WO2004058710A1 - 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法 - Google Patents

新規ベンズアミド誘導体及びその製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004058710A1
WO2004058710A1 PCT/JP2003/016582 JP0316582W WO2004058710A1 WO 2004058710 A1 WO2004058710 A1 WO 2004058710A1 JP 0316582 W JP0316582 W JP 0316582W WO 2004058710 A1 WO2004058710 A1 WO 2004058710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
added
reaction
lower alkyl
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/016582
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinya Yoshida
Toshihiro Watanabe
Kiyotaka Marumo
Akio Kakefuda
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to CNA2003801099194A priority Critical patent/CN1753870A/zh
Priority to US10/540,421 priority patent/US20060084807A1/en
Priority to MXPA05006925A priority patent/MXPA05006925A/es
Priority to CA002511989A priority patent/CA2511989A1/en
Priority to KR1020057011965A priority patent/KR100758522B1/ko
Priority to AU2003292757A priority patent/AU2003292757A1/en
Priority to JP2004562913A priority patent/JPWO2004058710A1/ja
Publication of WO2004058710A1 publication Critical patent/WO2004058710A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamide derivative that is a useful intermediate in the production of an isoquinoline derivative useful as an If current inhibitor, a method for producing the same, and a method for producing an isoquinoline derivative using the novel benzamide derivative.
  • the isoquinoline derivative represented by the following general formula (A) has an activity of inhibiting If current, and selectively exhibits a potent and specific activity of lowering heart rate and reducing myocardial oxygen consumption. Therefore, it is known that it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, and for cardiovascular diseases such as depressive heart failure and arrhythmia (Patent Document 1) .
  • production method X is a production method
  • the target compound N- ⁇ 2- [3- (6-, 6,7) is obtained from 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • -Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl) piperidino] ethyl ⁇ -3,4-methylenedioxybenzamide hydrochloride has an overall yield of about 16%. Yes (Refer to Reference Examples 2, 3, and 9 of the Official Gazette), very inefficient.
  • purification using column chromatography is necessary, which is not preferable as an industrial production method.
  • Patent Document 1 Disclosure of International Publication No. WO 00/751 3 3 No. Panfuretsuto invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on a separate method for producing an isoquinoline derivative.
  • the novel production methods shown in Production Methods 2-1 and 2-2 below are excellent methods for producing an isoquinoline derivative, and
  • the present inventors have found that the novel benzamide derivative represented by the following formula (I) used as a raw material in these production methods is an excellent intermediate for synthesizing an isoquinoline derivative with high yield, and completed the present invention. .
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represent -H, lower alkyl, or -0-lower alkyl; Ar represents an aryl which may be substituted. The same applies hereinafter.
  • a novel benzamide derivative represented by (I) or a salt thereof is provided.
  • R 1 represents —H or an ester residue
  • R z represents —H or a protecting group for an amino group. The same applies hereinafter.
  • the reaction is carried out to remove R 1 and Z or R 2 as necessary, and the formula (V) Wherein R 2 is a group other than -H, and R 2 is removed when R 2 is a group other than -H. .
  • the “lower alkyl” is a C 1-6 linear or branched alkyl, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, or isopropyl. And is preferably a C 1-4 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 3 and R 4 are preferably -0-lower alkyl, more preferably methoxy, even more preferably, R 3 is 6-methoxy, R 4 is 7-methoxy, that is, as compound '(V) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • the group which is acceptable in the “aryl which may be substituted” in Ar may be any group which can be usually substituted by an aryl, and specifically, for example, halogen, lower alkyl, -0-lower alkyl and the like Can be mentioned.
  • the optionally substituted aryl represented by Ar may be substituted with one or more of the same or different groups.
  • Ar is preferably phenyl substituted with one or more halogens, more preferably phenyl substituted with one halogen, and still more preferably phenyl substituted in the 4-position with one halogen. And particularly preferably 4-fluorophenyl.
  • the "protecting group for the amino group" in R 2 is any substituent on the nitrogen which can be removed without affecting other functional groups of the compound represented by the formula (I) or (IV).
  • the group may be a group, and specific examples include the groups described in the aforementioned “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)”. More specifically, a tert-butoxycarbon group, a methoxymethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and the like can be mentioned.
  • R 2 is preferably -H.
  • reaction to remove I 1 may be any reaction that removes R 1 without affecting other functional groups of the compound represented by the formula (I). Examples thereof include alkali hydrolysis, acid hydrolysis, and catalytic reduction reaction.
  • the “reaction for removing R 2 ” may be any reaction that removes R 2 without affecting other functional groups of the compound represented by the formula (I) or (IV). Specifically, for example, the reaction described in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition) J.” More specifically, trimethinoresilyl trifluoromethanesulfonate, boron tribromide, etc. And acid hydrolysis.
  • the compounds represented by the formulas (1), (II1), and (IV) have an asymmetric carbon and thus have optical isomers.
  • the present invention includes mixtures and isolated forms of these optical isomers, and production methods using these.
  • the (-isomer that is, a compound represented by the following formula is preferable.
