JP5438976B2 - 光学活性２−アリールピペラジン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬及び農薬の合成中間体として有用な光学活性２−アリールピペラジン誘導体の製造法に関する。
光学活性２−アリールピペラジン誘導体を製造する方法としては、以下のような方法が挙げられる。
（１）４−クロロフェナシルブロミドを不斉還元し、続いてエポキシ体に誘導、更にアミノ化する。続いてチアゾリジン化合物に誘導化後、アジド化、還元、環化、還元を経て、対応する（Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを製造する方法（特許文献１）。
（２）２−ブロモ−５−フルオロトルエンとケトカルボン酸誘導体のカップリング反応後、エチレンジアミンを用いて環化し、更に水素化と還元を経ることで得られる２−（５−フルオロトルエン−２−イル）ピペラジンのラセミ体を、Ｌ−マンデル酸を用いて光学分割することにより、（Ｓ）−２−（５−フルオロトルエン−２−イル）ピペラジンを製造する方法（特許文献２）。
（３）光学活性な（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルグリシンとグリシン誘導体を脱水縮合することでアミド体を取得し、環化、還元することにより、対応する（Ｓ）−４−ベンジル−２−フェニルピペラジンを製造する方法（特許文献３）。
特開２００６−５２１３７０
ＷＯ２００２／０８１４６１
ＷＯ２００３／０２２８３５
（１）４−クロロフェナシルブロミドを不斉還元し、続いてエポキシ体に誘導、更にアミノ化する。続いてチアゾリジン化合物に誘導化後、アジド化、還元、環化、還元を経て、対応する（Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを製造する方法（特許文献１）。
（２）２−ブロモ−５−フルオロトルエンとケトカルボン酸誘導体のカップリング反応後、エチレンジアミンを用いて環化し、更に水素化と還元を経ることで得られる２−（５−フルオロトルエン−２−イル）ピペラジンのラセミ体を、Ｌ−マンデル酸を用いて光学分割することにより、（Ｓ）−２−（５−フルオロトルエン−２−イル）ピペラジンを製造する方法（特許文献２）。
（３）光学活性な（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルグリシンとグリシン誘導体を脱水縮合することでアミド体を取得し、環化、還元することにより、対応する（Ｓ）−４−ベンジル−２−フェニルピペラジンを製造する方法（特許文献３）。
しかしながら、従来技術（１）は工程数が多い上、高価な不斉還元剤を化学量論量用いている点や、爆発危険性が高いアジド中間体を経るプロセスである点で、工業化に好適とは言いがたい。従来技術（２）は、高価なケトカルボン酸誘導体や還元剤を用いる点や、最後に光学分割を行うことによる生産性の低さの点に課題がある。従来技術（３）は、高価な縮合剤や還元剤を用いている点に課題があり、更にアリール基の置換基によっては出発原料に非天然型のアミノ酸が必要となるため、汎用性の高い製造法とは言いがたい。
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、光学活性スチレンオキサイド誘導体から製造した光学活性置換アミノジオール誘導体を、塩基存在下にスルホニル化剤で処理し、続いてアミン化合物と反応させることにより、光学活性２−アリールピペラジン誘導体が簡便且つ高収率で製造できることを見出した。特に、光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体は、更に遷移金属触媒存在下に水を作用させることで脱アリル化が進行し、対応する光学活性１−無置換−２−アリールピペラジン誘導体が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本願発明は、下記式(４)；
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を、塩基の存在下にスルホニル化剤で処理し、続いて下記式（５）；
Ｒ2ＮＨ2 （５）
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。）で表されるアミン化合物を作用させることを特徴とする、下記式（１）；
Ｒ2ＮＨ2 （５）
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。）で表されるアミン化合物を作用させることを特徴とする、下記式（１）；
（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、＊は前記と同じ。）で表される光学活性２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩の製造法に関する。
また、本願発明は、下記式（２）；
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、又はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩に、遷移金属触媒存在下、水を作用させることを特徴とする、下記式（３）；
（式中、Ａｒ、Ｒ3、＊は前記と同じ。）で表される光学活性１−無置換−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩の製造法に関する。
更に本願発明は、下記式（２）；
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、又はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩に関する。
本願発明によれば、安価且つ入手容易な原料から、工業的に実施可能な方法で、簡便且つ効率的に高品質の光学活性２−アリールピペラジン誘導体を製造することが可能となる。
まず、本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。
本発明における光学活性アミノジオール誘導体や光学活性置換アミノジオール誘導体の原料である光学活性スチレンオキサイド誘導体は、下記式（６）；
で表される。
ここで、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基等が挙げられる。
置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。
Ａｒとして特に好ましくは、フェニル基、又は４−クロロフェニル基である。
＊は不斉炭素原子を表す。なお両対掌体の内、僅かでも一方の対掌体が過剰なものは全て本発明に含まれる。
前記化合物（６）の入手方法に関しては特に限定されないが、具体的には例えば、特開２００６−５２１３７０に記載の方法等が挙げられる。
また、本発明における光学活性置換アミノジオール誘導体の原料となるアミノエタノール誘導体は、下記式（７）；
で表される。
ここで、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。
アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。アルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。アラルキル基としては例えば、ベンジル基、１−フェネチル基等が挙げられ、アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基等が挙げられる。置換基の例および数は、前記Ａｒの説明における例示と同様である。
Ｒ1として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、又はメタリル基等のアルケニル基；ベンジル基、又は１−フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等のアリール基であり、更に好ましくは、メチル基、アリル基、フェニル基、又はベンジル基である。
また本発明で用いられる光学活性置換アミノジオール誘導体は、上記光学活性スチレンオキサイド誘導体とアミノエタノール誘導体を反応させることにより得られるものであって、下記式（４）；
で表される。ここで、Ａｒ、Ｒ1、＊は前記に同じである。
また本発明で用いられる光学活性アミノジオール誘導体は、上記光学活性スチレンオキサイド誘導体とアミノエタノールを反応させることにより得られるものであって、下記式（４’）；
で表される。ここで、Ａｒ、＊は前記に同じである。
また本発明で用いられるアミン化合物は、下記式（５）；
Ｒ2ＮＨ2 （５）
で表される。
Ｒ2ＮＨ2 （５）
で表される。
ここで、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。
これらの基の具体例は、前記Ｒ1の説明における例示と同様である。また、上記基が有していてもよい置換基の例及び数も前記Ｒ1の場合と同様である。
Ｒ2として好ましくは、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、メタリル基等のアルケニル基；ベンジル基、１−フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等のアリール基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基である。
また、本発明における光学活性２−アリールピペラジン誘導体およびその塩は、上記光学活性置換アミノジオール誘導体から得られるものであって、下記式（１）；
で表される。ここで、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、＊は前記に同じである。
また本発明における光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体およびその塩は、上記光学活性置換アミノジオール誘導体から得られるものであって、下記式（２）；
で表される。
ここで、Ａｒ、＊は前記に同じである。Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、又はアミノ基の保護基を表す。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の具体例としては、前記Ｒ1の説明における例示と同様である。アミノ基の保護基としては、JOHN WILEY & SONS,INC.（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ）社、Theodora W.Greene（テオドラ・ダブリュー・グリーン）著のPROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS Third edition（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版）の４９４〜６５３頁に記載の２級アミンの保護基が挙げられる。
上記基が有していてもよい置換基の例及び数も、前記Ｒ1の説明における例示と同様である。
Ｒ3として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、メタリル基等のアルケニル基；ベンジル基、１−フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等のアリール基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル等のカルバメート保護基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、エトキシカルボニル基である。
なお、この光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体およびその塩は、文献未記載の新規化合物である。
また本発明における光学活性１−無置換−２−アリールピペラジン誘導体およびその塩は、上記１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体や光学活性置換アミノジオール誘導体などから得られるものであって、下記式（３）；
で表される。ここで、Ａｒ、Ｒ3、＊は前記に同じである。
次に、上記の光学活性置換アミノジオール誘導体や光学活性２−アリールピペラジン誘導体等の製造法について説明する。
本発明を図で表すと以下のようになり、各工程について順を追って説明する。
工程１
本工程では、前記式（６）で表される光学活性スチレンオキサイド誘導体と前記式（７）で表されるアミノエタノール誘導体を反応させることにより、前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を製造する。
本工程では、前記式（６）で表される光学活性スチレンオキサイド誘導体と前記式（７）で表されるアミノエタノール誘導体を反応させることにより、前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を製造する。
本反応は特に反応溶媒を必要としないが、基質の溶解度が低いために攪拌が困難な場合などに反応溶媒を添加してもよい。
反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいて特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。
好ましくは、水；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくは水、テトラヒドロフラン、トルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（６）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
前記化合物（７）の使用量は、反応収率向上や経済性の観点から前記化合物（６）に対して好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、より好ましくは０．５〜５倍モル量であり、特に好ましくは０．５〜３倍モル量である。
本工程の反応温度は、反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは２０〜１００℃である。
また、本工程の反応時間については特に制限はなく、適宜設定すればよい。好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。
反応の際の前記化合物（６）、前記化合物（７）、および反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
反応終了後、前記化合物（４）は単離せずにそのまま後続工程に用いてもよいが、本工程では通常、下記式（８）；
（式中、Ａｒ、Ｒ1は前記に同じ。）で表される前記化合物（４）の位置異性体が不純物として副生し、混入する。この不純物を除去する目的で、晶析、分別蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等の一般的な精製を行ってもよい。好ましくは前記化合物（４）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、該塩を結晶として分離して、前記位置異性体（８）を母液に除去するとよい。
ここで、塩を形成させる際に用いる酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、より好ましくは塩化水素である。
酸の使用量としては前記化合物（４）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。
溶媒として特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。
好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（４）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
