KR100758522B1 - 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 If 전류를 억제하는 작용을 갖는 이소퀴놀린 유도체의 신규 제조법, 당해 제조법에 사용되는 신규 벤즈아미드 유도체 또는 이의 염 및 당해 벤즈아미드 유도체 또는 이의 제조법을 제공한다.
벤즈아미드 유도체, 이소퀴놀린 유도체, N-알킬화 반응

Description

신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법{Novel benzamide derivatives and process for production thereof}
본 발명은 If 전류 억제제로서 유용한 이소퀴놀린 유도체의 제조에서의 유용한 중간체인 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법, 및 당해 신규 벤즈아미드 유도체를 사용하는 이소퀴놀린 유도체의 제조법에 관한 것이다.
하기 화학식 A의 이소퀴놀린 유도체는 If 전류를 억제하는 작용을 가지며 선택적으로 심박수를 저하시켜 심근의 산소 소비량을 감소시키는 강력하고 특이적인 활성을 나타내는 점으로부터 협심증이나 심근 경색 등의 허혈성 심질환, 울혈성 심부전 및 부정맥 등의 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(특허 문헌 1: 국제 공개공보 제WO 00/75133호 팜플렛).
Figure 112005033643895-pct00001
(상기 식 중의 기호는 당해 공보 참조)
이소퀴놀린 유도체 중에서, 특히 A가 에틸렌이며, B가 -NH-C(=O)-이며, R3 및 R4가 함께 수소원자이며, 환 D가 치환될 수 있는 페닐인 화합물에 대해서는 하기의 제조법(이하에서 「제조법 X」라고 한다)에 따라 제조되는 것이 당해 공보의 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112005033643895-pct00002
(상기 식 중의 기호는 당해 공보 참조)
그러나, 당해 공보의 실시예의 기재에 따르면, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 목적 화합물인 N-{2-[3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 수득하기에 이르는 전체 수율은 16% 정도이며(참조: 당해 공보 참고예 2, 참고예 3 및 실시예 9), 대단히 효율이 나쁘다. 또한, 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 정제가 필요하다는 점으로부터 공업적 제조법으로서는 바람직하지 않다. 또한, 제조법 X의 최종 공정인 1급 아민의 벤조일화에서는 디아실체가 생성되는 경우가 있으며 반응 조건의 제어가 곤란해지는 것이 크게 예상된다. 또한, 프탈이미드로서 보호된 아민 유도체를 사용하는 것으로 탈보호에 의한 폐기물을 발생시키며 공업적 제조법으로서 문제를 갖고 있으며 추출공정이나 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제공정에서 클로로포름의 사용에 관해서도 환경상 바람직하지 않다.
상기와 같은 상황하에, 전체 수율이 보다 높은, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 불필요한, 공업적 제조상 생산 효율이 높은 우수한 이소퀴놀린 유도체의 제조법의 개발이 갈망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 이소퀴놀린 유도체의 별도 제조법에 관해서 예의 검토한 결과, 하기 제조법 2-1 및 제조법 2-2의 신규 제조법이 이소퀴놀린 유도체의 우수한 제조법이며, 이들 제조법에서 원료로서 사용되는 하기 화학식 I의 신규 벤즈아미드 유도체가 이소퀴놀린 유도체를 수율이 양호하게 합성하기 위한 우수한 중간체인 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
(제조법 2-1)
Figure 112005033643895-pct00003
(상기 식 중의 기호는 하기한다)
(제조법 2-2)
Figure 112005033643895-pct00004
(상기 식 중의 기호는 하기한다)
즉, 본 발명에 따르면 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체의 신규 제조법에서의 중간체로서 유용한 화학식 I의 신규 벤즈아미드 유도체 또는 이의 염이 제공된다.
Figure 112005033643895-pct00005
Figure 112005033643895-pct00006
상기 화학식 I 및 IV에서,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, -H, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이며,
Ar은 치환될 수 있는 아릴이고,
R1은 -H 또는 에스테르 잔기이며,
R2는 -H 또는 아미노기의 보호기이다.
또한, 본 발명에 따르면 화학식 II의 디하이드로옥사졸 유도체와 화학식 III의 니페코트산 유도체를 산성 조건하에 반응시키고, R1이 -H 이외의 기인 경우에는 필요에 따라 R1을 제거하는 반응으로 처리함을 포함하는, R2가 -H인 화학식 I의 신규 벤즈아미드 유도체 또는 이의 염의 제조법이 제공된다.
Figure 112005033643895-pct00007
Figure 112005033643895-pct00008
또한, 본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물을 R1 및/또는 R2가 -H 이외의 기인 경우에는 필요에 따라 R1 및/또는 R2를 제거하는 반응으로 처리한 다음, 화학식 V의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 이의 염과 축합시키며, 또한 R2가 -H 이외의 기인 경우에는 R2를 제거하는 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 상기 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체의 제조법이 제공된다.
Figure 112005033643895-pct00009
본 발명을 더욱 설명하면 다음과 같다.
본 명세서 중에서, 「저급 알킬」이란 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이소프로필 등의 이들의 구조 이성체이며, 바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
「아릴」이란 단환 내지 3환의 C6-14의 방향족 탄화수소환의 1가 기를 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐이다.
R1에서의 「에스테르 잔기」로서는 R1O-(C=O)-의 R1을 제거하는 반응에 의해 HO-(C=O)-로 변환할 수 있는 기이면 어떤 기라도 양호하며, 구체적으로는, 예를 들면, 문헌[참조: Greene and Wuts, 「Protective Goups in 0rganic Synthesis(third edition)」]에 기재된 기를 들 수 있다. 바람직하게는, 저급 알킬, 벤질을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 3급 부틸이며, 특히 바람직하게는 에틸이다.
