JP2007297306A - 光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 医薬及び農薬の合成中間体として有用な光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを、安価且つ入手容易な原料から効率的且つ工業的に実施可能な方法で製造する。
【解決手段】 窒素上がアシル型、又はカルバメート型の保護基で保護された光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体をピロリジンと反応させ、続いて酸との塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造する。更に脱保護することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを製造する。また、光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンと酸から塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、更に高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩を製造する。
【選択図】 なし
【解決手段】 窒素上がアシル型、又はカルバメート型の保護基で保護された光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体をピロリジンと反応させ、続いて酸との塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造する。更に脱保護することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを製造する。また、光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンと酸から塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、更に高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩を製造する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬及び農薬の合成中間体として有用な光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法に関する。
光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法としては以下が知られている。
１−ベンジル−３−ピロリジノールの水酸基をトシル化し、続いてピロリジンと反応させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを茶色油状物として得る。次にこれを塩酸酸性下、パラジウム触媒を用いて水素化することにより脱ベンジル化を行い、対応する３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの一塩酸塩を微赤色油状物として得る（特許文献１）。
ＷＯ２００５／０６３７０９
しかしながら、前記従来技術ではシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の工業的に煩雑な精製工程が必須であり、高純度の目的物を安価に製造することが困難である。また、３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの１塩酸塩は取り扱いの困難な、微赤色油状物としてしか得られていない。
上記に鑑み、本発明者は鋭意検討の結果、窒素上がアシル型又はカルバメート型の保護基で保護された光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体をピロリジンと反応させ、続いて酸との塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造し、更に脱保護することにより、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを取得することに成功した。更に、ここで得た高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンと酸から塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、更に高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩を製造することにも成功した。
即ち本発明は、下記式（１）；
（式中、Ｒ1はアシル型保護基、又はカルバメート型保護基を表す。Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体とピロリジンを反応させることにより、下記式（２）；
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造し、更に脱保護した後、酸との塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することを特徴とする、下記式（３）；
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩の製造法であり、
また本発明は、下記式（２）；
また本発明は、下記式（２）；
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体と酸から塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去することを特徴とする、下記式（４）；
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じ。Ａn-は対陰イオンを表す。ｎは１又は２の整数を表す。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩の単離精製法であり、
また本発明は、下記式（１）；
また本発明は、下記式（１）；
（式中、Ｒ1はアシル型保護基、又はカルバメート型保護基を表す。Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体とピロリジンを反応させることにより、下記式（２）；
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造し、続いて酸との塩を形成させて水に溶解させ、混入している不純物を有機溶媒で抽出して除去した後、更に脱保護することを特徴とする、下記式（３）；
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン、又はその塩の製造法でもあり、
更に本発明は、下記式（３）；
更に本発明は、下記式（３）；
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩を有機溶媒を用いて晶析することにより、化学純度の向上した光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩を結晶として取得する単離精製法でもある。
本発明によれば、高純度の光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを安価且つ入手容易な原料から効率的に製造することが可能となる。
まず、本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。
光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体は下記式（１）で表される。
ここで、Ｒ1はアシル型保護基、又はカルバメート型保護基を表す。具体的には例えば、ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ）社、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（テオドラ・ダブリュー・グリーン）著のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版）の５５０〜５６０頁に記載のアシル型保護基、又は同著の５０３〜５４７頁に記載のカルバメート型保護基を表す。好ましくはホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、更に好ましくはベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
ここで、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基を表す。好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはメチル基である。ここで、＊は不斉炭素原子を表す。なお両対掌体の内、僅かに一方の対掌体が過剰なものは全て本発明に含まれる。ここで、前記式（１）で表される光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体は例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（シンレット），１９９５，１，５５−５７．やＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ），２０００，１０（２１），２４１７−２４１９．に記載の方法により製造できる。