晶析を行う方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（４）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用すると、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（４）を、有機溶媒中で酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（４）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ａ）前記化合物（４）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用すると、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（４）を、有機溶媒中で酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（４）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
上記結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。
（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩は、さらに下記（ｄ）、（ｅ）の晶析方法に付してもよい。
（ｄ）前記化合物（４）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（４）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（４）の塩を有機溶媒に溶解させた後、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（４）の塩を有機溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。 （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の方法は、適宜組み合わせて結晶化を行ってもよい。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（４）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した前記化合物（４）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
上記方法によって取得した前記化合物（４）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（４）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（４）として取得することもできる。
工程２
本工程では、前記式（６）で表される光学活性スチレンオキサイド誘導体と前記式（７）においてＲ1が水素原子であるアミノエタノール（７’）を反応させることにより、前記式（４’）で表される光学活性アミノジオール誘導体を製造する。
本工程では、前記式（６）で表される光学活性スチレンオキサイド誘導体と前記式（７）においてＲ1が水素原子であるアミノエタノール（７’）を反応させることにより、前記式（４’）で表される光学活性アミノジオール誘導体を製造する。
本工程における反応溶媒、試剤の使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、及び反応後の処理については、工程１で行った説明と同じである。
工程３
本工程では、工程２で製造した前記式（４’）で表される光学活性アミノジオール誘導体のアミノ基に置換基を導入することにより、前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を製造する。
本工程では、工程２で製造した前記式（４’）で表される光学活性アミノジオール誘導体のアミノ基に置換基を導入することにより、前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を製造する。
本工程は、Ｒ1の種類に応じてその導入方法が異なり、最適な導入方法を適宜選択すればよい。例えば、Ｒ1が置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基の場合、塩基存在下に対応する有機ハライド化合物、有機スルホネート化合物、有機ホスフェート化合物などと反応させるとよい。
また、Ｒ1が置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基の場合、対応するフッ化アリール又はフッ化ヘテロアリールと反応させるか、又はパラジウム触媒存在下に対応する塩化アリール、臭化アリール、ヨウ化アリール、塩化ヘテロアリール、臭化ヘテロアリール、又はヨウ化ヘテロアリールと反応させればよい。
具体的には、例えばＲ1がアリル基の場合について説明すると、前記化合物（４’）を塩基存在下に、塩化アリル、臭化アリル、又はヨウ化アリル等のハロゲン化アリルと反応させればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。
前記塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（４’）に対して、０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
ハロゲン化アリルの使用量として好ましくは、前記化合物（４’）に対して、１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
本工程の反応温度は、反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは−２０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
また、本工程の反応時間について特に制限はないが、好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。反応の際の前記化合物（４’）、塩基、ハロゲン化アリル、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。また工程１で説明したように、酸との塩を形成させて溶媒から晶析することにより、純度を向上させてもよい。
工程４
本工程では、工程１又は３で製造した前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を塩基存在下にスルホニル化剤で処理し、続いて前記式（５）で表されるアミン化合物を作用させることにより、前記式（１）で表される光学活性２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩を製造する。
本工程では、工程１又は３で製造した前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体を塩基存在下にスルホニル化剤で処理し、続いて前記式（５）で表されるアミン化合物を作用させることにより、前記式（１）で表される光学活性２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩を製造する。
なお、本工程の立体化学については、アリール基の結合した２位の不斉炭素の立体が保持される。即ち、前記化合物（４）の絶対立体配置がＳの場合は、生成物である前記化合物（１）の絶対立体配置はＳとなり、前記化合物（４）の絶対立体配置がＲの場合は、生成物である前記化合物（１）の絶対立体配置はＲとなる。
通常、この種の反応は立体化学の反転を伴って進行するはずであるが、本工程では立体化学が保持される。その理由についてはよく分かっていないが、一つの可能性として下記図に示したようなアジリジニウム塩を経由していると仮定すれば、立体化学が２回反転、つまり立体化学の保持された生成物が得られることを説明できる。
本工程のスルホニル化剤として好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。更に好ましくは塩化メタンスルホニルである。
スルホニル化剤の使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して、２〜１０倍モル量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。
本工程のスルホニル化に使用する塩基としては、前記工程３の説明において例示した塩基を挙げることができる。好ましくはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して、２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜１０倍モル量である。
本工程の反応溶媒としては、上記塩基を使用してもよいが、経済性の観点で塩基を最低必要量しか加えない場合は、流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。
上記反応溶媒としては、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒、ウレア系溶媒、ホスホン酸トリアミド系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒等が上げられ、これらの具体例としては、前記工程１において反応溶媒として例示した溶媒が挙げられる。
好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
上記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（４）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
本工程のスルホニル化の反応温度は反応時間を短縮する一方で、副反応を抑制する目的で、好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。また、本工程のスルホニル化の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。
本工程のスルホニル化において、前記化合物（４）、塩基、スルホニル化剤、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。
本工程では、スルホニル化が終了した時点で、続いて前記式（５）で表されるアミン化合物を反応液に添加し、環化反応を行わせる。前記化合物（５）が常温で液体又は固体である場合はそのまま加えればよいが、常温で気体であるアンモニア、メチルアミン、又はエチルアミン等の場合は、直接ガスを吹き込んでもよいし、又は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解させたものを用いても良い。
前記化合物（５）の使用量は、前記化合物（４）に対して好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。
本工程の環化の反応温度は、副生成物の生成を抑制する観点から好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。
また、本工程の環化の反応時間については特に制限はなく、好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
又は、前記化合物（１）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、化学純度又は光学純度を高めてもよい。
ここで、塩を形成させるための酸としては、前記工程１において化合物（４）の塩形成の際に例示した酸と同様である。
酸の使用量としては前記化合物（１）に対し、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３倍モル量である。
晶析に用いる溶媒としては特に制限はなく、前記工程１において化合物（４）と酸との塩の晶析の際に例示した溶媒と同様である。
上記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
晶析を行う方法としては特に限定されないが、前記工程１において、化合物（４）の晶析方法として説明した、前記（ａ）〜（ｅ）の方法を同様に用いることができる。酸と溶媒の組み合わせに対する適切な方法も、前記化合物（４）の場合と同様である。また、結晶化に際して種晶を加えてもよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（１）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した前記化合物（１）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
上記方法によって取得した前記化合物（１）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（１）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度又は光学純度の向上した前記化合物（１）を取得することもできる。
工程５
本工程では、前記式（２）で表される光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩に、遷移金属触媒存在下、水を作用させることにより、前記式（３）で表される光学活性１−無置換−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩を製造する。この工程により、収率よく化合物（３）を得ることが可能となる。
本工程では、前記式（２）で表される光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩に、遷移金属触媒存在下、水を作用させることにより、前記式（３）で表される光学活性１−無置換−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩を製造する。この工程により、収率よく化合物（３）を得ることが可能となる。
本工程に使用する前記化合物（２）は、工程４でアリルアミンを使用して製造したものを用いるとよい。この場合、前記化合物（２）のＲ3は前記Ｒ1と同じになる。また、Ｒ3がアミノ基の保護基であるものに関しては、例えばカルバメート型保護基やアシル型保護基の場合、Ｒ1がベンジル基である前記化合物（２）に対して、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸イソプロピル等のハロ炭酸エステル、又は塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル等のハロゲン化アシルを作用させることにより、ベンジル基との置換反応が進行し、対応するカルバメート保護体、又はアシル保護体を容易に製造することができる。
また本工程では、Ｒ3がアリル基である前記化合物（２）を出発原料に用いると、同時に脱アリル化が行われ、Ｒ3が水素原子である前記化合物（３）を得ることができる。
本工程の脱アリル化の機構に関しては、遷移金属触媒の作用によりアリル基の二重結合が異性化してエナミンが生成し、これが加水分解されることにより達成される。二重結合の異性化と加水分解は２段階で行ってもよいが、プロセス簡略化の観点から、二重結合の異性化を水中で行えば、連続して加水分解が進行することになる。
上記遷移金属触媒としては、８属（鉄、ルテニウム、オスニウム）、９属（コバルト、ロジウム、イリジウム）、又は１０属（ニッケル、パラジウム、白金）の遷移金属が挙げられる。具体的には、８属のルテニウム、９属のロジウム、１０属のパラジウム、又は１０属の白金である。