R3 및 R4로서는 -O-저급 알킬이 바람직하며, 보다 바람직하게는 메톡시이며, 보다 바람직하게는 R3이 6-메톡시, R4가 7-메톡시, 즉 화학식 V의 화합물로서 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트테하이드로이소퀴놀린이다.
Ar에서 「치환될 수 있는 아릴」에서 허용되는 기로서는 통상적으로 아릴로 치환할 수 있는 기이면 어떤 것도 양호하며, 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐, 저급 알킬, -0-저급 알킬 등을 들 수 있다. 또한, Ar의 치환될 수 있는 아릴은 동일하거나 상이한 1개 이상의 이들 기로 치환될 수 있다. Ar로서 바람직하게는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이며, 보다 바람직하게는 1개의 할로겐으로 치환된 페닐이며, 더욱 바람직하게는 1개의 할로겐으로 4위치가 치환된 페닐이며, 특히 바람직하게는 4-플루오로페닐이다.
R2에서의 「아미노기의 보호기」란 화학식 I 또는 IV의 화합물의 다른 관능기에 영향을 미치지 않고 제거할 수 있는 질소 위의 치환기이면 어떤 기라도 양호하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재된 기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 3급 부톡시카보닐기, 메톡시메틸기, 3급 부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다. R2로서는 -H가 바람직하다.
「R1을 제거하는 반응」이란 화학식 I의 화합물의 다른 관능기에 영향을 미치지 않고 R1을 제거하는 반응이면 어떤 반응이라도 양호하며, 구체적으로는, 예를 들면, 알칼리 가수분해, 산 가수분해, 접촉 환원반응을 들 수 있다.
「R2를 제거하는 반응」이란 화학식 I 또는 IV의 화합물의 다른 관능기에 영향을 미치지 않고 R2를 제거하는 반응이면 어떤 반응이라도 양호하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재된 반응을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트, 삼브롬화붕소 등의 시약을 사용하는 방법이나 산 가수분해 등을 들 수 있다.
또한, 본 명세서 중에서 화학식 I, III 및 IV의 화합물은 비대칭 탄소를 갖기 때문에 광학이성체가 존재한다. 본 발명에는 이들 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것 및 이들을 사용하는 제조법이 포함된다. 이들의 광학이성체 중에서 바람직하게는 (R)-체, 즉 하기 화학식 Ia, IIIa 및 IVa의 화합물이다.
Figure 112005033643895-pct00010
Figure 112005033643895-pct00011
Figure 112005033643895-pct00012
또한, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 일부가 방사성 동위원소로서 라벨화된 화합물 및 화합물의 일부가 방사성 동위원소로서 라벨화된 화합물을 사용하는 제조법도 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물 및 염을 형성하여 수화하거나 용매화한 화합물을 사용하는 제조법도 포함된다. 이러한 염으로서, 구체적으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파라긴산 또는 글루탐산 등의 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 함유하는 무기 염기와의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
제조법
하기에, 본 발명에 따른 제조법에 관하여 더욱 설명한다.
또한, 본 발명에 따른 제조법에서는 화합물의 관능기의 종류에 따라 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전환할 수 있는 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 한참후에 필요에 따라 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 카복실기나 아미노기를 들 수 있으며, 이들의 보호기로서는, 예를 들면, 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용하면 양호하다.
(제조법 1-1) 화학식 I의 화합물 중에서 R2가 -H인 화합물의 제조법
Figure 112005033643895-pct00013
상기 식에서,
R1 및 Ar은 상기 정의한 바와 동일하다.
본 제조법은 화학식 II의 디하이드로옥사졸 유도체와 화학식 III의 니페코트산 유도체를 산성 조건하에 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R2가 -H인 화합물(I-a)을 제조하는 방법이다.
본 제조법에서 사용할 수 있는 산으로서는, 황산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 이의 수화물, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 삼플루오르화붕소에테레이트, 염화아연 등의 루이스산을 들 수 있지만, 공업적 제조상으로는 염가이며 또한 취급 용이하고, 고수율로 반응을 진행시키는 설폰산계의 유기산, 특히 p-톨루엔설폰산 또는 이의 수화물이 바람직하다. 이중에서도, p-톨루엔설폰산 수화물이 바람직하다. 산은 화학식 II의 화합물에 대해 10 내지 120몰% 사용할 수 있지만, 촉매량으로 반응을 실시하면 에피화의 우려가 있으므로 화학식 II의 화합물에 대하여 1등량 내지 약간의 과잉량을 가하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 100 내지 110몰%를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 비양성자성 극성 용매; 피리딘; 물 또는 이들의 혼합 용매 등의, 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각하 내지 가열 환류하에 실시되며, 톨루엔 용매 중에서 가열 환류하에 실시하는 방법이 바람직하다. 또한, 무용매 하에 실시할 수도 있다.
(제조법 1-2) 화학식 I의 화합물 중에서 R2가 -H 이외의 기인 화합물의 제조법
Figure 112005033643895-pct00014
상기 식에서,
R21은 R2 중에서 -H 이외의 기이다.
본 제조법은 제조법 1-1에 의해 제조된 본 발명의 화합물(I-a)에, 대응하는 시약을 작용시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R2가 -H 이외의 기인 화합물(I-b)을 제조하는 방법이다.
대응하는 시약으로서는 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재되어 있는 시약 또는 이에 준하는 시약을 적용할 수 있다. 또한, 반응도 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재되어 있는 반응 또는 이에 준하는 반응을 적용할 수 있다.
