JP2019513805A - Ｄｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、光学分割剤としてキラルジアロイル酒石酸を用いて、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを光学分割して、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法に関する。

Description

本発明は、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法に関し、より詳細には、光学分割剤としてキラルジアロイル酒石酸を用いて、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法に関する。
下記化学式１で表す４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、不斉炭素（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）が存在するキラル化合物である。
Figure 2019513805
 前記＊は、不斉炭素（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）であり、
前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である。
Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンは、心不全治療剤のサクビトリル（Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）など、中性エンドペプチダーゼ抑制剤（ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の製造に使用される核心原料である。
従来のキラル水素化触媒を用いて光学活性を有する４，４’−ビフェニルアラニンを製造する方法（国際特許ＷＯ２０１３／０２６７７３（２０１３））は、高価なキラル水素化触媒を使用しなければならず、高圧の水素ガスを使用しなければならないなどの欠点がある。
また、微生物を用いた生物学的反応により光学活性を有する４，４’−ビフェニルアラニンを製造する方法が公知である。例えば、ＤＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルアルキルエステル（ＤＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｂｉｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）を原料として、バチルス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ）を用いた加水分解反応により製造する方法（欧州特許１，９８０，６２２（２００７））が知られているが、生物学的工程上取り扱いの難しい微生物を使用しなければならないという困難がある。
また、光学活性を有する４−位置に置換体を有するフェニルアラニン誘導体（４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）にパラジウム触媒下でフェニルボロン酸（Ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｖｉｄ）と反応させて、スズキ結合反応（Ｓｕｚｉｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）による製法が知られている。
その一つは、チロシン誘導体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）にトリフルオロスルホニル基を導入して製造する方法であり、他の一つは、４−ハロ−フェニルアラニン誘導体（４−Ｈａｌｏ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を原料として製造する方法である。しかし、高価であり、取り扱いの難しいパラジウム触媒を使用しなければならないという欠点がある。
また、アシル化された４，４’−ビフェニルアラニン（Ａｃｙｌ４，４’−Ｂｉｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）を、光学分割剤としてキラルアミンを用いて光学分割反応による塩を形成させ、これを加水分解して光学活性を有するアシル化された４，４’−ビフェニルアラニンを製造する方法（欧州特許２，３８７，５５８（２０１０））が知られているが、得られたアシル化された４，４’−ビフェニルアラニンの正確な光学純度を記載しなかった。
上記の問題点を解決するために、
本発明は、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ジアロイル酒石酸（ｄｉａｒｏｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）を光学分割剤として用いて、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを光学分割して、高い光学的純度を有するＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの光学異性体を製造する方法を提供することを目的とする。
上記の目的を達成するために、
本発明は、下記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを、光学分割剤である下記化学式２のキラルジアロイル酒石酸で光学分割反応して、下記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは下記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法を提供する。
Figure 2019513805
Figure 2019513805
Figure 2019513805
Figure 2019513805
前記化学式１、化学式３および化学式４のＲは、それぞれ同一または異なっていてもよいし、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記＊は、不斉炭素であり、
前記化学式２のＸは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
また、本発明は、下記化学式７で表すＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸塩を提供する。
Figure 2019513805
前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
また、本発明は、下記化学式８で表すＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸塩を提供する。
Figure 2019513805
前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
本発明のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法は、前記Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを高い光学的純度で製造することができる。
また、本発明のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に用いられる光学分割剤のキラルジアロイル酒石酸は、価格が安価で経済的である。
さらに、本発明のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法は、その方法が非常に容易で簡単に適用可能であり、大量生産が可能であるという利点がある。
Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法を示す模式図である。 Ｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法を示す模式図である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
一般的に、キラル光学分割剤を用いて光学活性を有する化合物を製造する方法は、化学的工程の特性上、生物学的工程に比べて使用される設備が単純であり、工程が容易であるという利点があって、大量生産に適した技術である。
しかし、光学分割剤として使用できる好適なキラル化合物を探索し、選択することが非常に重要でありながらも難しい課題として残っている。
本発明は、光学異性体混合物であるＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステル（ＤＬ−４，４’−Ｂｉｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒ）を、高い光学的純度を有するＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルに分離しようとし、これを行うための光学分割剤としてキラルジアロイル酒石酸（ｃｈｉｒａｌ ｄｉａｒｏｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｉｃｄ）を選択して、本発明を完成した。
光学分割剤として用いられる前記キラルジアロイル酒石酸を、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを光学分割するための光学分割剤として適用することにより、高い光学的純度を有するＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを得ることができた。
すなわち、本発明は、下記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを、光学分割剤である下記化学式２のキラルジアロイル酒石酸で光学分割反応して、下記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは下記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法に関する。
Figure 2019513805
Figure 2019513805
Figure 2019513805
Figure 2019513805
前記化学式１、化学式３および化学式４のＲは、それぞれ同一または異なっていてもよいし、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記＊は、不斉炭素であり、
前記化学式２のＸは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
光学分割剤である前記化学式２のキラルジアロイル酒石酸は、下記化学式５のキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸または下記化学式６のキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸であってもよい。
Figure 2019513805
Figure 2019513805
前記Ｘは、それぞれ同一または異なっていてもよいし、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