より具体的には、例えば、炭素に担持されたルテニウム、塩化ルテニウム（III）、二酸化ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、アセタトヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、ジクロロビス（アセトニトリル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）等の「ルテニウム」；
炭素に担持されたロジウム、塩化ロジウム（III）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、カルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、１，５−シクロオクタジエン（ジフェニルホスフィン）ロジウム（I）過塩素酸塩、ノルボルナジエン（ジフェニルホスフィン）ロジウム（I）過塩素酸塩、ジフェニルホスフィンロジウム（I）過塩素酸塩、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンロジウム（I）過塩素酸塩、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノプロパン）ロジウム（I）過塩素酸塩等の「ロジウム」；
炭素に担持されたパラジウム、硫酸バリウムに担持されたパラジウム、炭酸バリウムに担持されたパラジウム、炭酸カルシウムに担持されたパラジウム、アルミナに担持されたパラジウム、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロアセチルパラジウム（II）、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム(II)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトル）パラジウム（II）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の「パラジウム」；
炭素に担持された白金、硫酸バリウムに担持された白金、炭酸バリウムに担持された白金、炭酸カルシウムに担持された白金、アルミナに担持された白金、塩化白金（II）、臭化白金（II）、酢酸白金(II)、トリフルオロアセチルパラジウム（II）、ビス（アセチルアセトナト）白金（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）白金(II)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（II）、ジクロロビス（アセトニトル）白金（II）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金(II)、テトラキス（トリエチルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金のようなテトラキス（トリアルキルホスフィン）白金等の「白金」等が挙げられる。
炭素に担持されたロジウム、塩化ロジウム（III）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、カルボニルヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、１，５−シクロオクタジエン（ジフェニルホスフィン）ロジウム（I）過塩素酸塩、ノルボルナジエン（ジフェニルホスフィン）ロジウム（I）過塩素酸塩、ジフェニルホスフィンロジウム（I）過塩素酸塩、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンロジウム（I）過塩素酸塩、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノプロパン）ロジウム（I）過塩素酸塩等の「ロジウム」；
炭素に担持されたパラジウム、硫酸バリウムに担持されたパラジウム、炭酸バリウムに担持されたパラジウム、炭酸カルシウムに担持されたパラジウム、アルミナに担持されたパラジウム、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロアセチルパラジウム（II）、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム(II)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、ジクロロビス（アセトニトル）パラジウム（II）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、テトラキス（トリエチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の「パラジウム」；
炭素に担持された白金、硫酸バリウムに担持された白金、炭酸バリウムに担持された白金、炭酸カルシウムに担持された白金、アルミナに担持された白金、塩化白金（II）、臭化白金（II）、酢酸白金(II)、トリフルオロアセチルパラジウム（II）、ビス（アセチルアセトナト）白金（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）白金(II)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（II）、ジクロロビス（アセトニトル）白金（II）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）白金(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金(II)、テトラキス（トリエチルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金のようなテトラキス（トリアルキルホスフィン）白金等の「白金」等が挙げられる。
好ましくは炭素に担持されたルテニウム、塩化ルテニウム（III）、二酸化ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）、炭素に担持されたロジウム、塩化ロジウム（III）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）、炭素に担持されたパラジウム、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、炭素に担持された白金であり、好ましくは炭素に担持されたパラジウム、塩化ロジウム（III）、塩化ルテニウム（III）であり、より好ましくは塩化ルテニウム（III）である。
なお、この塩化ルテニウム（III）を用いた脱アリル化は、文献未記載の新規知見である。
上記遷移金属触媒の使用量としては、前記化合物（２）に対し、好ましくは０．０００１倍モル量〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．００１倍モル量〜１倍モル量、より好ましくは０．００１倍モル量〜０．１倍モル量である。
上記水の使用量としては特に制限されないが、好ましくは前記化合物（２）に対して５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
また、水に溶解しにくい原料は更に有機溶媒を添加して溶解を助けることで、反応を加速することができる。
有機溶媒としては特に制限されず、例えば、前記工程１において反応溶媒として例示した溶媒を用いることができる。
有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。
また、原料の水への溶媒度を高める目的とエナミンの加水分解を促進する目的のために、更に酸を添加するとよい。
酸としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、より好ましくは塩化水素、酢酸であり、特に好ましくは塩化水素である。なお、塩化水素は気体で取り扱いにくいため、代わりに塩酸を用いてもよい。
酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３．０倍モル量である。
本工程の反応温度は低すぎると反応が遅く、高すぎると副反応のために収率が低下するため、好ましくは２０〜１５０℃であり、更に好ましくは５０〜１２０℃である。また本工程では、反応に悪影響を与える物質や失活した触媒を除去する為に、反応系中に活性炭等の吸着剤を添加しても良い。前記活性炭の使用量としては、遷移金属触媒の種類にもよるが、好ましくは前記遷移金属触媒に対し０．１〜１０倍重量であり、更に好ましくは１〜３倍重量である。
反応の際の前記化合物（２）、遷移金属触媒、水、有機溶媒、酸、及び活性炭の添加方法や添加順序は特に制限されない。
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、当該化合物を用いて行われる後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
又は、前記化合物（３）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、化学純度又は光学純度を向上させてもよい。
ここで、酸としては、前記工程１において、化合物（４）の塩形成の際に例示した酸を挙げることができる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、より好ましくは塩化水素である。
酸の使用量としては前記化合物（３）に対し、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３倍モル量である。
晶析に用いる溶媒としては特に制限はなく、前記工程１において化合物（４）と酸との塩の晶析の際に例示した溶媒を挙げることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（３）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。
晶析を行う方法としては特に限定されないが、前記工程１において、化合物（４）の晶析方法として説明した前記（ａ）〜（ｅ）の方法を同様に用いることができる。酸と溶媒の組み合わせに対する適切な方法も、前記化合物（４）の場合と同様である。また、結晶化に際して種晶を加えてもよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（３）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。
上記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した前記化合物（３）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
上記方法によって取得した前記化合物（３）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（３）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度又は光学純度の向上した前記化合物（３）を取得することもできる。
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。尚、実施例に記載している各中間体の化学純度、２−アリールピペラジン誘導体の化学純度、及び光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、化学純度の標記である「％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。
[化学純度分析法]
カラム：コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ（ナカライ製）、移動相：ＫＨ2ＰＯ4バッファー（ｐＨ４．６）／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃。
カラム：コスモシル５Ｃ１８ＡＲII ２５０×４．６ｍｍ（ナカライ製）、移動相：ＫＨ2ＰＯ4バッファー（ｐＨ４．６）／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃。
[光学純度分析法：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン]
本方法では、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンの４位のアミノ基をアセチル保護した後に測定を行う。
本方法では、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンの４位のアミノ基をアセチル保護した後に測定を行う。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ（ダイセル化学製）、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、
保持時間：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンのアセチル保護体；１８．７分、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンのアセチル保護体；２６．５分。
保持時間：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンのアセチル保護体；１８．７分、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンのアセチル保護体；２６．５分。
（実施例１） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノールの製造
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド９２８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジルエタノールアミン１．３６ｇ（１．５当量）を入れ、７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物２．５６ｇを得た（収率８６％、化学純度６９．０ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．２ａｒｅａ％、位置異性体１０．４ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド９２８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジルエタノールアミン１．３６ｇ（１．５当量）を入れ、７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物２．５６ｇを得た（収率８６％、化学純度６９．０ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．２ａｒｅａ％、位置異性体１０．４ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．６５（ｂｒ，２Ｈ），２．０４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），４．６２−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，９Ｈ）。
（実施例２） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩の製造
