JP6986565B2 - 光学活性ピロリジン化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の課題は、結晶性に優れた、メチル 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボキシラートの塩、及び立体選択性に優れたその化合物の製造方法を提供することにある。
項[1] 式(1):
項[1−2] 回折角度(2θ±0.2°)として、少なくとも8.298、14.198、16.776、17.102、20.972、22.658、24.959の回折ピークを有する、項[1]に記載の化合物の結晶。
項[2] 反応式:
で示される化合物(1)の製造方法であって、該製造方法は下記工程:
(a)化合物(2−a)と、化合物(3)とを反応させて、化合物(4−a)又はその塩を得る工程、
(b)化合物(4−a)又はその塩を加水分解して、化合物(5−a)又はその塩を得る工程、
(c)化合物(5−a)又はその塩におけるアミノ基の保護基R1を除去し、その後化合物(6)を反応させて、化合物(7−a)又はその塩を得る工程、
(d)化合物(7−a)又はその塩と、化合物(8)又はその塩とを縮合させて、化合物(1’)又はその塩を得る工程、及び
(e)化合物(1’)、又は化合物(1’)の塩を脱塩して得た化合物(1’)と、化合物(9)とを反応させて、化合物(1)を得る工程、
を含む、該製造方法。
項[3] R1がベンジルであり、R2がトリメチルシリルであり、R3がメトキシである、項[2]に記載の製造方法。
項[4] 式(4):
で表される化合物又はその塩。
項[5] 式(4−a):
で表される化合物又はその塩。
項[6] 式(5):
で表される化合物又はその塩。
項[7] 式(5−a):
で表される化合物又はその塩。
項[8] 式(2):
項[9] 式(2−a):
項[10] 式(1’):
項[11] メチル 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボキシラート 1/2 エタン−1,2−ジスルホン酸またはその塩を加水分解し、必要に応じて造塩処理に付す工程を含む、
式(11):
項[11]において、メチル 1−{2−[(3S,4R)−1−[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−カルボニル]−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボキシラート 1/2 エタン−1,2−ジスルホン酸は、項[2]又は[3]に記載の製造方法により得られたものを用いることが好ましい。
本発明において、好ましい態様は以下の通りである。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常、30分〜2時間であり、好ましくは1時間である。
また、式(3)で表される化合物の混合量は、式(2)で表される化合物の1モル当量に対して、通常、1モル当量〜3モル当量であり、好ましくは1.8モル当量である。
触媒は、化合物(2)に対する混合比は、通常、0.01モル当量〜1モル当量であり、好ましくは0.1モル当量である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガスの存在下で行ってもよい。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常、1時間〜6時間、好ましくは3時間である。
また、塩基の添加量は、式(4−a)で示される化合物の1モル当量に対して、1モル当量〜2モル当量であり、好ましくは1.2モル当量である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガスの存在下で行ってもよい。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常、3時間〜24時間、好ましくは20時間である。
また、還元剤の添加量は、式(5−a)で示される化合物の1モル当量に対して、0.01モル当量〜0.1モル当量であり、好ましくは0.016モル当量である。
また、式(6)で表される化合物の混合量は、式(5−a)で表される化合物の1モル当量に対して、通常、1〜5モル当量であり、好ましくは2.6モル当量である。
縮合剤としては、例えばプロピルホスホン酸無水物などのアルキルホスホン酸無水物類、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド類、および1,1'−カルボニルジイミダゾールなどのカルボジイミダゾール類が挙げられ、好ましくはプロピルホスホン酸無水物である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常、3時間〜24時間、好ましくは13時間である。
また、塩基の添加量は、式(7−a)で示される化合物の1モル当量に対して、2モル当量〜5モル当量であり、好ましくは3.5モル当量である。
また、縮合剤の添加量は、式(7−a)で示される化合物の1モル当量に対して、1モル当量〜2モル当量であり、好ましくは1.5モル当量である。
更に、式(8)で表される化合物の混合量は、式(7−a)で表される化合物の1モル当量に対して、通常、1モル当量〜1.2モル当量でありであり、好ましくは1.05モル当量である。