より具体的には、本発明は、前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割剤として前記化学式５のキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸を用いて製造され、前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割剤として前記化学式６のキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸を用いて製造される。
前記光学分割反応は、有機溶媒下で進行し、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、およびトルエンからなる群より選択される１種以上を含む。
また、前記光学分割反応において、前記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルおよび前記化学式２のキラルジアロイル酒石酸は、１：０．３〜１：１．５の当量比で混合され、好ましくは１：０．４〜１：１．２の当量比で混合される。
前記化学式２のキラルジアロイル酒石酸の当量比が０．３未満であれば、光学分割効率が減少し、１．５を超えると、光学分割がそれ以上に増加しないので、経済的でない。
前記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割後、塩の形態で抽出され、前記塩は、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸塩またはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸塩であってもよいし、前記塩は、固体である。
前記塩は、前記有機溶媒内に存在し、これを分離して得るためには、当業界でよく知られた方法を用い、例えば、濾過、遠心分離またはデカンテーションなどの方法を用いることができ、好ましくは、濾過方法を用いることができる。
有機溶媒内で塩を分離して得た後、前記塩のキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸またはキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸を除去して、最終的に前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを得ることができる。
前記塩の分離除去方法は、一般的に公知の多様な方法をすべて用いることができ、より具体的には、有機溶媒を用いた抽出方法を用いることができる。
すなわち、光学分割反応して得られた前記固体の塩を塩基水溶液に添加し、これにエチルアセテートおよびジクロロメタンからなる群より選択される１種以上の有機溶媒を添加して抽出することにより、前記キラルジアロイル−Ｄ−酒石酸またはキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸は塩基水溶液に溶解して除去され、前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは塩から分離されて最終的に得ることができる。
前記塩基水溶液はその種類を特に限定するものではないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびアンモニアからなる群より選択される１種以上を含む水溶液が使用され、ｐＨは９〜１２であることが好ましい。
前記方法で製造された前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは光学活性を有し、キラルカラムを用いて光学純度を分析することができる。
また、前記方法で製造された前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは高い光学純度を有し、具体的には８５〜９９％の光学純度を有する。
前記製造方法で製造された前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルの収率は５０％未満で、収率を増加させるために、本発明では、前記光学分割反応で追加的にラセミ化触媒を使用することができる。
前記ラセミ化触媒を使用することにより、光学分割反応およびラセミ化反応が同時に起こるようにして５０％以上の高い収率を得ることができる。
前記ラセミ化触媒はその種類を特に限定するものではないが、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、および５−ニトロサリチルアルデヒドからなる群より選択される１種以上を含むことが好ましく、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを含むことが最も好ましい。
また、前記化学式１、化学式３および化学式４のＲ基は、メチル基であることが好ましく、したがって、前記化学式１はＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステル、化学式３はＤ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステル、前記化学式４はＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルであることが好ましい。
さらに、前記化学式２のＸは、水素またはｐ−メチル基であることが好ましく、すなわち、前記化学式２は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸からなる群より選択される１種以上を含むことができる。
また、本発明は、下記化学式７で表すＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸塩に関する。
Figure 2019513805
 前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
好ましくは、前記Ｒは、メチル基であり、前記Ｘは、水素またはｐ−メチル基である。
したがって、前記化学式７の塩は、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩またはＤ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩であってもよい。
また、本発明は、下記化学式８で表すＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸塩に関する。
Figure 2019513805
 前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
好ましくは、前記Ｒは、メチル基であり、前記Ｘは、水素またはｐ−メチル基である。
したがって、前記化学式８の塩は、Ｌ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩またはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩であってもよい。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。下記の実施例は単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１．ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルの製造
メタノール５００ｍＬに、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニン５０ｇを入れて、０℃で塩化チオニル４９．３ｇを入れて、７５℃に加熱しながら３時間撹拌した後、ゆっくり常温に冷却させた。前記溶液を濃縮して、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルアルキルエステルの塩酸塩６０．３ｇを得た。
前記ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を、１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｔ，４Ｈ），８．６９（ｂｒ，３Ｈ）。
前記ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩に、水２５０ｍＬとジクロロメタン３５０ｍＬ、水酸化カリウム１４ｇを入れて、１時間撹拌した。この後、ジクロロメタン層を濃縮して、ＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルアルキルエステル５９．１ｇを得た。
得られたＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルを、１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．８１（ｂｒ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）。
下記の実施例で得られた塩の光学純度はキラルカラムを用いて分析し、分析条件は下記の通りである。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ
移動相：１０％ＩＰＡ、９０％ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、０．０１％Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
実施例１．Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルの製造
メタノール１５０ｍＬに、前記製造例１で製造したＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステル１０ｇとジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）７．６ｇを入れて、７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、ゆっくり常温に冷却させた。
この後、濾過により析出したＤ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩８．３ｇを得た（Ｌ／Ｄ比率＝１０／９０）。
前記Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，４）。
前記Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩に、水４１．５ｍＬと、ジクロロメタン５８．１ｍＬ、および水酸化カリウム２．５ｇを入れて、３０分間撹拌した。その後、ジクロロメタン層を濃縮して、Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステル３．２ｇを得た（Ｌ／Ｄ比率＝１０／９０）。
実施例２．Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルの製造
