KR20110036308A - 키랄 옥실레인을 이용한 시타글립틴 중간체의 제조방법 - Google Patents

키랄 옥실레인을 이용한 시타글립틴 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시타글립틴 제조시의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히, (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 의해 용이하고 경제적으로 시타글립틴의 중간체를 제조할 수 있다.
시타글립틴, 중간체, 제조방법, 키랄 옥실레인

Description

키랄 옥실레인을 이용한 시타글립틴 중간체의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATE OF SITAGLIPTIN USING CHIRAL OXIRANE}
본 발명은 시타글립틴 제조시의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히, (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴 포스페이트는 제2세대 DPP-4(dipeptidyl peptidase IV)를 선택적으로 억제하여 인크레틴 (incretin) 농도를 유지하게 하는 약물로, 모노하이드레이트 형태로 2006년 10월에 제2형 단백질 환자의 식이 및 운동요법 보조제로서 FDA에 의해 승인되었으며, 현재 한국 또는 미국에서는 단일 제제로서 자뉴비아(JanuviaTM), 메트폴민과의 경구용 복합제제로서 자누메트(JanumetTM)로서 판매되고 있다.
이러한 시타글립틴 포스페이트는 다양한 방법으로 제조되고 있는데, 일례로, 국제특허공개 제 WO2004/085661호에는, 백금촉매(PtO2)를 이용하여 엔아민(enamine)을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
다른 예로, 국제특허공개 제 WO2005/097733호에는 로듐촉매([Rh(cod)Cl]2)와 키랄 다이포스핀리간드를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또 다른 예로, 문헌(J. Am . Chem . Soc., 2009, 131, p.11316-11317)에는 루테늄 촉매(Ru(OAc)2)와 키랄 다이포스핀리간드를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 제 WO2009/064476호에는 루테늄 촉매(Ru(OAc)2)와 키랄 다이포스핀리간드 또는 키랄 산과 보로하이드라이드(예를 들어, NaBH4)를 이용하여 엔아민을 입체선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
이외 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 중간체로 사용하여 시타글립틴 포스페이트를 제조하는 방법이 있다.
일례로, 국제특허공개 제 WO2004/087650호에는 하기 반응식 1에서와 같이 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산으로부터 5 단계를 거쳐 시타글립틴 포스페이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112009060635890-PAT00001
상기 식에서 Bn은 벤질을 나타낸다.
또한 상기 국제특허공개 제 WO2004/087650호에는 하기 반응식 2에서와 같이 메틸 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-옥소부티레이트를 (S)-BINAP-RuCl2 ·Et3N 촉매 존재 하에 고압의 수소를 이용하여 입체선택적으로 환원한 후, 가수분해하여 시타글립틴의 주요 중간체인 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112009060635890-PAT00002
시타글립틴의 중간체 제조와 관련된 다른 예로, 국제특허공개 제 WO2009/045507호에는 하기 반응식 3 및 4에서와 같이 메틸 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-옥소부티레이트를 엔자임을 이용하여 입체선택적으로 환원시킴으로써 시타글립틴의 주요 중간체인 메틸 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티레이트 또는 메틸 (3R)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112009060635890-PAT00003
Figure 112009060635890-PAT00004
그러나, 상기 방법들은 시타글립틴의 주요 중간체인 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조시, 루테늄 촉매 존재 하의 고압의 수소를 이용하거나, 케톤 환원효소를 이용하여 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 3번 위치에 키랄중심을 도입하였다.