また、光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体は下記式（２）で表される。
ここで、Ｒ1、＊は前記に同じである。
本発明において光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンは下記式（３）で表される。
ここで、＊は前記に同じである。
また、本発明において、光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩は下記式（４）で表される。
ここで、Ｒ1、＊は前記に同じである。Ａn-は対陰イオンを表し、ｎは１又は２の整数を表す。対陰イオンを形成するものであれば特に限定されないが、好ましくは塩素陰イオン（ｎは１）、臭素陰イオン（ｎは１）、硫酸陰イオン（ｎは２）、酢酸陰イオン（ｎは１）、ピバル酸陰イオン（ｎは１）、シュウ酸陰イオン（ｎは１又は２）、Ｌ−酒石酸陰イオン（ｎは１又は２）、Ｄ−酒石酸陰イオン（ｎは１又は２）、マンデル酸陰イオン（ｎは１）、メタンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、ｐ−トルエンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、又はカンファースルホン酸陰イオン（ｎは１）であり、更に好ましくは塩素陰イオン（ｎは１）である。
次に、本発明における製造法について説明する。
即ち、前記式（１）で表される光学活性３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体とピロリジンを反応させることにより、前記式（２）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体を製造する。この際、３位の立体化学は反転を伴って進行するので、（Ｓ）−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体からは（Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体が生成し、（Ｒ）−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体からは（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体が生成することになる。
ここで、前記ピロリジンは溶媒量使用してもよく、また使用量としてより好ましくは前記化合物（１）に対して１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記ピロリジンの使用量を削減する目的で更に補助的な塩基を使用してもよく、具体的には例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−オクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、３−ピコリン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン、１，４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。前記補助的な塩基の使用量としては、前記化合物（１）に対して１〜５０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。
本反応の反応溶媒としては例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
本反応の反応温度は反応時間とのバランスで適宜選択することができるが、好ましくは２０〜１３０℃、更に好ましくは５０〜１００℃であり、この場合、１〜２４時間で反応が完結する。
本反応の試剤の添加順序については任意であり、特に限定されない。
反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等を加えて抽出操作を行う。更に水、または必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で抽出液を洗浄し、その後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると化合物（２）が得られる。このようにして得られた化合物（２）には、下記式（５）；
で表される２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール誘導体等の不純物が３〜１０重量％、その他構造不明な不純物をあわせると約１０〜３０重量％の不純物が混入しており、そのまま後続工程に使用すると、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度が低くなるため、次にこれらの不純物の除去方法について説明する。
まずは、前記式（２）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体と酸から塩を形成させて化合物（４）とし有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去して、化合物（４）として単離する方法について説明する。
ここで、前記酸として具体的には例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素である。なお、塩化水素は水に溶解した状態の塩酸が取り扱いの容易さからより好ましい。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
前記有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンであり、更に好ましくは酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
本工程の、有機溶媒を用いて結晶化する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
前記の結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。さらに、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩を下記（ｄ）、（ｅ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
上記のように（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の有機溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により、析出した前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
前記方法によって取得した前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。
次に、前記化合物（２）と酸から塩を形成させて化合物（４）とし、水に溶解させ、混入している不純物を有機溶媒で抽出して除去する方法について説明する。ここで、前記酸としては具体的には例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、又はメタンスルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素である。なお、塩化水素は水に溶解した状態の塩酸が取り扱いの容易さからより好ましい。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
前記有機溶媒としては水と相溶性の少ない溶媒であれば特に限定されず、具体的には例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒が挙げられる。好ましくはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
本工程の操作手順としてまずは、前記化合物（２）と水と酸を混合する。ここで、前記水の使用量は前記化合物（２）と酸から形成される塩（つまり前記化合物（４））が溶解して均一溶液となる量であればよく、より好ましくは前記化合物（２）に対して５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。このようにして得た前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））の水溶液と有機溶媒を混合攪拌し、攪拌を止めて静置後、有機層を分離することにより、混入している不純物が有機溶媒中に除去される。また、不純物の除去効率が悪い場合は必要に応じて有機溶媒による抽出を繰り返してもよい。このようにして得た前記化合物（２）の塩（つまり前記化合物（４））の水溶液は後続工程に使用できる十分な純度を有しており、そのまま後続工程に使用してもよいが、必要に応じて水を減圧留去して、化学純度の向上した前記化合物（２）の塩として単離してもよい。また、水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。