(제조법 1-3) 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H인 본 발명의 화합물의 제조법
Figure 112005033643895-pct00015
상기 식에서,
R11은 상기한 R1 중에서 -H 이외의 기이며,
R2는 상기 정의한 바와 동일하다.
본 제조법은 제조법 1-1 또는 제조법 1-2에 의해 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H 이외의 화합물(I-c)의 R11을 제거하여 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H인 화합물(I-d)을 제조하는 방법이다.
반응은 화합물(I-c)에 대해 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 할로겐화 탄화수소류; 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 2-프로판올(iPEtOH) 등의 알콜류; 비양성자성 극성 용매; 피리딘; 물; 또는 이들의 혼합 용매 등의, 반응에 불활성인 용매 중에서 황산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 암모니아 등의 염기 존재하에 냉각하 내지 가열 환류하에 실시할 수 있으며, 반응 온도는 반응 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
또한, 상기와 같이 알칼리 가수분해, 산 가수분해 이외에, 특히 R11이 벤질인 경우에는, 예를 들면, 팔라듐 지지 활성탄소나 백금 촉매 존재하에 수소를 작용시키는 접촉 환원반응을 이용할 수 있다.
기타 상기한 문헌[참조: Protective Goups in 0rganic Synthesis(third edition)]에 기재되어 있는 방법 또는 이에 준하는 방법을 적용할 수 있다. 바람직하게는, R11이 저급 알킬인 화합물을 원료로 하여 R11에 대응하는 알콜 중에서 또는 당해 알콜과 물의 혼합 용매 중에서 냉각하, 냉각 내지 실온하 또는 실온하 내지 가열하에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 작용시키는 방법을 들 수 있다.
또한, 본 제조법에 따라 제조된 화합물(I-d) 중에서 R2가 -H인 화합물을 원료로 하여 제조법 1-2의 방법을 적용함으로써 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H이며, R2가 -H 이외인 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 2-1) 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H인 화합물을 사용하는 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체의 제조법
Figure 112005033643895-pct00016
상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 정의한 바와 동일이다.
본 제조법은 제조법 1-1 내지 1-3에 의해 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합 물 중에서 R1이 -H인 화합물(I-e)과 화학식 V의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 축합시켜 R2가 H 이외의 기인 경우에는 R2를 제거하여 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법이다.
본 제조법에서는 화합물(I-e)의 반응성 유도체를 사용할 수 있으며, 반응성 유도체로서는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산 할라이드; 산 아지드; N-하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀, N-하이드록시석신이미드 등과의 활성 에스테르; 대칭형 산 무수물; 알킬탄산할라이드 등의 할로카복실산알킬에스테르; 피발로일 할라이드, p-톨루엔설폰산할라이드 등과의 혼합산 무수물; 염화디페닐포스포릴이나 디페닐포스포릴아지드 등과 반응시켜 수득되는 인산계 혼합산 무수물 등을 들 수 있다.
화합물(I-e)을 유리산으로 반응시킬 때, 또는 활성 에스테르를 단리하지 않고 반응시킬 때 등은 디사이클로헥실카보디이미드, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸, 디에틸포스포릴시아나이드나 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC·HCl) 등의 축합제를 사용할 수 있다. 특히, 본 제조법에서는 활성 에스테르화제와 축합제의 공존하에 반응시키는 방법, 산 클로라이드법을 간편하면서 용이하게 적용할 수 있으므로 바람직하다.
반응은 사용하는 반응성 유도체나 축합제에 따라 상이하지만, 물, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 아세트산에틸(EtOAc) 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 비양성자성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매 등의, 반응 에 불활성인 용매 중에서 냉각하, 냉각 내지 실온하 또는 실온 내지 가열하에 실시할 수 있다. 또한, 반응에서 N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 유리한 경우가 있다.
또한, 화학식 V의 화합물은 이의 염, 바람직하게는 염산염을 사용할 수 있으며, 이때, 필요에 따라 반응계 중에서 염기를 작용시켜 탈염하여 사용할 수 있다.
(제조법 2-2) 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H 이외의 기인 화합물을 사용하는 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체의 제조법
Figure 112005033643895-pct00017
본 제조법은 제조법 1-1 내지 1-3에 의해 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 R1이 -H 이외의 기인 화합물(I-f)과 화학식 V의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 축합시켜 R2가 -H 이외의 기인 경우에는 R2를 제거하여, 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법이다.
반응은 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 비양성자성 극성 용매, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합 용매 등의, 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물(I-f) 및 화학식 V의 화합물을 용해 또는 현탁시켜 냉각하 내지 가열환류하에 실시할 수 있으며, 반응 온도는 반응 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
구체적으로는, 화합물(I-f) 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하여, 생성되는 알콜(R11-OH)을 증류 제거하는 방법, 나트륨메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드를 작용시키는 방법, n-부틸리튬, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 강염기를 작용시키는 방법, 그리냐르 시약 등의 마그네슘 시약을 작용시키는 방법, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 트리메틸알루미늄 등의 알루미늄 시약을 작용시키는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 문헌[참조: Shin Jikken Kagaku Koza 14, Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno II, Experimental Chemistry 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds II, published by Maruzen (published on December 20, 1977)]을 참조할 수 있다.
또한, 제조법 2-1과 동일하게 화학식 V의 화합물은 이의 염, 바람직하게는 염산염을 사용할 수 있으며 이때, 필요에 따라 반응계 중에서 염기를 작용시켜 탈염하여 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
하기에, 실시예에 따라 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 제한되는 것은 아니다. 실시예에서 사용되는 원료 화합물은 참고예로서 기재한다. 또한, 화합물 순도는 고속 액체 크로마토그래피(이하, 「HPLC」)를 사용하여 측정한다.