実施例１で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール粗製物２．５６ｇ（収率８６％、化学純度６９．０ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．２ａｒｅａ％、位置異性体１０．４ａｒｅａ％混入）にイソプロパノール１０ｍｌを加えて溶解した。この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．５５ｇ（２．０当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１．６３ｇとして得た（収率９３％、化学純度９７．２ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン０．９ａｒｅａ％、位置異性体０．２ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
実施例１で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール粗製物２．５６ｇ（収率８６％、化学純度６９．０ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．２ａｒｅａ％、位置異性体１０．４ａｒｅａ％混入）にイソプロパノール１０ｍｌを加えて溶解した。この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．５５ｇ（２．０当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１．６３ｇとして得た（収率９３％、化学純度９７．２ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン０．９ａｒｅａ％、位置異性体０．２ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．３７―３．６２（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ）。
（実施例３） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノールの製造
実施例２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩１．６３ｇ（４．８ｍｍｏｌ、化学純度９７％）に、蒸留水２０ｍｌとトルエン２０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．６０ｇ（２．０当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を淡黄色油状物質１．８０ｇとして得た（収率９８％、化学純度９７．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
実施例２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩１．６３ｇ（４．８ｍｍｏｌ、化学純度９７％）に、蒸留水２０ｍｌとトルエン２０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．６０ｇ（２．０当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を淡黄色油状物質１．８０ｇとして得た（収率９８％、化学純度９７．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：３．８分。
（実施例４〜７） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノールの製造
実施例１の製法を、下記で表される溶媒、反応温度の条件で実施した。結果を表１に示す。尚、反応時間は２０時間で実施した。
実施例１の製法を、下記で表される溶媒、反応温度の条件で実施した。結果を表１に示す。尚、反応時間は２０時間で実施した。
（実施例８） （Ｒ）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−フェニル−１−エタノール塩酸塩の製造
（Ｒ）−スチレンオキサイド２．４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジルエタノールアミン３．３４ｇ（１．０５当量）を入れ、７０℃で４時間、更に１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物を得た。（化学純度７５．８ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン４．０ａｒｅａ％、位置異性体１６．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物にイソプロパノール３５ｍｌを加えて溶解し、２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液２．８３ｇ（１．１当量）を滴下すると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別、トルエン１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶４．４４ｇとして得た（収率７２％、化学純度９７．７ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン２．６ａｒｅａ％、位置異性体８．９ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：２．４分。
（Ｒ）−スチレンオキサイド２．４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）にＮ−ベンジルエタノールアミン３．３４ｇ（１．０５当量）を入れ、７０℃で４時間、更に１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物を得た。（化学純度７５．８ａｒｅａ％、Ｎ−ベンジルエタノールアミン４．０ａｒｅａ％、位置異性体１６．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物にイソプロパノール３５ｍｌを加えて溶解し、２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液２．８３ｇ（１．１当量）を滴下すると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別、トルエン１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶４．４４ｇとして得た（収率７２％、化学純度９７．７ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン２．６ａｒｅａ％、位置異性体８．９ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：２．４分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．４９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ）。
（実施例９） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩の製造
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）にＮ−メチルエタノールアミン７８８ｍｇ（１．０５当量）を入れ、１００℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物を得た。（化学純度７９．８ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン０．５ａｒｅａ％、位置異性体５．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．５５ｇ（１．２当量）を加え、酢酸エチル２５ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃、１７時間攪拌後、結晶を減圧濾別、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２．２６ｇとして得た（収率７８％、化学純度９１．５ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン不検出、位置異性体３．６ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：１．８分。
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）にＮ−メチルエタノールアミン７８８ｍｇ（１．０５当量）を入れ、１００℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物を得た。（化学純度７９．８ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン０．５ａｒｅａ％、位置異性体５．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．５５ｇ（１．２当量）を加え、酢酸エチル２５ｍｌを滴下すると結晶が析出した。２５℃、１７時間攪拌後、結晶を減圧濾別、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２．２６ｇとして得た（収率７８％、化学純度９１．５ａｒｅａ％、Ｎ−メチルエタノールアミン不検出、位置異性体３．６ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：１．８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．９８−４．００（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノールの製造
実施例９で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩２．０３ｇ（化学純度９１．５ａｒｅａ％、７．０ｍｍｏｌ）に、蒸留水１０ｍｌとトルエン１０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水１０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を淡黄色油状物質１．４７ｇとして得た。（収率９１％、化学純度９５．３ａｒｅａ％）化学純度分析法での保持時間：１．８分。
実施例９で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノール塩酸塩２．０３ｇ（化学純度９１．５ａｒｅａ％、７．０ｍｍｏｌ）に、蒸留水１０ｍｌとトルエン１０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｇ（１．１当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水１０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を淡黄色油状物質１．４７ｇとして得た。（収率９１％、化学純度９５．３ａｒｅａ％）化学純度分析法での保持時間：１．８分。
（実施例１１） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ]−１−エタノールの製造
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）に２−アニリノエタノール１．４４ｇ（１．０５当量）を入れ、６０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物３．３８を得た（化学純度５２．１ａｒｅａ％、２−アニリノエタノール１．５ａｒｅａ％、位置異性体２８．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、得られたフラクションを濃縮、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色油状物質１．６８ｇとして得た（収率：４９％、化学純度９１．７ａｒｅａ％、２−アニリノエタノール不検出、位置異性体４．７ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：５．６分。
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）に２−アニリノエタノール１．４４ｇ（１．０５当量）を入れ、６０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却し、標題化合物の反応混合物３．３８を得た（化学純度５２．１ａｒｅａ％、２−アニリノエタノール１．５ａｒｅａ％、位置異性体２８．４ａｒｅａ％混入）。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、得られたフラクションを濃縮、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色油状物質１．６８ｇとして得た（収率：４９％、化学純度９１．７ａｒｅａ％、２−アニリノエタノール不検出、位置異性体４．７ａｒｅａ％混入）。化学純度分析法での保持時間：５．６分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１２） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１−エタノールの製造
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．８４ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）に２−アミノエタノール２．１８ｇ（３．０当量）を入れ、２５℃で１７時間撹拌し、標題化合物の反応混合物を得た（化学純度７０．９ａｒｅａ％）。反応混合物に酢酸エチル５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌを加え、分液後に有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を粘性のある白色固体１．４７ｇとして得た。ここに、５０℃の加温条件下で酢酸エチル４ｍｌとヘキサン１０ｍｌからなる溶液を加えて１時間撹拌し、２５℃まで冷却した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶９９３ｍｇとして得た（収率３９％、化学純度９２．５ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１．７分。
（Ｒ）−４−クロロ−スチレンオキサイド１．８４ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）に２−アミノエタノール２．１８ｇ（３．０当量）を入れ、２５℃で１７時間撹拌し、標題化合物の反応混合物を得た（化学純度７０．９ａｒｅａ％）。反応混合物に酢酸エチル５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌを加え、分液後に有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を粘性のある白色固体１．４７ｇとして得た。ここに、５０℃の加温条件下で酢酸エチル４ｍｌとヘキサン１０ｍｌからなる溶液を加えて１時間撹拌し、２５℃まで冷却した。結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶９９３ｍｇとして得た（収率３９％、化学純度９２．５ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１．７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．６９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１３） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（２−プロペニル）アミノ]−１−エタノールの製造