이에 본 발명자들은 시타글립틴의 제조 및 그 중간체의 용이한 제조에 대해 예의 연구를 지속한 결과, 상업적으로 용이하게 입수 가능한 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된 키랄 옥실레인인 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 이용함으로써 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 저렴하고 용이하게 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 시타글립틴 제조시의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히, (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조에 이용되는 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인 및 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 2a의 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매 존재 하에서 니트릴화 반응시켜 하기 화학식 3a의 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조하는 단계; 및
상기 제조된 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009060635890-PAT00005
Figure 112009060635890-PAT00006
Figure 112009060635890-PAT00007
바람직하게는 상기 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인은 하기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인이다:
Figure 112009060635890-PAT00008
또한, 본 발명은 상기 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조에 이용되는 상기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인 및 상기 화학식 3a의 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 용이하고 경제적으로 시타글립틴의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 효율 좋게 제조할 수 있기 때문에, 공업적으로 응용이 용이하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 시타글립틴의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 특히 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 키랄 옥실레인을 이용하여 저비용으로 용이하고 효율적으로 제조하는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명에 따른 제조방법은, 상기 화학식 2a의 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매 존재 하에서 니트릴화 반응시켜 상기 화학식 3a의 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조하는 단계, 및 상기 제조된 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 존재 하에 가수분해시켜 상기 화학식 1a의 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계를 포함한다.
바람직하게는 하기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매 존재 하에서 니트릴화 반응시켜 하기 화학식 3b의 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조하는 단계(단계 1), 및 상기 제조된 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 존재 하에 가수분해시켜 하기 화학식 1b의 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다:
Figure 112009060635890-PAT00009
<화학식 2b>
Figure 112009060635890-PAT00010
Figure 112009060635890-PAT00011
하기 반응식 5는 일례로 키랄 옥실레인 중 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인에 대하여 니트릴화 반응 및 가수분해를 순차적으로 진행하여 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 방법을 나타낸 것이다. 이하 하기 반응식 5를 참조하여 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.
Figure 112009060635890-PAT00012
(단계 1)
상기 단계 1은 상기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매 존재 하에서 니트릴화 반응시켜 상기 화학식 3b의 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조하는 단계로, 구체적으로는 상기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 용매에 용해시킨 후, 촉매 존재 하에서 시아노나트륨을 첨가하여 니트릴화 반응시킴으로써 화학식 3b의 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조할 수 있다.
상기 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인은 신규한 화합물로서, 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드를 출발물질로 하여 (S)-에피할로히드린을 이용하는 경로 1과 알릴할라이드를 이용하는 경로 2의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009060635890-PAT00013
경로 1
경로 1에 따른 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조방법은, 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로부터 그리그나드 시약을 제조하는 단계, 상기 제조된 그리그나드 시약을 할로겐화 구리(copper halide) 촉매 존재 하에서 (S)-에피할로히드린과 아릴화 반응(arylation)시켜 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-할로-2-프로판올을 제조하는 단계, 및 상기 제조된 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-할로-2-프로판올을 강염기 존재 하에 에폭시화 반응(epoxidation)시키는 단계를 포함한다.
상세하게는, 먼저 상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드를, 마그네슘(Mg)과 1,2-디브로모에탄 등의 유기할로겐화 알킬 또는 마그네슘과 I2를 사용하거나, 또는 이소프로필마그네슘클로라이드(i-PrMgCl)를 사용하여 그리그나드 시약(grignard reagent)으로 제조한다.
이때 상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로는 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드, 2,4,5-트리플루오로벤젠 클로라이드 등을 사용할 수 있다.
이어서 제조된 그리그나드 시약에 촉매량의 할로겐화 구리를 적가하고, (S)-에피할로히드린을 낮은 온도에서 천천히 적가하여 아릴화 반응시킴으로써 1-클로로-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-프로판-2-올을 제조한다.
상기 할로겐화 구리로는 CuBr, CuI 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 CuI를 사용할 수 있다.
상기 (S)-에피할로히드린과 같은 옥실레인은 (S) 또는 (R) 이성체를 포함하며, 이들 각각의 이성체는 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다. 구체적으로 상기 (S)-에피할로히드린으로는 (S)-에피클로로히드린을 사용할 수 있다.