또한, NMR은 (CH3)4Si를 내부 표준으로 하며, 특별히 기재되지 않은 경우에는 DMSO-d6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에서의 피크치(ppm)이다.
참고예 1
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 3.75g의 THF 현탁액(50ml)에 빙냉하에 트리에틸아민 1.65g을 적가한다. 빙냉하에 10분 동안 반응액을 교반한 다음, (R)-1-(3급 부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 3.74g, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(HOBt) 1.10g, WSC·HCl 3.44g을 순차적으로 가한다. 반응액을 실온으로 복귀시켜 밤새 교반한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시켜 1M NaOH 수용액(수성)으로 세정한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출액(이하 동일): 클로로포름]로 정제함으로써 (R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리딘-1-카복실산 3급 부틸에스테르 6.60g을 무색 비결정질로서 수득한다.
FAB-MS m/z: 405 (M++1).
참고예 2
참고예1의 화합물 6.50g의 EtOH 용액(30ml)에 빙냉하에 4M HCl-EtOAc 용액(12ml)을 적가한다. 반응액을 실온으로 복귀하고 밤새 교반한 다음, 수득된 침전물을 여과하여 취하고 건조하는 것으로 6,7-디메톡시-2-[(R)-피페리딘-3-카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 4.17g을 백색 결정으로서 수득한다. 이것을 클로로포름에 용해시켜 1M NaOH(수성)로 세정한 다음, 수층을 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거함으로써 6,7-디메톡시-2-[(R)-피페리딘-3-카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 3.10g을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
FAB-MS m/z: 305 (M++1).
참고예 3
참고예 2의 화합물 1.00g의 아세토니트릴 용액(25ml)에 2-(2-브로모에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 1.25g, 탄산칼륨 690mg을 실온하에 가한 다음, 반응액을 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시켜 포화 식염수로 세정한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH= 93:7, 계속해서 EtOAc)로 정제함으로써 2-{2-[(R)-3- (6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 1.45g을 황색 비결정질로서 수득한다.
FAB-MS m/z: 478 (M++1).
참고예 4
참고예 3의 화합물 1.35g의 MeOH 용액(10ml)에 실온하에 40% 메틸아민 함유 MeOH 용액을 가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시켜 NaHCO3(수성)로 세정한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:28% 암모니아수= 50:1:0 내지 10:1:0.1)로 정제함으로써 2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸아민 830mg을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
FAB-MS m/z: 348 (M++1).
참고예 5
참고예 4의 화합물 650mg의 아세토니트릴 용액(10ml)에 빙냉하에 4-플루오로벤조일클로라이드 300mg의 아세토니트릴 용액(5ml)을 적가한다. 반응액을 실온으로 복귀하고, 4시간 동안 교반한다. 반응액에 NaHCO3(수성)를 가하여 20분 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사에 클로로포름과 NaHCO3(수성)를 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH= 50:1 내지 10:1)로 정제한 다음, 활성 알루미나 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc= 1:1 내지 EtOAc 내지 EtOAc:MeOH= 50:1)로 정제함으로써 무색 오일상 물질 600mg을 수득한다. 이러한 오일상 물질을 EtOH(10ml)에 용해시키고, 85% 인산(180mg)을 가한다. 반응액을 가열하여 완전하게 용해시킨 다음, 실온으로 복귀시킨다. 생성된 결정을 여과한 다음, 95% EtOH-물로부터 재결정을 실시함으로써 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 632mg을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00018
참고예 6
(R)-피페리딘-3-카복실산에틸에스테르-L-타르타르산염 79.0g을 물(150ml), 클로로포름(100ml)에 용해한다. 반응액에 빙냉하에 8M KOH(수성)(75ml)를 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실온하에 3급 부틸(2-브로모에틸)카바메이트 69.0g의 아세토니트릴 용액(400ml)에 탄산칼륨 42.6g과 함께 가한다. 반응액을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 불용물을 여과 제거한다. 여액을 감압 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 EtOAc(500ml)에 용해시킨다. 포화 시트르산 수용액으로 3회 추출한 후, 수층을 빙냉한다. 8M KOH(수성)로 pH를 약 10으로 조정하고 클로로포름으로 4회 추출한다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (R)-1-{2-[(3급 부톡시카보닐)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 72.7g을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00019
참고예 7
참고예 6의 화합물 72.1g의 EtOH 용액(150ml)에 빙냉하에 4M HCl-EtOAc(150ml)를 적가한다. 반응액을 실온으로 복귀하고 밤새 교반한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 물에 용해시키고, 빙냉하에 8M KOH(수성)로 pH를 약 10으로 조정한 다음, 수층을 클로로포름으로 4회 추출한다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 담황색 오일상 물질의 THF 용액(200ml)에 빙냉하에 4-플루오로벤조일클로라이드 40.0g을 10℃ 이하에서 적가한다. 반응액을 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 반응액에 EtOAc를 가한 다음, 1M HCl(수성)로 2회 추출한다. 빙냉하에 수층을 8M KOH(수성)로 pH를 약 9로 조정한다. 수층을 클로로포름으로 3회 추출한 후, 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 디이소프로필에테르에 의해 결정화함으로써 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 26.33g을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00020
참고예 8
참고예 7의 방법으로 제조한 화합물 37.94g의 EtOH 용액(100ml)에 실온하에 1M NaOH(수성)(177ml)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙냉한다. 반응액에 염산 수용액을 가하여 pH를 산성으로 조정한 다음, 용매를 톨루엔과 공비에 의해 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사에 DMF(250ml)를 가하고 10℃에서 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드을 탈염하여 수득된다) 21.66g, HOBt 7.97g, WSC·HCl 27.14g을 순차적으로 가한다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc/물의 혼합액에 주입하고 1M HCl(수성)로 2회 추출한다. 수집된 수층을 빙냉하에 NaOH(수성)로 pH를 약 10으로 조정한다. 수층을 클로로포름으로 3회 추출하고 수집한 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 EtOH(500ml)에 용해시키고, 85% 인산(13.65g)을 가한다. 씨드 결정(種晶)으로서 참고예 5의 화합물을 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과함으로써 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 44.25g을 무색 결정으로서 수득한다.