実施例１２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１−エタノール７５５ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド５ｍｌ、トリエチルアミン５３２ｍｇ（１．５当量）と臭化アリル５０８ｍｇ（１．２当量）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加え、分液後に有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を無色透明油状物質８１７ｍｇとして得た（収率７９％、化学純度９２．２ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．０分。
実施例１２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１−エタノール７５５ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド５ｍｌ、トリエチルアミン５３２ｍｇ（１．５当量）と臭化アリル５０８ｍｇ（１．２当量）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。トルエン５ｍｌと蒸留水５ｍｌを加え、分液後に有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を無色透明油状物質８１７ｍｇとして得た（収率７９％、化学純度９２．２ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．０分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．５４−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１４） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１−エタノールの製造
実施例１２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１−エタノール１．６２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、５℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．８０ｇ（１．１当量）を加え、１時間撹拌した。有機層を蒸留水１０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明油状物質２．７０ｇとして得た（収率８８％、化学純度９１．５ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：４．７分。
実施例１２で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１−エタノール１．６２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、５℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．８０ｇ（１．１当量）を加え、１時間撹拌した。有機層を蒸留水１０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明油状物質２．７０ｇとして得た（収率８８％、化学純度９１．５ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：４．７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４９（ｓ，９Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．９４−５．１１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１５） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例３で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４９０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトルエン１．９６ｇ、トリエチルアミン４０６ｍｇ（２．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４０４ｍｇ（２．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン５４９ｍｇ（６．０当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１８時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。分液後、更にトルエン５ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質５９０ｍｇ（収率６８％、化学純度６５．６ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
実施例３で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４９０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトルエン１．９６ｇ、トリエチルアミン４０６ｍｇ（２．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４０４ｍｇ（２．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン５４９ｍｇ（６．０当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１８時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。分液後、更にトルエン５ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質５９０ｍｇ（収率６８％、化学純度６５．６ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，９Ｈ）。
（実施例１６） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４．３４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）にトルエン１７．３８ｇ、トリエチルアミン５．０３ｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル５．２１ｇ（３．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン４．８６ｇ（６．０当量）を滴下、１．５時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３５．００ｇを加えた。分液後、更にトルエン３５．００ｇを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水３５．００ｇで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質４．８９ｇ（収率８２％、化学純度８９．８ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４．３４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）にトルエン１７．３８ｇ、トリエチルアミン５．０３ｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル５．２１ｇ（３．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン４．８６ｇ（６．０当量）を滴下、１．５時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３５．００ｇを加えた。分液後、更にトルエン３５．００ｇを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水３５．００ｇで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質４．８９ｇ（収率８２％、化学純度８９．８ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
（実施例１７） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４５ｇ、トリエチルアミン７０９ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３３ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン６８５ｍｇ（６．０当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．４１ｇを加えた。分液後、更にトルエン３ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質５２２ｍｇ（収率８０％、化学純度８３．４ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４５ｇ、トリエチルアミン７０９ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３３ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いてアリルアミン６８５ｍｇ（６．０当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌して、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．４１ｇを加えた。分液後、更にトルエン３ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を黄色油状物質５２２ｍｇ（収率８０％、化学純度８３．４ａｒｅａ％）として得た。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
（実施例１８） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例１６の方法で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン粗製物４．８９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）にイソプロパノール３０ｍｌを加えて溶解した。この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液３．３０ｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、５℃に冷却して更に３０分熟成した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶４．５５ｇとして得た（収率９６％、化学純度９８．３ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
実施例１６の方法で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン粗製物４．８９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）にイソプロパノール３０ｍｌを加えて溶解した。この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液３．３０ｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、５℃に冷却して更に３０分熟成した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶４．５５ｇとして得た（収率９６％、化学純度９８．３ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１８．３分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．３９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，３Ｈ），５．４０−５．５４（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，９Ｈ）。
（実施例１９） （Ｒ）−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例８で製造した（Ｒ）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−フェニル−１−エタノール塩酸塩４．００ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）に、蒸留水４０ｍｌとトルエン４０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．７０ｇ（１．０当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより濃縮物３．９５ｇを得た。この濃縮物に酢酸エチル１３．２２ｇ、トリエチルアミン４．５０ｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４．６６ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン４．３４ｇ（６．０当量）を滴下して、１時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に４時間撹拌し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液２１．５４ｇを加え、分液後に蒸留水２０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物に酢酸エチル２０ｍｌを加えて溶解、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液３．６０ｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール５０ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２．９６ｇとして得た（収率７１％、化学純度９８．４ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．９分。