이어서 제조한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-할로-2-프로판올을 용매에 용해시킨 후 강염기를 첨가하여 에폭시화 반응을 실시함으로써 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조한다.
상기 용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다.
또한 상기 강염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수산화나트륨이다.
경로 2
경로 2에 따른 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조방법은, 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로부터 그리그나드 시약을 제조하는 단계, 상기 제조된 그리그나드 시약을 알릴할라이드와 아릴화 반응시켜 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 제조하는 단계, 상기 제조된 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 산화제를 이용하여 에폭시화 반응시켜 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조하는 단계, 및 (S,S)-Co-살렌(salen)을 이용하여 상기 제조된 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 선택적인 동력학적 가수분해 반응(hydrolytic kinetic resolution: HKR)시켜 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조하는 단계를 포함한다.
상세하게는, 먼저, 상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로부터 그리그나드 시약을 제조한다.
상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드 및 이로부터 그리그나드 시약의 제조방법은 앞서 설명한 바와 동일하다.
이어서, 제조된 그리그나드 시약에 알릴할라이드를 낮은 온도에서 천천히 적가하여 아릴화 반응시켜 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 제조한다.
상기 알릴할라이드로는 알릴브로마이드 등을 사용할 수 있다.
이어서, 수득된 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 용매에 용해시킨 후 산화제를 첨가하여 에폭시화 반응을 실시함으로써 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조한다.
이때 상기 용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다.
또한 상기 산화제로는 m-ClC6H4CO3H, CH3CO3H, CF3CO3H, H2O2, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 m-ClC6H4CO3H이다.
이어서, 하기 화학식 4의 (S,S)-Co-살렌을 이용하여 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 선택적으로 HKR 시킴으로써 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조한다:
Figure 112009060635890-PAT00014
상기 말단의 옥실레인을 선택적으로 HKR 시킴으로써 원하는 키랄 옥실레인을 얻는 방법은 문헌(Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1407-1446, 및 J. Am . Chem . Soc., 2002, 124, 1307-1315 참조)에 기재되어 있다.
상기와 같은 방법으로 제조된 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인에 대한 니트릴화 반응은 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸셀폭사이드(DMSO), 또는 탄소수 1 내지 6의 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등의 용매 중에서 실시되며, 보다 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
니트릴화 반응시 사용되는 촉매로는 NH4Cl, 구연산, 초산, 개미산, 말레산, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 NH4Cl이다.
(단계 2)
단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 존재 하에 가수분해시켜 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 바람직하게는 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조하는 단계로, 구체적으로는 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 및 과산화수소의 존재 하에 가수분해시킴으로써 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 제조한다.
상기 강염기로는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH) 등의 알칼리 금속의 수산화물을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨이다. 상기 강염기는 수용액으로 하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 제조방법에 의해, 시타글립틴의 주요 중간체인 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산, 바람직하게는 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산을 간단하고 경제적인 방법으로 수율좋게 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산 제조시의 중간체인 (S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인과 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴은 그 자체로 신규한 화합물이다. 이에 따라 본 발명은 상기 (S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인 및 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제공한다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (2S)-2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009060635890-PAT00015
단계 1: (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올의 제조
마그네슘(Mg)(1.26 g)을 테트라히드로퓨란(THF) 용매 10 ml에 넣고, 1,2-디브로모에탄 한방울을 적가한 후, 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(0.55 g)를 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 결과의 반응혼합물에, THF 50 ml에 용해시킨 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(9.0 g) 용액을 30분 동안에 걸쳐 천천히 더 적가하였다. 결과의 반응혼합물을 상온에서 1시간 교반한 후, CuI(0.72 g)을 첨가하고, 반응온도를 0 ℃로 내렸다. 냉각시킨 반응혼합물에, THF 용매 40 ml에 희석시킨 (S)-에피클로로히드린(4.1 ml)을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 상온으로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물에 포화 NH4Cl 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 MgSO4을 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조
상기 단계 1에서 제조한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 메탄올 50 ml에 용해시킨 후 NaOH(2.3 g)을 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 수득된 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 물 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(6.8 g, 수율: 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.17-7.05 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 3.16-3.13 (1H, m) 3.14 (1H, dd, J=4.68, 14.7), 2.82-2.77 (2H, m), 2.54-2.47 (1H, m).