次に、前記化合物（２）又は前記化合物（４）を脱保護して前記式（３）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを製造する方法について説明する。ここで用いる化合物（２）または（４）は前述の方法で化合物（１）から化合物（２）を製造し、必要に応じて酸で処理して化合物（４）とした反応液そのものでもよいし、適宜、前述の方法で化合物（２）または（４）を後処理したもの、または、結晶化させたものを用いてもよい。さらに、別途既知の方法で製造した化合物（２）または化合物（４）を用いてもよい。前記脱保護する方法については、保護基の種類に応じて適宜条件を選択すればよい。即ち、アシル型保護基であればＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ）社、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（テオドラ・ダブリュー・グリーン）著のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版）の５５０〜５６０頁にその脱保護法が記載されている。また、カルバメート型保護基であれば同著の５０３〜５４７頁に記載されている。具体的には例えば、ベンゾイル基であれば、塩酸、又は臭化水素酸中で加熱することにより脱保護することができる。また、ベンジロキシカルボニル基であれば、パラジウム炭素、又は水酸化パラジウム炭素触媒存在下に水素と反応させることにより脱保護することができる。また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であれば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は１，４−ジオキサン中の塩化水素と反応させることにより脱保護することができる。
次に、前記化合物（３）と酸から塩を形成させて有機溶媒を用いて晶析することにより、高純度の前記化合物（３）の塩を結晶として取得する方法について説明する。ここで用いる化合物（３）は前述の方法で製造した化合物（３）でもよいし、別途既知の方法で製造した化合物（３）でもよい。
ここで、前記酸としては具体的には例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素である。なお、塩化水素は水に溶解した状態の塩酸が取り扱いの容易さからより好ましい。前記酸の使用量としては前記化合物（３）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
前記有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンであり、更に好ましくは酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（３）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（３）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（３）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ａ）前記化合物（３）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（３）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（３）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
前記の結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。さらに、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩を下記（ｄ），（ｅ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（３）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（３）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（３）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（３）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
上記のように（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ），（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の有機溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（３）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により、析出した前記化合物（３）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
前記方法によって取得した前記化合物（３）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（３）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（３）として取得することもできる。
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
参考例１（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（１００％ｅ．ｅ．）６．０３７ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６．０３７ｇ、トルエン１８．１１１ｇ、トリエチルアミン１１．８７６ｇ（２．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここにニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０．６６０ｇ（１当量）のトルエン溶液（６．０３７ｇ）を２時間で滴下した。更に５℃、２時間攪拌後、塩化メタンスルホニル６．７１９ｇ（１．２当量）を２時間で滴下し、２０℃まで昇温して１時間攪拌した。水１２．１ｇを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水６ｇで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を橙色油状物として得た（１５．３０２ｇ、含量：７９．５重量％、収率：９４％）。
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（１００％ｅ．ｅ．）６．０３７ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル６．０３７ｇ、トルエン１８．１１１ｇ、トリエチルアミン１１．８７６ｇ（２．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここにニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０．６６０ｇ（１当量）のトルエン溶液（６．０３７ｇ）を２時間で滴下した。更に５℃、２時間攪拌後、塩化メタンスルホニル６．７１９ｇ（１．２当量）を２時間で滴下し、２０℃まで昇温して１時間攪拌した。水１２．１ｇを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水６ｇで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を橙色油状物として得た（１５．３０２ｇ、含量：７９．５重量％、収率：９４％）。
実施例１（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍＬ、ピロリジン１６．３２２ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃に加温し、ここに参考例１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１５．３０２ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５．９ｍＬ）を２時間で滴下した。更に同温度で６時間攪拌後、室温まで冷却し、トルエン９１．８ｍＬ、水４５．９ｍＬを加えて抽出した。水層を分離後、有機層を水４５．９ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮することにより、橙色油状物１３．７３０ｇを得た（含量：７１．３重量％、不純物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．６重量％含む）。ここにイソプロパノール４５．９ｍＬ、濃塩酸４．０６８７ｇ（０．８５当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール４５．９ｍＬを加えて再度濃縮すると白色スラリー溶液となった。ここに酢酸エチル１１４．８ｍＬを加えて５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２３ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（１０．４６９ｇ、含量：１００重量％、収率：８２％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．７（ｍ、８Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）
実施例２（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩の製造