実施例８で製造した（Ｒ）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−フェニル−１−エタノール塩酸塩４．００ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）に、蒸留水４０ｍｌとトルエン４０ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．７０ｇ（１．０当量）を加えて撹拌した。分液後に有機層を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄、得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより濃縮物３．９５ｇを得た。この濃縮物に酢酸エチル１３．２２ｇ、トリエチルアミン４．５０ｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４．６６ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン４．３４ｇ（６．０当量）を滴下して、１時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に４時間撹拌し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液２１．５４ｇを加え、分液後に蒸留水２０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物に酢酸エチル２０ｍｌを加えて溶解、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液３．６０ｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール５０ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２．９６ｇとして得た（収率７１％、化学純度９８．４ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．３５−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．８１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例２０） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例１０で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノール１．４７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）に、トルエン１０．０２ｇ、トリエチルアミン１．７０ｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル１．７６ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン１．７１ｇ（６．０当量）を滴下して、１時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に１２時間撹拌し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１０．０２ｇを加え、分液後に蒸留水１０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．４２ｇ（２．２当量）、アセトン２０ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、アセトン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡褐色結晶１．０５ｇとして得た（収率６０％、化学純度９１．７ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１８．５分。
実施例１０で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ]−１−エタノール１．４７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）に、トルエン１０．０２ｇ、トリエチルアミン１．７０ｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル１．７６ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン１．７１ｇ（６．０当量）を滴下して、１時間撹拌した。２５℃まで昇温した後に１２時間撹拌し、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１０．０２ｇを加え、分液後に蒸留水１０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液１．４２ｇ（２．２当量）、アセトン２０ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、アセトン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡褐色結晶１．０５ｇとして得た（収率６０％、化学純度９１．７ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１８．５分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２１） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例１１で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ]−１−エタノール１．６８ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル１０ｍｌ、トリエチルアミン１．７５ｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル１．８１ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン１．６９ｇ（６．０当量）を滴下して５℃で１時間、２５℃で２時間撹拌した。更に反応溶液をオートクレーブに移し、５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液８．３８ｇを加え、分液後に蒸留水１０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物を黄色油状物質１．１１ｇとして得た（化学純度３０．２ａｒｅａ％）。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し、得られたフラクションを濃縮、真空乾燥することにより標題化合物を無色透明油状物質３０７ｍｇとして得た（収率１９％、化学純度９８．１ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：５６．６分。
実施例１１で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ]−１−エタノール１．６８ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル１０ｍｌ、トリエチルアミン１．７５ｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル１．８１ｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン１．６９ｇ（６．０当量）を滴下して５℃で１時間、２５℃で２時間撹拌した。更に反応溶液をオートクレーブに移し、５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液８．３８ｇを加え、分液後に蒸留水１０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮して、濃縮物を黄色油状物質１．１１ｇとして得た（化学純度３０．２ａｒｅａ％）。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し、得られたフラクションを濃縮、真空乾燥することにより標題化合物を無色透明油状物質３０７ｍｇとして得た（収率１９％、化学純度９８．１ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：５６．６分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．３９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．８３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｑ，４Ｈ）。
（実施例２２） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例１３で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（２−プロペニル）アミノ]−１−エタノール７２４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン２．５１ｇ、トリエチルアミン８６８ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル８９９ｍｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン８３９ｍｇ（６．０当量）を滴下し、２５℃まで昇温した後に１２時間撹拌した。１０重量％炭酸ナトリウム水溶液４．１５ｇを加え、分液後、更にトルエン５ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色油状物質７０９ｍｇとして得た（収率９２％、化学純度８１．７ａｒｅａ％）。
実施例１３で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（２−プロペニル）アミノ]−１−エタノール７２４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン２．５１ｇ、トリエチルアミン８６８ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル８９９ｍｇ（３．２当量）を滴下、続いてアリルアミン８３９ｍｇ（６．０当量）を滴下し、２５℃まで昇温した後に１２時間撹拌した。１０重量％炭酸ナトリウム水溶液４．１５ｇを加え、分液後、更にトルエン５ｍｌを加えて水層から抽出し、有機層を合わせ、これを蒸留水５ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色油状物質７０９ｍｇとして得た（収率９２％、化学純度８１．７ａｒｅａ％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．９９（ｔ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１７（ｍ，４Ｈ），５．８１−５．８８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｑ，４Ｈ）。
（実施例２３） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例２２で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン６１３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液６１５ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、トルエン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶６４３ｍｇとして得た（収率９３％、化学純度９２．７ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．４分。
実施例２２で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン６１３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液６１５ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、トルエン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶６４３ｍｇとして得た（収率９３％、化学純度９２．７ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．４分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），５．６１−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２４） （Ｒ）−エチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（２−プロペニル）ヘキサヒドロ−１−ピラジンカルボキシレートの製造
実施例１８で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩４００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を蒸留水５ｍｌに溶解し、トルエン５ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４０１ｍｇ（３．０当量）を加えた。分液後、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄し、濃縮した。この濃縮物にヘキサン５ｍｌとクロロ炭酸エチル１６３ｍｇ（１．５当量）を添加して、２５℃で２４時間攪拌し、更にクロロ炭酸エチル３２８ｍｇ（３．０当量）を追加後に、４０℃で２４時間撹拌した。５℃まで冷却後、析出した結晶を減圧濾別し、ヘキサン２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２２．５ｍｇ（収率７％、化学純度９２．５％）として得た。更に濾液を濃縮し、濃縮物にトルエン５ｍｌを添加、トルエンを留去する操作を３回繰り返し、真空乾燥する事により、標題化合物を白濁油状物質２１２ｍｇ（収率６９％、化学純度９５．９％）として得た。化学純度分析法での保持時間：２２．７分。
実施例１８で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩４００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を蒸留水５ｍｌに溶解し、トルエン５ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４０１ｍｇ（３．０当量）を加えた。分液後、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄し、濃縮した。この濃縮物にヘキサン５ｍｌとクロロ炭酸エチル１６３ｍｇ（１．５当量）を添加して、２５℃で２４時間攪拌し、更にクロロ炭酸エチル３２８ｍｇ（３．０当量）を追加後に、４０℃で２４時間撹拌した。５℃まで冷却後、析出した結晶を減圧濾別し、ヘキサン２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶２２．５ｍｇ（収率７％、化学純度９２．５％）として得た。更に濾液を濃縮し、濃縮物にトルエン５ｍｌを添加、トルエンを留去する操作を３回繰り返し、真空乾燥する事により、標題化合物を白濁油状物質２１２ｍｇ（収率６９％、化学純度９５．９％）として得た。化学純度分析法での保持時間：２２．７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．４２（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２５） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例１５で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン３５７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）にエタノール３ｍｌ、蒸留水０．２ｍｌ、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム ３０ｍｇ（０．０５当量）を加え、９５℃で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃縮物に１規定塩酸５ｍｌとトルエン５ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別した。分液後、得られた水層（収率６３％、化学純度７７．５ａｒｅａ％、光学純度９７．７％ｅ．ｅ．）を濃縮してアセトン１０ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で１時間攪拌後、５℃に冷却して、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、アセトン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１３４ｍｇとして得た（収率４４％、化学純度９９．１ａｒｅａ％、光学純度９９.９％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