제조예 2: (2S)-2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009060635890-PAT00016
단계 1: (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올의 제조
2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(9.55 g)를 THF 30 ml에 용해시킨 용액에 2N i-PrMgCl(THF 중) 26 ml를 반응온도 -15 ℃에서 60분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 이어서 -15 ℃에서 CuI(0.72 g)을 첨가하여 반응혼합물을 제조한 후 -10 ℃로 반응온도를 올렸다. 상기 반응혼합물에 THF 용매 40 ml 중에 희석시킨 (S)-에피클로로히드린(4.1 ml)을 30분 동안에 걸쳐 천천히 적가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과의 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 50ml와 에틸아세테이트 50ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 MgSO4을 여과로 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조
상기 단계 1에서 수득한 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-클로로-2-프로판올을 메탄올 50 ml에 용해시킨 후 NaOH(2.3 g)을 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 수득된 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 메탄올을 제거하 고, 물 50 ml와 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(7.6 g, 수율: 85 %)을 얻었다.
제조예 3: 2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009060635890-PAT00017
단계 1: 아릴화반응에 의한 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-프로펜의 제조
Mg(3.9 g)을 THF 용매 30 ml에 넣고, 1,2-디브로모에탄 0.2 g을 적가한 후 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(3.6 g)를 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에 THF 60 ml에 용해시킨 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드(25 g) 용액을 60분 동안에 걸쳐 천천히 더 적가하였다. 결과의 반응혼합물을 상온에서 1시간 교반한 후, 반응온도를 -10 ℃로 내렸다. 냉각된 반응혼합물에, THF 용매 60 ml에 희석시킨 알릴 브로마이드(18.0 g)를 20분 동안에 걸쳐 천천히 적가한 후 1시간 동안 교반하고, 상온으로 온도를 올려 다시 1시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물에 디클로로메탄(MC) 300 ml를 적가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 2 M NH4Cl 150 ml로 세척하고, 연속하여 물 150 ml로 세척 한 후, MgSO4로 건조하였다. MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 에폭시화 반응에 의한 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인의 제조
단계 1에서 수득한 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-프로펜을 300 ml 디클로로메탄에 용해시킨 후 m-CPBA(35 g)을 천천히 적가하여 제조한 반응혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에 포화 NaHCO3 300 ml를 천천히 적가하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 1 N NaOH 300 ml로 세척하고, 이어서 브라인 100 ml로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, MgSO4를 여과하여 제거하였다. 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거함으로써 표제 화합물(19.1 g, 수율: 75%)을 수득하였다.
제조예 4: (2S)-2-(2,4,5- 트리플루오로벤질 )- 옥실레인의 제조
Figure 112009060635890-PAT00018
상온에서 반응기에 (S,S)-Co-살렌(302 mg), 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인(18.8g), AcOH(120 μL)와 THF(1 mL)를 넣고 혼합하여 반응혼합물을 제조하 였다. 제조된 반응혼합물의 반응온도를 0 ℃로 낮춘 후, H2O(1.0 ml)를 한번에 적가하고, 상온에서 24시간 교반한 후, 감압 하에서 THF를 제거하였다. 잔사를 컬럼분리하여 표제화합물(7.71 g, 수율: 41 %)을 수득하였다.
