在常温条件进行缩合反应，得到的产物(S,E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，反应式如下：
(4)(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备：将步骤(3)制得的(S,E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯在催化剂催化下与氢气发生还原反应得到产物(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，反应式如下：
(5)(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺的制备：将步骤(4)制得的(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯加热回流反应，脱去酯基，得到产物(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺，反应式如下：
(6)西他列汀的制备：将步骤(5)制得的(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺在催化剂催化下与氢气反应，得到西他列汀，反应式如下：
2.一种西他列汀磷酸盐的制备方法，其特征在于以权利要求1的方法制备西他列汀，并另外包括将西他列汀与磷酸成盐的步骤，得到西他列汀磷酸盐，反应式如下：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)所述3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯的摩尔比为1:1-3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)所述3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯与2,4,5-三氟苯乙酸摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)所述3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丙酸甲酯与(S)-苯甘氨酰胺摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)反应溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)所述催化剂为Ni系列催化剂、铂系列催化剂、钯催化剂中的任意一种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)所述催化剂为无水二氧化铂。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(6)所述催化剂为Ni系列催化剂、铂系列催化剂、钯催化剂中的任意一种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述步骤(6)所述催化剂为Pd(OH)2/C。
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