実施例１５で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン３５７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）にエタノール３ｍｌ、蒸留水０．２ｍｌ、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム ３０ｍｇ（０．０５当量）を加え、９５℃で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃縮物に１規定塩酸５ｍｌとトルエン５ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別した。分液後、得られた水層（収率６３％、化学純度７７．５ａｒｅａ％、光学純度９７．７％ｅ．ｅ．）を濃縮してアセトン１０ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で１時間攪拌後、５℃に冷却して、更に１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、アセトン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１３４ｍｇとして得た（収率４４％、化学純度９９．１ａｒｅａ％、光学純度９９.９％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）３．２８（ｔ，１Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。
（実施例２６） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例１８で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と塩化ルテニウム３ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液８５ｍｇ（２．５当量）とトルエン２ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別、不溶物を蒸留水２ｍｌとトルエン２ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水４ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を淡褐色油状物質６８ｍｇとして得た（収率８７％、化学純度９３．５ａｒｅａ％、光学純度９８．１％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
実施例１８で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と塩化ルテニウム３ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液８５ｍｇ（２．５当量）とトルエン２ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別、不溶物を蒸留水２ｍｌとトルエン２ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水４ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を淡褐色油状物質６８ｍｇとして得た（収率８７％、化学純度９３．５ａｒｅａ％、光学純度９８．１％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
（実施例２７〜３２）
実施例２６に記載した反応の塩化ルテニウムを、下記表２に示す触媒（０．０４当量）に変えて、反応時間１５時間で実施した。
実施例２６に記載した反応の塩化ルテニウムを、下記表２に示す触媒（０．０４当量）に変えて、反応時間１５時間で実施した。
（実施例３３〜３８）
実施例２６に記載した反応の塩化ルテニウムを、下記表３に示す触媒に変えて実施した。
実施例２６に記載した反応の塩化ルテニウムを、下記表３に示す触媒に変えて実施した。
（実施例３９） （Ｒ）−３−フェニル−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例１９で製造した（Ｒ）−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩３２８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を蒸留水３ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム５ｍｇ（０．０２当量）と活性炭６ｍｇを加えて１００℃で２４時間攪拌した。３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２９５ｍｇ（２．２当量）とトルエン３ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別、不溶物をトルエン３ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水６ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質２２７ｍｇとして得た（収率９１％、化学純度９４．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．４分。
実施例１９で製造した（Ｒ）−２−フェニル−４−（フェニルメチル）−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩３２８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を蒸留水３ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム５ｍｇ（０．０２当量）と活性炭６ｍｇを加えて１００℃で２４時間攪拌した。３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２９５ｍｇ（２．２当量）とトルエン３ｍｌを加え、生じた不溶物を濾別、不溶物をトルエン３ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水６ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質２２７ｍｇとして得た（収率９１％、化学純度９４．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．４分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．０６（ｔ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例４０） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルヘキサヒドロピラジンの製造
実施例２０で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩１．０６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を蒸留水９ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム２８ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。トルエン９ｍｌを加えた後、不溶物濾過を行い、不溶物をトルエン９ｍｌと蒸留水９ｍｌで洗浄した。濾液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液９１８ｍｇ（２．５当量）を加えて分液し、得られた有機層を蒸留水９ｍｌで２回洗浄し、濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質４４８ｍｇとして得た（収率６５％、化学純度８８．４ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．２分。
実施例２０で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩１．０６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を蒸留水９ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム２８ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。トルエン９ｍｌを加えた後、不溶物濾過を行い、不溶物をトルエン９ｍｌと蒸留水９ｍｌで洗浄した。濾液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液９１８ｍｇ（２．５当量）を加えて分液し、得られた有機層を蒸留水９ｍｌで２回洗浄し、濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質４４８ｍｇとして得た（収率６５％、化学純度８８．４ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．７１（ｂｒ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４１） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルヘキサヒドロピラジンの製造
実施例２１で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩２８５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）に蒸留水２ｍｌと濃塩酸１８１ｍｇ（２．０当量）、塩化ルテニウム９ｍｇ（０．０４当量）、活性炭９ｍｇを加え、１００℃で１８時間攪拌した。トルエン４ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２５８ｍｇ（２．２当量）を加え、生じた不溶物を濾別、不溶物をトルエン２ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水６ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質８９ｍｇとして得た（収率２９％、化学純度８３．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：３．７分。
実施例２１で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−１−（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩２８５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）に蒸留水２ｍｌと濃塩酸１８１ｍｇ（２．０当量）、塩化ルテニウム９ｍｇ（０．０４当量）、活性炭９ｍｇを加え、１００℃で１８時間攪拌した。トルエン４ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２５８ｍｇ（２．２当量）を加え、生じた不溶物を濾別、不溶物をトルエン２ｍｌで洗浄した。濾液を分液後、有機層を蒸留水６ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質８９ｍｇとして得た（収率２９％、化学純度８３．８ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：３．７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｄ，４Ｈ）。
（実施例４２） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例２３で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩２８８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を蒸留水２ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム１５ｍｇ（０．０８当量）を加え、１００℃で６８時間攪拌した。冷却後、反応液にトルエン５ｍｌを加えて有機層を廃棄し、水層にトルエン５ｍｌと蒸留水４ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｇ（２．５当量）を加えた。生じた不溶物を濾別し、水層を除去、得られた有機層を蒸留水２ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、淡褐色油状物質８２ｍｇとして得た（収率３９％）。更に、ヘキサン２ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン１ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡紫色結晶３５．６ｍｇとして得た（収率４３％、化学純度８３．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１．８分。
実施例２３で製造した（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジ（２−プロペニル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩２８８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を蒸留水２ｍｌに溶解し、塩化ルテニウム１５ｍｇ（０．０８当量）を加え、１００℃で６８時間攪拌した。冷却後、反応液にトルエン５ｍｌを加えて有機層を廃棄し、水層にトルエン５ｍｌと蒸留水４ｍｌ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｇ（２．５当量）を加えた。生じた不溶物を濾別し、水層を除去、得られた有機層を蒸留水２ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、淡褐色油状物質８２ｍｇとして得た（収率３９％）。更に、ヘキサン２ｍｌを加えると結晶が析出した。２５℃で１時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン１ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡紫色結晶３５．６ｍｇとして得た（収率４３％、化学純度８３．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：１．８分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．６８（ｂｒ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｄ，４Ｈ）。