本反応の反応時間は反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常、1時間〜5時間であり、好ましくは1時間である。
化合物(1’)に対する化合物(9)の添加量は、通常、0.5モル当量〜0.6モル当量であり、好ましくは0.5モル当量である。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いて行うことができる。
本反応の反応時間は、反応条件(例えば、用いる溶媒)により異なるが、通常3時間〜8時間、好ましくは4又は5時間であり、より好ましくは5時間である。
また、塩基の添加量は、式(1)で示される化合物の1モル当量に対して、1モル当量〜2モル当量であり、好ましくは1.1モル当量又は1.5モル当量であり、より好ましくは1.1モル当量である。
本明細書中、「Me」はメチルを、「Et」はエチルを、「Ph」はフェニルを、「Bn」はベンジルを、「TMS」はトリメチルシリルを意味する。
次に、形成した固体をろ取して減圧乾燥した。得られた固体について、粉末X線構造解析を行い、結晶である事を確認した(図1)。
操作条件:
X線管球:セラミックス球管 銅、管電圧:40kV、管電流:40mA
入射光学系:ゲーベルミラー
受光検出器:VANTEC2000
サンプルステージ:UMC150 xyz
測定範囲:2θ=5〜35°
得られた結晶は、上記粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)として、表1に示す回折ピークを有した。本発明化合物は、回折角度(2θ±0.2°)として、少なくとも8.298、14.198、16.776、17.102、20.972、22.658、24.959に特徴的な回折ピークを有した。
化合物(1’)(276mg)のエタノール(1.4mL)溶液に1,2−エタンジスルホン酸水和物(38mg)を加え、室温で40分間撹拌した。結晶をろ取し、該結晶をエタノール(0.84mL)で2回洗浄した。40℃以下で乾燥して、化合物(1)(178mg)(収率57%)を取得し、元素分析を測定した。
化合物(1’)(20 mg)を各種有機溶媒(100 μL)に溶解し、表1に示す酸(モル当量比:1)を加え、完溶したものについて静置した。結果を下記表3に示す。表3に示す通り、1,2−エタンジスルホン酸2水和物とエタノールの組み合わせにおいて、検討した条件の中で唯一、固体のみを得ることができた。
下記の化合物(2−a)、化合物(20−a)及び化合物(21−a)について、以下実験例2−1〜2−3に示す通り、化合物(16)との環化反応を行い、生成物の立体選択性について比較検討を行った。
化合物(21−a)(34.7 g)、化合物(16)(58.0 g)及びクロロホルム(200 mL)の混合物に、室温にてトリフルオロ酢酸(0.940 mL)を加え、反応混合物を室温で30分間、加熱還流下30分間撹拌した。室温まで放冷し、化合物(14)(11.6 g)とトリフルオロ酢酸(0.188 mL)を加え、反応混合物を加熱還流下30分間撹拌した。室温まで放冷し、氷冷したクエン酸(100 g)の水(1.00 L)溶液を加え、水層を除いた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル(150 mL)でトリチュレーションすることにより、化合物(23−a)と化合物(23−b)の混合物(35.5 g)を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製することにより、化合物(23−a)(20.3 g)(収率43%)と化合物(23−b)(10.5 g)(収率22%)を得た。得られたジアステレオマー比率は化合物(23−a):化合物(23−b)=1.9:1であった。
Claims (6)
- 反応式:
で示される化合物(1)の製造方法であって、該製造方法は下記工程:
(a)化合物(2−a)と、化合物(3)とを反応させて、化合物(4−a)又はその塩を得る工程、
(b)化合物(4−a)又はその塩を加水分解して、化合物(5−a)又はその塩を得る工程、
(c)化合物(5−a)又はその塩におけるアミノ基の保護基R1を除去し、その後化合物(6)を反応させて、化合物(7−a)又はその塩を得る工程、
(d)化合物(7−a)又はその塩と、化合物(8)又はその塩とを縮合させて、化合物(1’)又はその塩を得る工程、及び
(e)化合物(1’)、又は化合物(1’)の塩を脱塩して得た化合物(1’)と、化合物(9)とを反応させて、化合物(1)を得る工程、
を含む、該製造方法。 - 式(3)で表される化合物が、R1がベンジルであり、R2がトリメチルシリルであり、R3がメトキシである、式(3)で表される化合物である、請求項2に記載の製造方法。
- 式(4−a)で表される化合物又はその塩が、R 1 がベンジルである、式(4−a)で表される化合物又はその塩である、請求項2に記載の製造方法。
- 式(5−a)で表される化合物又はその塩が、R 1 がベンジルである、式(5−a)で表される化合物又はその塩である、請求項2に記載の製造方法。
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