참고예 9
참고예 8의 방법으로 제조한 화합물 100g을 95% EtOH-물(2200ml)에서 재결정을 실시함으로써 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 89.32g을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00021
참고예 10
물 900ml, 탄산칼륨 414.9g의 용액에 2-브로모에틸아민 1브롬화수소산염 307.5g을 -5℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 반응액에 EtOAc 750ml를 가한 다음, 4-플루오로벤조일클로라이드 238.0g을 12℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 여기에 EtOAc 150ml를 가한다. 이러한 반응액을 HPLC 측정하여 93.0%의 순도를 갖는 N-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤즈아미드의 생성을 확인한다(시판품인 N-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤즈아미드와의 HPLC 유지시간의 비교로 확인한다).
참고예 11
참고예 10의 반응액을 가열하여, 50℃ 부근에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔 450ml를 가하고 정치시켜 내부 온도 35℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 물 900ml로 세정한다. 유기층을 감압 농축시킨 다음, 감압 건조시킴으로써 99%의 순도를 갖는 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로옥사졸을 240.14g 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00022
실시예 1
참고예 11의 화합물 120.0g에 톨루엔 1200ml, (R)-피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 137.07g을 가한다. 톨루엔 600ml로 (R)-피페리딘-3-카복실산에틸에스테르를 세정한다. 이어서, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 145.1g을 가하여, 톨루엔 600ml로 세정한다. 이어서, 가열하고 용매를 상압 증류하여 600ml를 증류 제거한다. 다음에 환류하에 27시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, EtOAc 960ml 및 4%(w/v) NaHCO3(수성)를 960ml 가한다. 반응액을 정치시켜 내부 온도 35℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 4%(w/v) NaHCO3(수성) 960ml로 2회 세정한다. 유기층을 감압 농축시켜 82.8%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르를 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00023
실시예 2
실시예 1의 화합물 230g에 EtOH 690ml를 가한 다음, 물 345ml를 가한다. 냉각시킨 다음, NaOH(수성)(NaOH 42.8g/물 480ml)를 가하고, 25℃ 이하에서 2시간 동안 교반한다. 냉각하에 반응액에 진한 염산을 가하여 pH 3.0으로 한다. 이러한 용액을 감압 농축시키고, 이러한 잔사에 톨루엔 1000ml를 투입하고 감압 농축시켜 86.3%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산을 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00024
실시예 3
실시예 2의 화합물 206.4g에 DMF 810ml, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 120.8g을 가하고 교반하여 냉각시킨다. 이어서, 트리에틸아민 53.22g을 12℃ 이하에서 가하고 DMF 217ml를 가한다. 이어서, HOBt 21.32g을 5℃ 이하에서 가하고, WSC·HCl 121.0g을 5℃ 이하에서 가한다. 반응액을 0 내지 4℃에서 15.5시간 동안 교반한다. 반응액에 물 340ml, EtOAc 2000ml, 8%(w/v) NaOH(수성) 550ml를 가하여, 분액한다. 수층에 EtOAc 1000ml를 가하여, 분액한다. 이어서, 유기층을 혼합하고, 8%(w/v) NaOH(수성) 700ml, 물 300ml로 2회 세정한다. 유기층을 물 900ml로 세정한 다음, 감압 농축시켜 83.9%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드를 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00025
실시예 4
실시예 3의 화합물 243.94g에 EtOH 4580ml를 가한다. 이어서, 85% 인산 59.95g을 30℃ 부근에서 가한다. 이어서, 물 57.5ml로 85% 인산을 세정한다. 이러한 용액에 씨드 결정으로서 참고예 9의 화합물을 가하고 냉각시킨다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 EtOH로 결정을 세정한 다음, 감압 건조시킴으로써 97%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트(조결정) 243.22g을 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00026
실시예 5
실시예 4의 화합물 220.0g에 EtOH 2200ml, 물 250ml를 가한다. 교반하에 환류온도 부근으로 가열하고, 조결정을 용해시킨 다음, 여과한다. 여액을 교반하에 가열하고 냉각시킨다. 씨드 결정으로서 참고예 9의 화합물을 가하여 냉각시킨다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, EtOH로 결정을 세정한 다음, 감압 건조시킴으로써 99.5%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 179.75g을 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00027
또한, 이러한 화합물의 원소 분석치를 표 1에 기재한다.
Figure 112005033643895-pct00028
참고예 12
물 110l, 탄산칼륨 36.8kg의 용액에 2-브로모에틸아민 1브롬화수소산염 27.3kg을 -5℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 반응액에 EtOAc 100l를 가한 다음, 4-플루오로벤조일클로라이드 21.1kg을 5℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 여기에 EtOAc 10l를 가한다. 이러한 반응액을 HPLC 측정하고, 85.2%의 순도를 갖는 N-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤즈아미드의 생성을 확인한다.
참고예 13
참고예 12의 반응액을 가열하여, 45 내지 52℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔 40l를 가하고 정치시켜 내부 온도 35℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 물 80l로 세정한다. 이에 따라, 98%의 순도를 갖는 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로옥사졸의 톨루엔-EtOAc 용액을 수득한다.