メタノール１５０ｍＬと酢酸エチル７５ｍＬに、前記製造例１で製造したＤＬ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステル１５．０ｇ、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）２３．２ｇ、および３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（３，５−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｓａｌｉｃｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ）０．５６ｇを入れて、６５℃に加熱しながら２０時間撹拌した後、ゆっくり常温に冷却させた。
この後、濾過により析出したＤ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩２３．４ｇを得た（Ｌ／Ｄ比率＝８／９２）。
前記得られたＤ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を、１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．０９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，４Ｈ）。
前記Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩に、水１１７ｍＬ、ジクロロメタン１６３．８ｍＬ、および水酸化カリウム７．５ｇを入れて、１時間撹拌した。この後、ジクロロメタン層を濃縮して、Ｄ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステル９．６ｇを得た（Ｌ／Ｄ比率＝８／９２）。
実施例３．Ｌ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルの製造
メタノール２００ｍＬおよびイソプロピルアルコール（１００）ｍＬに、前記製造例１で製造したＤＬ−４，４’ビフェニルアラニンメチルアルキルエステル２０．０ｇ、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）１９．６ｇ、および３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（３，５−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｓａｌｉｃｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ）０．７５ｇを入れて、６５℃に加熱しながら２０時間撹拌した後、ゆっくり常温に冷却させた。
この後、濾過により析出したＬ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩２６．４ｇを得た（Ｌ／Ｄ比率＝９５／５）。
前記Ｌ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を、１Ｈ−ＮＭＲを用いて分析した結果は下記の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，４Ｈ）。
前記Ｌ−４，４’ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩に、水１３２ｍＬ、ジクロロメタン１８４ｍＬ、および水酸化カリウム８．４ｇを入れて、１時間撹拌した。
この後、ジクロロメタン層を濃縮して、Ｌ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステル１０．６ｇを得た（１０．６ｇ、Ｌ／Ｄ比率＝９５／５）。

Claims (18)

  1. 下記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを、光学分割剤である下記化学式２のキラルジアロイル酒石酸で光学分割反応して、下記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたは下記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法：
    Figure 2019513805
    Figure 2019513805
    Figure 2019513805
    Figure 2019513805
     前記化学式１、化学式３および化学式４のＲは、それぞれ同一または異なっていてもよいし、炭素数１〜４のアルキル基であり、
    前記＊は、不斉炭素であり、
    前記化学式２のＸは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
  2. 前記光学分割剤である前記化学式２のキラルジアロイル酒石酸は、下記化学式５のキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸または化学式６のキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸であることを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法：
    Figure 2019513805
    Figure 2019513805
     前記Ｘは、それぞれ同一または異なっていてもよいし、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
  3. 前記化学式３のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割剤として前記化学式５のキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸を用いて製造されることを特徴とする請求項２に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  4. 前記化学式４のＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割剤として前記化学式６のキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸を用いて製造されることを特徴とする請求項２に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  5. 前記光学分割反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、およびトルエンからなる群より選択される１種以上を含む溶媒で行われることを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  6. 前記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルおよび前記化学式２のキラルジアロイル酒石酸は、１：０．３〜１：１．５の当量比で混合されることを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  7. 前記化学式１のＤＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルは、光学分割反応後、塩の形態で析出することを特徴とする請求項２に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  8. 前記塩は、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸塩またはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸塩であることを特徴とする請求項７に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  9. 前記塩は、エチルアセテートおよびジクロロメタンからなる群より選択される１種以上を含む有機溶媒を用いて、キラルジアロイル−Ｄ−酒石酸またはキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸を除去して、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを得ることを特徴とする請求項７に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  10. 前記光学分割反応は、追加的にラセミ化触媒を含むことを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  11. 前記ラセミ化触媒は、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、および５−ニトロサリチルアルデヒドからなる群より選択される１種以上を含むことを特徴とする請求項１０に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  12. 前記化学式１、化学式３および化学式４のＲは、メチル基であることを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  13. 前記化学式２のＸは、水素またはｐ−メチル基であることを特徴とする請求項１に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  14. 前記化学式２は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸からなる群より選択される１種以上を含むことを特徴とする請求項１３に記載のＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法。
  15. 下記化学式７で表すＤ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｄ−酒石酸塩：
    Figure 2019513805
     前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
    前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
  16. 前記塩は、Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩またはＤ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩であることを特徴とする請求項１５に記載の塩。
  17. 下記化学式８で表すＬ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルのキラルジアロイル−Ｌ−酒石酸塩：
    Figure 2019513805
     前記Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、
    前記Ｘは、水素、炭素数１〜３のアルキル基、フローリン、塩素、ブロミン、アイオダイン、シアノ基、またはニトロ基である。
  18. 前記塩は、Ｌ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩またはＬ−４，４’−ビフェニルアラニンメチルエステルのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩であることを特徴とする請求項１７に記載の塩。
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