제조예 5 : (3S)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-3- 히드록시부탄니트릴의 제조
Figure 112009060635890-PAT00019
(2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인(5.30 g)을 MeOH 25 mL에 용해시킨 용액에, 물 10 mL에 용해시킨 NaCN(2.07 g)과 NH4Cl (1.96 g)을 차례로 첨가한 후 온도를 50 ℃로 승온시켰다. 3 시간 교반 후, 반응혼합물중의 용매를 감압 증류 하에서 제거하고, 물 25 ml와 에틸아세테이트 25 mL를 넣어 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화소금물 25 mL로 2회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼분리하여 표제 화합물(5.59 g, 수율: 92%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.19-7.08 (2H, m), 6.99-6.90 (2H, m), 4.24-4.15 (1H, m), 2.96-2.83 (2H, m), 2.65-2.48 (2H, m)
실시예 1: (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-부티르산의 제조
Figure 112009060635890-PAT00020
상온에서 반응기에 상기 제조예 5에서 제조된 (3S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴(5.59 g)을 MeOH 20 mL에 용해시킨 후, 30 % H2O2(5.31 mL)와 NaOH(2.60 g)을 차례로 첨가하여 반응혼합물을 제조하고, 내부 온도를 약 70 ℃로 승온시켰다. 상기 온도에서 반응혼합물을 6 시간 환류 교반한 후, 반응온도를 0 ℃로 낮추고 2N HCl(aq) (28.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 결과의 반응혼합물에 에틸아세테이트 30mL를 넣어 유기층을 분리하고, 분리된 유기층을 포화소금물 30mL로 2회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, MgSO4를 여과하여 제거하고, 잔부 중의 유기용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼분리하여 표제화합물(5.48 g, 수율: 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.07 (2H, m), 6.96-6.86 (2H, m), 6.0 (1H, br), 4.30-4.22 (m, 1H), 2.79 (2H, d, J=6.3), 2.61-2.44 (m, 2H)

Claims (15)

  1. 하기 화학식 2a의 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 촉매 존재 하에서 니트릴화 반응시켜 하기 화학식 3a의 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 제조하는 단계, 및
    상기 제조된 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴을 강염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티르산의 제조방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112009060635890-PAT00021
    <화학식 2a>
    Figure 112009060635890-PAT00022
    <화학식 3a>
    Figure 112009060635890-PAT00023
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인이 하기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2b>
    Figure 112009060635890-PAT00024
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매가 NH4Cl, 구연산, 초산, 개미산, 말레산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 니트릴화 반응이 시아노나트륨을 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 강염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인이,
    2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로부터 그리그나드 시약을 제조하는 단계,
    상기 제조된 그리그나드 시약을 할로겐화 구리 촉매 존재 하에서 (S)-에피할로히드린과 아릴화반응시켜 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-할로-2-프로판올을 제조하는 단계, 및
    상기 제조된 (2S)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-할로-2-프로판올을 강염기존재 하에 에폭시화 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드가 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드, 2,4,5-트리플루오로벤젠 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 할로겐화 구리 촉매가 CuBr, CuI 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 강염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인이,
    2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드로부터 그리그나드 시약을 제조하는 단계;
    상기 제조된 그리그나드 시약을 알릴할라이드와 아릴화 반응시켜 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 제조하는 단계;
    상기 제조된 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-프로펜을 산화제를 이용하여 에폭시화 반응시켜 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 제조하는 단계; 및
    선택적으로 상기 제조된 라세믹 2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인을 선택적인 동력학적 가수분해 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 2,4,5-트리플루오로벤젠 할라이드가 2,4,5-트리플루오로벤젠 브로마이드, 2,4,5-트리플루오로벤젠 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 산화제가 m-ClC6H4CO3H, CH3CO3H, CF3CO3H, H2O2 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 동력학적 가수분해 반응이 하기 화학식 4의 (S,S)-Co-살렌(salen)을 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure 112009060635890-PAT00025
  14. 하기 화학식 2b의 (2S)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-옥실레인:
    <화학식 2b>
    Figure 112009060635890-PAT00026
  15. 하기 화학식 3a의 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-히드록시부탄니트릴:
    <화학식 3a>
    Figure 112009060635890-PAT00027
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