실시예 6
참고예 13에서 수득한 톨루엔-EtOAc 용액에 톨루엔 440l, (R)-피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 25.1kg, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 26.6kg을 가하여 가열하고, 용매를 상압 증류하여 260l 증류 제거한다. 다음에 환류하에서 32시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, EtOAc 260l 및 4%(w/v) NaHCO3(수성)를 180l 가한다. 반응액을 정치시켜 내부 온도 30℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 4%(w/v) NaHCO3(수성) 180l로 2회 세정한다. 유기층을 감압 농축시켜 86.7%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르를 수득한다.
실시예 7
실시예 6에서 수득한 화합물에 EtOH 260l를 가한 다음, 물 64l를 가한다. 냉각시킨 다음, NaOH(수성)(NaOH 8.0kg/물 90l)를 가하여, 25℃ 이하에서 2시간 동안 교반한다. 냉각하에 반응액에 진한 염산을 가하고, pH 3.06으로 한다. 이러한 용액을 감압 농축시키고, 이의 잔사에 톨루엔 190l를 투입하고 감압 농축시킨다. 이러한 잔사에 톨루엔 190l를 투입하고 감압 농축시킨다. 이러한 잔사에 톨루엔 190l를 투입하고 감압 농축시켜 90.4%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산을 수득한다.
실시예 8
실시예 7에서 수득한 화합물에 DMF 200l, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 23.0kg을 가하고, 교반하여 냉각시킨다. 이어서, 트리에틸아민 10.1kg을 10℃ 이하에서 가하고, HOBt 4.0kg을 5℃ 이하에서 가한다. 이어서, WSC·HCl 23.0kg을 5℃ 이하에서 가하고, -4 내지 4℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 물 64l, EtOAc 380l, 8%(w/v) NaOH(수성) 105l를 가하여 분액한다. 수층에 EtOAc 190l를 가하여 분액한다. 이어서, 유기층을 혼합하고, 8%(w/v) NaOH(수성) 130l, 물 57l로 2회 세정한다. 유기층을 물 170l로 세정한 다음, 감압 농축시켜 79%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드를 수득한다. 여기에 EtOH 140l를 가하여 용해시킨다.
실시예 9
실시예 8에서 수득한 EtOH 용액에 EtOH 330l를 가한다. 이어서, 85% 인산 11.5kg, 물 52l를 가하여 가열하고, 이러한 용액을 여과한다. 이러한 여액을 교반하에 가열한 후에 냉각시키고, 씨드 결정으로서 실시예 5의 화합물을 가한 다음, 다시 냉각시킨다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, EtOH로 결정을 세정한 다음, 감압 건조시킴으로써 98.9%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 36.51kg을 수득한다.
Figure 112005033643895-pct00029
또한, 이러한 화합물의 원소 분석치는 실시예 5의 화합물과 동일하였다.
참고예 14
물 470ml, 탄산칼륨 156.9g의 용액에 2-브로모에틸아민 1브롬화수소산염 116.3g을 -5℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 반응액에 EtOAc 420ml를 가한 다음, 4-플루오로벤조일클로라이드 90.0g을 5℃ 이하에서 교반하면서 가한다. 여기에 EtOAc 43ml를 가한다. 이러한 반응액을 HPLC 측정하고, 95.8%의 순도를 갖는 N-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤즈아미드의 생성을 확인한다.
참고예 15
참고예 14의 반응액을 가열하고, 48 내지 53℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔 175ml를 가하여 정치시키고, 내부 온도 30 내지 35℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 물 340ml로 세정한다. 이에 따라, 99.4%의 순도를 갖는 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로옥사졸의 톨루엔-EtOAc 용액을 수득한다.
실시예 10
참고예 15에서 수득한 톨루엔-EtOAc 용액에 톨루엔 2250ml, (R)-피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 107.1g, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 113.3g을 가하여 가열하고, 용매를 상압 증류하여 1500ml 증류 제거한다. 다음에, 환류하에 32시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, EtOAc 1130ml 및 4%(w/v) NaHCO3(수성)를 1600ml 가한다. 반응액을 정치시켜 내부 온도 35℃ 부근에서 분액한다. 유기층을 4%(w/v) NaHCO3(수성) 750ml로 2회 세정한다. 유기층을 3분할하고, 이중의 하나에 EtOAc 100ml를 가하여 감압 농축시켜 89.6%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르를 수득한다.
실시예 11
실시예 10에서 수득한 화합물에 EtOH 370ml를 가한 다음, 물 91ml를 가한다. 냉각시킨 다음, NaOH(수성)(NaOH 11.35g/물 128ml)를 가하여, 25℃ 이하에서 2시간 동안 교반한다. 냉각하에 반응액에 진한 염산을 가하고, pH 3.22로 한다. 이러한 용액을 감압 농축시키고, 이의 잔사에 톨루엔 270ml를 투입하고 감압 농축시킨다. 이러한 잔사에 톨루엔 270ml를 투입하고 감압 농축시킨다. 이의 잔사에 톨루엔 270ml를 투입하고 감압 농축시켜 91.3%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산을 수득한다.