実施例１で得られた（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩１０．０３２ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、２０重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１１．０ｇ（１．６７当量）を加えて２０℃、１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られる白色スラリー溶液（約２３ｇ）に、酢酸エチル１００ｍＬを加えて５℃、１時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（７．５５０ｇ、含量：１００重量％、収率：９８％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）
参考例２（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの光学純度分析
実施例２で得られた（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩１４９．３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３ｍＬ、トリエチルアミン３０３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１０ｍＬからなる溶液に塩化ｐ−ニトロベンゾイル９２．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃、１．５時間攪拌した。水５ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水５ｍＬで２回洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えて再度濃縮した。残渣をイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、試料溶液とした。注入量３μｌにてＨＰＬＣ分析した結果、１００％ｅ．ｅ．であった。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ダイセルキラルパックＡＳ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝４／６（ｖ／ｖ）、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、Ｒ体保持時間＝２２．８分、Ｓ体保持時間＝２４．６分
参考例３（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩６．８４０ｇ（５５．３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍＬ、トルエン６０ｍＬ、トリエチルアミン１９．０４ｇ（３．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化ベンジルオキシカルボニル９．４３７ｇ（１当量）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を３０分で滴下した。更に５℃、１時間攪拌後、塩化メタンスルホニル７．６０５ｇ（１．２当量）を１５分で滴下し、２０℃まで昇温して２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を橙色油状物として得た（１６．２１４８ｇ、含量：９１．２重量％、収率：８９％）。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍＬ、ピロリジン１６．３２２ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃に加温し、ここに参考例１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１５．３０２ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５．９ｍＬ）を２時間で滴下した。更に同温度で６時間攪拌後、室温まで冷却し、トルエン９１．８ｍＬ、水４５．９ｍＬを加えて抽出した。水層を分離後、有機層を水４５．９ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮することにより、橙色油状物１３．７３０ｇを得た（含量：７１．３重量％、不純物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．６重量％含む）。ここにイソプロパノール４５．９ｍＬ、濃塩酸４．０６８７ｇ（０．８５当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール４５．９ｍＬを加えて再度濃縮すると白色スラリー溶液となった。ここに酢酸エチル１１４．８ｍＬを加えて５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２３ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（１０．４６９ｇ、含量：１００重量％、収率：８２％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．７（ｍ、８Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）
実施例２（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩の製造
実施例１で得られた（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩１０．０３２ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、２０重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１１．０ｇ（１．６７当量）を加えて２０℃、１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られる白色スラリー溶液（約２３ｇ）に、酢酸エチル１００ｍＬを加えて５℃、１時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（７．５５０ｇ、含量：１００重量％、収率：９８％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）
参考例２（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの光学純度分析
実施例２で得られた（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩１４９．３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３ｍＬ、トリエチルアミン３０３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１０ｍＬからなる溶液に塩化ｐ−ニトロベンゾイル９２．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃、１．５時間攪拌した。水５ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水５ｍＬで２回洗浄した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加えて再度濃縮した。残渣をイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、試料溶液とした。注入量３μｌにてＨＰＬＣ分析した結果、１００％ｅ．ｅ．であった。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ダイセルキラルパックＡＳ ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝４／６（ｖ／ｖ）、流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、Ｒ体保持時間＝２２．８分、Ｓ体保持時間＝２４．６分
参考例３（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩６．８４０ｇ（５５．３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍＬ、トルエン６０ｍＬ、トリエチルアミン１９．０４ｇ（３．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化ベンジルオキシカルボニル９．４３７ｇ（１当量）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を３０分で滴下した。更に５℃、１時間攪拌後、塩化メタンスルホニル７．６０５ｇ（１．２当量）を１５分で滴下し、２０℃まで昇温して２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を橙色油状物として得た（１６．２１４８ｇ、含量：９１．２重量％、収率：８９％）。
実施例３（Ｓ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩の製造