（実施例４３） （Ｒ）−エチル−３−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−１−ピラジンカルボキシレートの製造
実施例２４で製造した（Ｒ）−エチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（２−プロペニル）ヘキサヒドロ−１−ピラジンカルボキシレート２１２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）に蒸留水２ｍｌと濃塩酸７１ｍｇ（１．０当量）、塩化ルテニウム７ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で９３時間攪拌した。トルエン２ｍｌを加えた後、不溶物を濾別し、不溶物をトルエン２ｍｌと蒸留水２ｍｌで洗浄した。濾液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｍｇ（１．２当量）を加えて分液し、得られた有機層を蒸留水４ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質７２ｍｇとして得た（収率３８％、化学純度９２．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．９分。
実施例２４で製造した（Ｒ）−エチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（２−プロペニル）ヘキサヒドロ−１−ピラジンカルボキシレート２１２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）に蒸留水２ｍｌと濃塩酸７１ｍｇ（１．０当量）、塩化ルテニウム７ｍｇ（０．０４当量）を加え、１００℃で９３時間攪拌した。トルエン２ｍｌを加えた後、不溶物を濾別し、不溶物をトルエン２ｍｌと蒸留水２ｍｌで洗浄した。濾液に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｍｇ（１．２当量）を加えて分液し、得られた有機層を蒸留水４ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を淡褐色油状物質７２ｍｇとして得た（収率３８％、化学純度９２．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：２．９分。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．９５−４．２５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４４） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジンの製造
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４９０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトルエン１．９６ｇ、トリエチルアミン４０５ｍｇ（２．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４０３ｍｇ（２．２当量）を滴下し、続いて５規定メタノール性アンモニア４ｍｌ（１２．５当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌、反応液の濃縮後に蒸留水５ｍｌとトルエン５ｍｌ、更に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液５３４ｍｇ（２．５当量）を加えて抽出した。分液後、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄し、濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を無色透明油状物質４８３ｍｇ（収率２７％、化学純度６１．３ａｒｅａ％、光学純度９８．７％ｅ．ｅ．）として得た。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール４９０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトルエン１．９６ｇ、トリエチルアミン４０５ｍｇ（２．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル４０３ｍｇ（２．２当量）を滴下し、続いて５規定メタノール性アンモニア４ｍｌ（１２．５当量）を滴下した。２５℃まで昇温した後に１７時間撹拌、反応液の濃縮後に蒸留水５ｍｌとトルエン５ｍｌ、更に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液５３４ｍｇ（２．５当量）を加えて抽出した。分液後、有機層を蒸留水５ｍｌで２回洗浄し、濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物の粗製物を無色透明油状物質４８３ｍｇ（収率２７％、化学純度６１．３ａｒｅａ％、光学純度９８．７％ｅ．ｅ．）として得た。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
（実施例４５） （Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例４４で製造した（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン１９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、光学純度９８．７％ｅ．ｅ．）をイソプロパノール２ｍｌに溶解し、濃塩酸１０６ｍｇ（６．０当量）を加え撹拌した。この溶液を濃縮し、アセトン２．５ｍｌを加えて５０℃まで昇温、均一溶液を得た。この溶液を２５℃まで冷却し、アセトン５ｍｌと種結晶を加えると結晶が析出したので、元の液量まで濃縮し、２５℃で１時間、更に５℃で１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、アセトン１．５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶１１．１ｍｇとして得た（収率１７％、化学純度９８．０ａｒｅａ％、光学純度９９．８％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
実施例４４で製造した（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン１９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、光学純度９８．７％ｅ．ｅ．）をイソプロパノール２ｍｌに溶解し、濃塩酸１０６ｍｇ（６．０当量）を加え撹拌した。この溶液を濃縮し、アセトン２．５ｍｌを加えて５０℃まで昇温、均一溶液を得た。この溶液を２５℃まで冷却し、アセトン５ｍｌと種結晶を加えると結晶が析出したので、元の液量まで濃縮し、２５℃で１時間、更に５℃で１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、アセトン１．５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶１１．１ｍｇとして得た（収率１７％、化学純度９８．０ａｒｅａ％、光学純度９９．８％ｅ．ｅ．）。化学純度分析法での保持時間：３．１分。
（実施例４６） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４４ｇ、トリエチルアミン７０８ｍｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３４ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いて４０重量％メチルアミン水溶液９３２ｍｇ（６．０当量）を滴下した。−２０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．３９ｇ（１．６当量）を加え、分液後に有機層を蒸留水３ｍｌで２回洗浄、濃縮した。濃縮物にイソプロパノール８ｍｌを加えて再び濃縮し、得られた濃縮物をイソプロパノール５ｍｌに溶解し、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液５６８ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、２時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶５２１ｍｇとして得た（収率６６％、化学純度９８．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．７分。
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４４ｇ、トリエチルアミン７０８ｍｇ（３．５当量）を加え、−２０℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３４ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いて４０重量％メチルアミン水溶液９３２ｍｇ（６．０当量）を滴下した。−２０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．３９ｇ（１．６当量）を加え、分液後に有機層を蒸留水３ｍｌで２回洗浄、濃縮した。濃縮物にイソプロパノール８ｍｌを加えて再び濃縮し、得られた濃縮物をイソプロパノール５ｍｌに溶解し、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液５６８ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、２時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶５２１ｍｇとして得た（収率６６％、化学純度９８．６ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：７．７分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，９Ｈ）。
（実施例４７） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジン二塩酸塩の製造
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４４ｇ、トリエチルアミン７０８ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３４ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いてｔｅｒｔ−ブチルアミン８７９ｍｇ（６．０当量）を滴下した。５℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．３９ｇ（１．６当量）を加え、分液後に有機層を蒸留水３ｍｌで２回洗浄、濃縮した。濃縮物にイソプロパノール８ｍｌを加えて再び濃縮し、得られた濃縮物をイソプロパノール５ｍｌに溶解し、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液５７０ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、３時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１９２ｍｇとして得た（収率１８％、化学純度９８．０ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：６．２分。
実施例３の方法で製造した（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−[（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ]−１−エタノール６１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．４４ｇ、トリエチルアミン７０８ｍｇ（３．５当量）を加え、５℃に冷却した。ここに、塩化メタンスルホニル７３４ｍｇ（３．２当量）を滴下し、続いてｔｅｒｔ−ブチルアミン８７９ｍｇ（６．０当量）を滴下した。５℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３．３９ｇ（１．６当量）を加え、分液後に有機層を蒸留水３ｍｌで２回洗浄、濃縮した。濃縮物にイソプロパノール８ｍｌを加えて再び濃縮し、得られた濃縮物をイソプロパノール５ｍｌに溶解し、この溶液に２８重量％塩化水素／イソプロパノール溶液５７０ｍｇ（２．２当量）を加えると結晶が析出した。２５℃、３時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１９２ｍｇとして得た（収率１８％、化学純度９８．０ａｒｅａ％）。化学純度分析法での保持時間：６．２分。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２０（ｓ，９Ｈ），３．３７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｓ，５Ｈ），７．５５（ｂｓ，４Ｈ）。
Claims (11)
- 下記式（４）；
Ｒ2ＮＨ2 （５）
（式中、Ｒ2は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。）で表されるアミン化合物を作用させて下記式（１）；
前記化合物（４）の絶対立体配置がＳの場合は前記化合物（１）の絶対立体配置がＳとなり、前記化合物（４）の絶対立体配置がＲの場合は前記化合物（１）の絶対立体配置がＲとなることを特徴とする光学活性２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩の製造法。 - 前記塩基がトリエチルアミンであり、前記スルホニル化剤が塩化メタンスルホニルである、請求項１に記載の製造法。
- 前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体が、下記式（６）；
- 前記化合物（４）と酸から塩を形成させて溶媒から晶析することにより、該塩を結晶として分離し、前記化合物（６）と前記化合物（７）の反応に際して副生した位置異性体（８）；
- 前記式（４）で表される光学活性置換アミノジオール誘導体が、下記式（６）；
- Ｒ 2 が水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はアリル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
- 下記式（２）；
得られた光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩に、遷移金属触媒存在下、水を作用させることを特徴とする、下記式（３）；
- 前記遷移金属触媒が塩化ルテニウム（III）である、請求項７に記載の製造法。
- Ａｒがフェニル基、又は４−クロロフェニル基であり、Ｒ1がメチル基、アリル基、ベンジル基、又はフェニル基である、請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
- 下記式（２）；
- Ａｒがフェニル基、又は４−クロロフェニル基であり、Ｒ3が水素原子、メチル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、又はエトキシカルボニル基である、請求項１０に記載の光学活性１−アリル−２−アリールピペラジン誘導体、又はその塩。
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