실시예 12
실시예 11에서 수득한 화합물에 DMF 280ml, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 38.3g을 가하고, 교반하여 냉각시킨다. 이어서, 트리에틸아민 16.87g을 15℃ 이하에서 가하고, HOBt 6.76g을 5℃ 이하에서 가한다. 이어서, WSC·HCl 38.4g을 5℃ 이하에서 가하고, 0 내지 5℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 물 107ml, EtOAc 630ml, 8%(w/v) NaOH(수성) 176ml를 가하여 분액한다. 수층에 EtOAc 320ml를 가하여 분액한다. 이어서, 유기층을 혼합하고, 8%(w/v) NaOH(수성) 220ml, 물 96ml로 2회 세정한다. 유기층을 물 285ml로 세정한 다음, 감압 농축시켜 84.8%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드를 수득한다. 여기에 EtOH 235ml를 가하여 용해시킨다.
실시예 13
실시예 12에서 수득한 EtOH 용액에 EtOH 545ml를 가한다. 이어서, 85% 인산 19.22g, 물 86ml를 가하여 가열하고, 이러한 용액을 여과한다. 이의 여액을 교반하에 가열한 다음, 냉각시키고 씨드 결정으로서 실시예 5의 화합물을 가한 다음, 냉각시킨다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, EtOH로 결정을 세정한 다음, 감압 건조시킴으로써 99.2%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 70.78g을 수득한다.
이러한 화합물의 NMR, MS 및 원소 분석치는 실시예 5 및 9의 화합물과 동일하였다. 이러한 화합물의 원소 분석치를 표 2에 기재한다.
Figure 112005033643895-pct00030
또한, 참고예 14의 4-플루오로벤조일클로라이드로부터 실시예 13의 화합물에 도달할 때까지의 전체 수율은 65.9%였다.
실시예 14
실시예 10에서 3분할한 것 중의 하나인 유기층에 EtOAc 100ml를 가하여 감압 농축시킨다. 농축 잔사에 디이소프로필에테르 120ml, n-헵탄 120ml를 가한다. 가열 용해시키고 씨드 결정으로서 참고예 7의 화합물을 가하여 -4℃ 부근에서 결정 석출시킨다. 여과하여 취한 결정을 디이소프로필에테르-n-헵탄의 혼합 용액으로 세정한 다음, 감압 건조시켜 94.4%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 53.31g을 수득한다.
참고예 14의 4-플루오로벤조일클로라이드로부터 실시예 14의 화합물을 결정으로서 수득하는 것에 도달할 때까지의 전체 수율은 87.4%였다.
Figure 112005033643895-pct00031
실시예 15
실시예 14의 화합물 51.2g에 EtOH 310ml를 가한 다음, 물 76ml를 가한다. 냉각시킨 다음, NaOH(수성)(NaOH 9.50g/물 105ml)를 가하고, 25℃ 이하에서 2시간 동안 교반한다. 냉각하에 반응액에 진한 염산을 가하고, pH 3.22로 하여 감압 농축시킨 다음, 이의 잔사에 톨루엔 230ml를 가하여 감압 농축시킨다. 다시 톨루엔 230ml를 가하여 감압 농축시킨 다음, 다시 톨루엔 230ml를 가하여 감압 농축시켜 93.8%의 순도를 갖는 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산을 수득한다.
실시예 16
실시예 15에서 수득한 화합물에 DMF 230ml, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 34.3g을 가하고 교반하여 냉각시킨다. 다시 트리에틸아민 15.11g을 15℃ 이하에서 가하고, HOBt 6.04g을 5℃ 이하에서 가한다. 추가로 WSC·HCl 34.35g을 5℃ 이하에서 가하며 0 내지 5℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 물 96ml, EtOAc 570ml, 8%(w/v) NaOH(수성) 158ml를 가하여 분액한다. 수층에 EtOAc 285ml를 가하여 분액하고, 수득된 유기층을 혼합하여, 8%(w/v) NaOH(수성) 196ml, 물 86ml로 2회 세정한다. 다시 물 255ml로 세정한 다음, 감압 농축시켜 91.8%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드를 수득한다. 여기에 EtOH 210ml를 가하여 용해시켜 EtOH 용액으로 한다.
실시예 17
실시예 16에서 수득한 EtOH 용액에 다시 EtOH 490ml를 가하고, 85% 인산 17.23g, 물 77ml를 가하여 가열한 후, 여과한다. 여액을 교반하에 가열한 후, 냉각시켜 씨드 결정으로서 실시예 5의 화합물을 가한다. 다시 냉각시켜 석출된 결정을 여과하여 취하고, EtOH로 결정을 세정한 다음, 감압 건조시킴으로써 99.6%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 모노포스페이트 68.90g을 수득한다.
이러한 화합물의 NMR, MS 및 원소 분석치는 실시예 5, 9 및 실시예 13의 화합물과 동일하였다. 이러한 화합물의 원소 분석치를 표 3에 기재한다.
Figure 112005033643895-pct00032
또한, 참고예 14의 4-플루오로벤조일클로라이드로부터 실시예 17의 화합물에 도달할 때까지의 전체 수율은 66.8%이며, 실시예 14의 (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르로부터 실시예 17의 화합물에 도달할 때까지의 전체 수율은 76.4%였다.
실시예 18
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 2.01g에 톨루엔 15ml를 가하여 냉각시킨 다음, 질소 분위기 하에 수소화 디이소부틸알루미늄(1.O1mol/l 톨루엔 용액) 10ml를 가한다. 20℃ 부근에서 교반한 다음, (R)-1-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실산에틸에스테르 2.90g을 가하여, 60℃ 부근에서 밤새 교반한다. 반응액을 냉각시킨 다음, MeOH 6ml, 1M NaOH(수성) 36ml, EtOAc 50ml를 가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고 EtOAc 120m1로 세정한다. 여액의 유기층을 1M NaOH(수성) 60ml로 세정한 다음, 물 60ml로 2회 세정한다. 유기층을 감압 농축시키고, 수득된 잔사를 MeOH 30ml에 용해시켜 냉각시킨 다음, 1M NaOH(수성) 6ml를 가한다. 이러한 용액을 15℃ 이하에서 교반한 다음, 감압 농축시키고, 잔사에 EtOAc 80ml, 물 80ml를 가하고, 수득된 유기층을 물 80ml로 세정한다. 수득된 유기층에 1M HCl(수성) 150ml를 가한다. 수층에 클로로포름 300ml를 가하여 냉각시킨 다음, 1M NaOH(수성) 210ml를 가하고, 수득된 유기층을 물 300ml로 세정하고, 감압 농축시켜 90%의 순도를 갖는 (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드 3.68g을 수득한다.