参考例３で得られた（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン９．７４ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬ、ピロリジン１０．５６１ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃、１６時間攪拌した。ここにトルエン６０ｍＬ、水３０ｍＬを加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水３０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、橙色油状物８．０１３７ｇを得た（含量：８６．２重量％、不純物として１−（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを７．１重量％含む）。ここにイソプロパノール３０ｍＬ、濃塩酸２．７８９ｇ（０．９当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。ここにメタノール５ｍＬ、酢酸エチル７５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（６．８１ｇ、含量：１００重量％、収率：７４％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．９４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）
実施例４（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン一塩酸塩の製造
実施例３で得られた（Ｓ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩１．５５３ｇ（５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素７８ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２０℃、２時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール１０ｍＬで洗いこみ、濾液を減圧濃縮することにより、赤色油状物９６４ｍｇを得た。ここに酢酸エチル３０ｍＬを加えると結晶が析出し、２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（７６１．９ｍｇ、含量：１００重量％、収率：８６％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）
参考例４（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩６．０４ｇ（４８．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍＬ、トルエン８０ｍＬ、トリエチルアミン１６．８１７ｇ（３．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化ベンゾイル６．８６８ｇ（１当量）を１５分で滴下した。更に５℃、１６時間攪拌後、塩化メタンスルホニル６．７１６ｇ（１．２当量）を１５分で滴下し、２０℃まで昇温して１時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を黒褐色油状物として得た（１０．４４６９ｇ、含量：８１．７重量％、収率：６５％）。
参考例３で得られた（Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン９．７４ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬ、ピロリジン１０．５６１ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃、１６時間攪拌した。ここにトルエン６０ｍＬ、水３０ｍＬを加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水３０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、橙色油状物８．０１３７ｇを得た（含量：８６．２重量％、不純物として１−（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを７．１重量％含む）。ここにイソプロパノール３０ｍＬ、濃塩酸２．７８９ｇ（０．９当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。ここにメタノール５ｍＬ、酢酸エチル７５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（６．８１ｇ、含量：１００重量％、収率：７４％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．９４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０−３．８（ｍ、７Ｈ）、３．８−３．９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）
実施例４（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン一塩酸塩の製造
実施例３で得られた（Ｓ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩１．５５３ｇ（５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素７８ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２０℃、２時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール１０ｍＬで洗いこみ、濾液を減圧濃縮することにより、赤色油状物９６４ｍｇを得た。ここに酢酸エチル３０ｍＬを加えると結晶が析出し、２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（７６１．９ｍｇ、含量：１００重量％、収率：８６％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）
参考例４（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩６．０４ｇ（４８．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍＬ、トルエン８０ｍＬ、トリエチルアミン１６．８１７ｇ（３．４当量）からなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化ベンゾイル６．８６８ｇ（１当量）を１５分で滴下した。更に５℃、１６時間攪拌後、塩化メタンスルホニル６．７１６ｇ（１．２当量）を１５分で滴下し、２０℃まで昇温して１時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、標題化合物を黒褐色油状物として得た（１０．４４６９ｇ、含量：８１．７重量％、収率：６５％）。
実施例５（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩の製造
参考例４で得られた（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１０．４４６９ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３２ｍＬ、ピロリジン１１．２９７ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃、６時間攪拌した。ここにトルエン６４ｍＬ、水３２ｍＬを加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水３２ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、黒褐色油状物５．６１ｇを得た（含量：９４．０重量％、不純物として１−ベンソイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．９重量％含む）。ここにイソプロパノール３０ｍＬ、濃塩酸２．４８４ｇ（０．７５当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。ここに酢酸エチル５０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色結晶として得た（４．０１８４ｇ、含量：１００重量％、収率：４４％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．７−２．３（ｍ、５Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．７−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．６−４．０（ｍ、７Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）
実施例６（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩２．６４２ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）、濃塩酸９．８２３ｇ（１０当量）、水１０ｍＬからなる溶液を１００℃、１６時間攪拌した。反応液をトルエン３０ｍＬで２回洗浄した後、水を減圧留去することにより黒褐色固体を得た。ここにイソプロパノール３０ｍＬを加えて減圧濃縮し、残渣にメタノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。得られたスラリー溶液（約５ｍＬ）に酢酸エチル２０ｍＬを加えて、２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色結晶として得た（１．７２１４ｇ、含量：１００重量％、収率：８６％）。