이러한 화합물의 NMR 및 MS는 실시예 3의 화합물과 동일하였다.
본 발명에 따르면 If 전류를 억제하는 작용을 가지며 선택적으로 심박수를 저하시켜 심근의 산소 소비량을 감소시키는 강력하고 특이적인 활성을 나타내므로써, 협심증이나 심근 경색 등의 허혈성 심질환, 울혈성 심부전 및 부정맥 등의 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 이소퀴놀린 유도체를 고순도이면서 또한 고수율로 수득할 수 있다. 즉, 공지 화합물인 치환된 벤조일 할라이드로부터 이소퀴놀린 유도체를 이의 염으로서 단리시킬 때까지 도달하는 공정의 전체 수율은 65% 이상에 도달한다. 또한, 공지된 이소퀴놀린 유도체의 제조법인 특허 문헌 1에 기재된 방법에 따라서, (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리디노]에틸}-4-플루오로벤즈아미드의 염을 제조하면 참고예 1 내지 참고예 5에 기재된 바와 같이 전체 수율은 29% 정도이다. 즉, 이소퀴놀린 유도체의 제조에 있어서, 본 발명의 제조법을 채용함으로써 고수율로서 이소퀴놀린 유도체를 제조할 수 있으므로, 생산성이나 에너지 효율이 향상되며 경제적으로도 염가로 된다.
또한, 본 발명의 제조법은 이소퀴놀린 유도체를 제조하는 데 있어서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않으므로, 공업제조상 매우 효율적이며, 또한 공업제조상 생산효율의 저하를 초래하는 탈보호 반응을 필요로 하지 않으며, 또한 할로겐계 용매를 사용하지 않고 제조할 수 있으므로, 환경보전 및 안전 확보상 우수하다.
따라서, 본 발명의 제조법은 공업적으로 매우 우수한 이소퀴놀린 유도체의 제조법이며, 이의 제조법에서 중간체인 본 발명의 화합물의 벤즈아미드 유도체는 이소퀴놀린 유도체의 제조에 있어서 대단히 유용한 중간체이다. 또한, 벤즈아미드 유도체를 제조하는 데 있어서 채용할 수 있는 본 발명의 제조법인 산을 사용하는 디하이드로옥사졸의 N-알킬화 반응은 범용성이 높으며 매우 중요한 반응이다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 벤즈아미드 유도체 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007018629119-pct00033
    상기 화학식 I에서,
    R1은 -H, 또는 C1-6 알킬 또는 벤질이고,
    R2는 -H, 또는 3급 부톡시카보닐기, 메톡시메틸기 또는 3급 부틸디메틸실릴기이고,
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 비치환되거나 할로겐, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -H 또는 C1-6 알킬이며, R2가 -H이며, Ar이 4-플루오로페닐인 화합물.
  4. 화학식 II의 디하이드로옥사졸 유도체와 화학식 III의 니페코트산 유도체를 산성 조건하에 반응시키고, R1이 -H 이외의 기인 경우에는 필요에 따라 R1을 제거하는 반응으로 처리함을 포함하는, R2가 -H인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조법.
    화학식 II
    Figure 112007018629119-pct00034
    화학식 III
    Figure 112007018629119-pct00035
    상기 화학식 II 및 III에서,
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴이고,
    R1은 -H, 또는 C1-6 알킬 또는 벤질이다.
  5. Ar이 4-플루오로페닐인 제4항에 따르는 화학식 II의 화합물과, R1이 -H 또는 C1-6 알킬인 제4항에 따르는 화학식 III의 화합물을 산성 조건하에 반응시켜 R1이 C1-6 알킬인 경우에는 필요에 따라 R1을 제거하는 반응으로 처리함을 포함하는, R1이 -H 또는 C1-6 알킬이며, R2가 -H이며, Ar이 4-플루오로페닐인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조법.
  6. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 R1, R2 또는 이들 둘 다가 -H 이외의 기인 경우에는 필요에 따라 R1, R2 또는 이들 둘 다를 제거하는 반응으로 처리한 다음, 화학식 V의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 이의 염과 축합시키고, 또한 R2가 -H 이외의 기인 경우에는 R2를 제거하는 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 IV의 이소퀴놀린 유도체의 제조법.
    화학식 IV
    Figure 112007018629119-pct00036
    화학식 V
    Figure 112007018629119-pct00037
    상기 화학식 IV 및 V에서,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, -H, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴이다.
  7. R1이 -H 또는 C1-6 알킬이며, R2가 -H이며, Ar이 4-플루오로페닐인 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 R1이 C1-6 알킬인 경우에는 필요에 따라 R1을 제거하는 반응으로 처리하며, 또한 R3이 6-메톡시이고, R4가 7-메톡시인 제6항에 따르는 화학식 V의 화합물과 축합시킴을 특징으로 하는, R3이 6-메톡시이고, R4가 7-메톡시이며, Ar이 4-플루오로페닐인 제6항에 따르는 화학식 IV의 화합물의 제조법.
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