参考例４で得られた（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１０．４４６９ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３２ｍＬ、ピロリジン１１．２９７ｇ（５当量）からなる溶液を８０℃、６時間攪拌した。ここにトルエン６４ｍＬ、水３２ｍＬを加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水３２ｍＬで２回洗浄、減圧濃縮することにより、黒褐色油状物５．６１ｇを得た（含量：９４．０重量％、不純物として１−ベンソイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．９重量％含む）。ここにイソプロパノール３０ｍＬ、濃塩酸２．４８４ｇ（０．７５当量）を加えて減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。ここに酢酸エチル５０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色結晶として得た（４．０１８４ｇ、含量：１００重量％、収率：４４％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．７−２．３（ｍ、５Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．７−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．６−４．０（ｍ、７Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）
実施例６（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン塩酸塩２．６４２ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）、濃塩酸９．８２３ｇ（１０当量）、水１０ｍＬからなる溶液を１００℃、１６時間攪拌した。反応液をトルエン３０ｍＬで２回洗浄した後、水を減圧留去することにより黒褐色固体を得た。ここにイソプロパノール３０ｍＬを加えて減圧濃縮し、残渣にメタノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した。得られたスラリー溶液（約５ｍＬ）に酢酸エチル２０ｍＬを加えて、２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色結晶として得た（１．７２１４ｇ、含量：１００重量％、収率：８６％）。
実施例７（Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩の製造
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１０．７７ｇ（８１．０重量％、３２．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３３ｍＬ、ピロリジン５．８４６ｇ（２．５当量）、トリエチルアミン８．３１８ｇ（２．５当量）からなる溶液を８０℃、１６時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエン６６ｍＬ、水３３ｍＬを加えて抽出した。水層を分離後、有機層を水３３ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを橙色油状物として得た（９．０３ｇ、含量：７０．７重量％、不純物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．８重量％含む）。
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１０．７７ｇ（８１．０重量％、３２．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３３ｍＬ、ピロリジン５．８４６ｇ（２．５当量）、トリエチルアミン８．３１８ｇ（２．５当量）からなる溶液を８０℃、１６時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエン６６ｍＬ、水３３ｍＬを加えて抽出した。水層を分離後、有機層を水３３ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを橙色油状物として得た（９．０３ｇ、含量：７０．７重量％、不純物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを３．８重量％含む）。
前記油状物、水２９ｍＬからなる溶液に、濃塩酸３．５３ｇ（１．２当量）を加えて均一溶液とした。酢酸エチル２０ｍＬで２回洗浄することにより、不純物である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールは水層中から完全に除去された。水層に濃塩酸１４．７ｇ（５当量）を追加し、８０℃、３０分攪拌後、水を減圧留去した。得られた黄褐色油状物９．３９ｇにイソプロパノール６３ｍＬを加えて再度濃縮した。更にメタノール８４ｍＬを加えて再濃縮し、得られたスラリー溶液２５．２ｇに酢酸エチル８４ｍＬを加えて５℃に冷却した。３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、酢酸エチル４０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（５．２０ｇ、含量：１００重量％、収率：７４％）。
Claims (25)
- 下記式（１）；
- Ｒ1がホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造法。
- Ｒ1がベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造法。
- Ｒ2がメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
- 前記酸が塩化水素であり、また前記有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
- 下記式（２）；
- 前記酸が塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸である、請求項６に記載の単離精製法。
- 前記酸が塩化水素である、請求項６に記載の単離精製法。
- 前記有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項６〜８のいずれかに記載の単離精製法。
- 前記式（２）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン誘導体が、下記式（１）；
- Ｒ2がメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基である、請求項１０に記載の単離精製法。
- 前記混入している不純物が、下記式（５）；
- Ｒ1がホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項６〜１２のいずれかに記載の単離精製法。
- Ｒ1がベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項６〜１２のいずれかに記載の単離精製法。
- 請求項６〜１４のいずれかに記載の方法で得た下記式（４）；
- Ｒ1がベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ａn-が塩素陰イオンである前記化合物（４）を脱保護することにより、前記式（３）で表される光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンを一塩酸塩、又はニ塩酸塩として取得することを特徴とする、請求項１５に記載の製造法。
- 下記式（１）；
- Ｒ1がホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１７に記載の製造法。
- Ｒ1がベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１７に記載の製造法。
- Ｒ2がメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造法。
- 前記混入している不純物が、下記式（５）；
- 前記酸が塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、又はメタンスルホン酸であり、前記有機溶媒が酢酸エチル、又はトルエンである請求項１７〜２１のいずれかに記載の製造法。
- 下記式（３）；
- 前記光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの塩が、光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジン一塩酸塩、又は光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンニ塩酸塩である、請求項２３に記載の単離精製法。
- 前記有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項２３又は２４に記載の単離精製法。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120313 |