  • the present invention also includes a production method using a compound in which a part of the compound of the present invention is labeled with a radioisotope, and a compound in which a part of the compound is labeled with a radioisotope. You.
  • the present invention also includes salts, hydrates and solvates of the compound of the present invention, and production methods using compounds that form, hydrate, or solvate salts.
  • salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, and oxalic acid.
  • Organic acids such as sulfonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid;? -Toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid Salts, salts with inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, calcium, and magnesium; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, orditin, and quaternary ammonium salts And the like. Manufacturing method
  • the functional group is replaced with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary.
  • a functional group include a carbonyl group and an amino group.
  • a protective group include the protective groups described in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)”. These may be used appropriately according to the reaction conditions.
  • R 1 Ar has the meaning described above. The same applies hereinafter.
  • a dihydrooxazole derivative (II) is reacted with a dipecotinic acid derivative (III) under acidic conditions, and the compound (Ia) of the present invention (I) wherein R 2 is —H ) 'Is a method of manufacturing.
  • Acids that can be used in this production method include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, -toluenesulfonic acid or a hydrate thereof, and formic acid.
  • Organic acids such as acetic acid and acetic acid, or Lewis acids such as boron trifluoride etherate and zinc chloride.In terms of industrial production, the reaction is inexpensive and easy to handle, and the reaction proceeds in high yield.
  • Sulfonic acid-based organic acids particularly -toluenesulfonic acid or its hydrate, are preferred.
  • -toluenesulfonic acid hydrate is preferred.
  • the acid may be used in an amount of 10 to 120 mol% with respect to the compound (II). If the reaction is carried out with a catalytic amount, there is a risk of epipilation. It is preferable to carry out the reaction by adding an amount. Specifically, it is preferable to use 100 to 110 mol%.
  • the reaction is performed using aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), and dimethylsulfoxide.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • dimethylsulfoxide dimethylsulfoxide
  • Aprotic polar solvent such as (DMSO); pyridine; water or a mixed solvent thereof; etc.
  • R 21 represents a group other than -H in R 2. The same applies hereinafter.
  • the present production method comprises reacting a compound of the present invention (Ia) produced by the production method 11-1 with a corresponding reagent, wherein R 2 of the present compound (I) is a group other than -H. This is a method for producing a certain compound (I_b).
  • a reagent to be used with respect to the reagent it is also possible to apply a reagent described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)” described above or a reagent similar thereto.
  • the reaction described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition) J” by IJ, or a reaction similar thereto can be applied.
  • R 11 represents a group other than -H in R 1 described above, and R 2 has the above-mentioned meaning. The same applies hereinafter.
  • This method of preparation, in the manufacturing method 1 one 1, or Process 1 one 2 present compound prepared by (I) is - compounds other than H to R 11 of (I- c) removing, the present invention of This is a method for producing a compound (I-d) in which R 1 is —H among the compounds (I).
  • the reaction is carried out by reacting compound (I-c) with an aromatic hydrocarbon; Ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane; halogenated hydrocarbons; alcohols such as methanol (MeOH), ethanol (EtOH) and 2-propanol (iPrOH); aprotic polar solvents; pyridine; water; In a solvent inert to the reaction, such as a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, or an organic acid such as formic acid or acetic acid, or sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate.
  • the reaction can be carried out under cooling or heating to reflux in the presence of a base such as trim, cesium carbonate 'or ammonia, and the reaction temperature can be appropriately selected according to the reaction conditions. .
  • R 11 represents benzyl
  • a catalytic reduction reaction using hydrogen in the presence of palladium-supported activated carbon or a platinum catalyst should be used. You can also.
  • a compound in which R 11 is lower alkyl is used as a raw material.
  • a mixed solvent of alcohol or the alcohol and water corresponding to R 11, under cooling, in the cooling or at room temperature or at room temperature or under heating be a method in which Ru allowed to act hydroxide Natoriumu or hydroxide force Riumu Can be.
  • This production method comprises: a compound (I_e) in which R 1 is -H among the compounds (I) of the present invention produced by production methods 1_1 to 1-3 and tetrahydroisoquinoline represented by the formula (V) and derivatives condensed, R 2 is - to indicate a group other than H removes R 2, it is a method for producing isoquinoline derivatives of the formula (IV).
  • a reactive derivative of the compound (I-e) can also be used.
  • the reactive derivative include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; N-hydroxy benzotriazole , P-ditrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .; Active esters with symmetrical acid anhydrides; Alkyl esters of halocarboxylic acids, such as alkyl carbonate halides; Bivaloyl halides, p. Mixture with halides of toluenesulfonic acid, etc. Acid anhydrides; phosphoric acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with diphenylphosphoryldiphenylphosphoryl azide; and the like.
  • reaction depends on the reactive derivative and the condensing agent used, but water, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, ethyl acetate
  • the reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction, such as an ester such as (EtOAc), acetonitrile, an aprotic polar solvent or a mixed solvent thereof, under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating. .
  • a solvent inert such as an ester such as (EtOAc), acetonitrile, an aprotic polar solvent or a mixed solvent thereof, under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating.
  • an organic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide or the like, in order to make the reaction proceed smoothly.
  • Compound (V) may also be used in the form of a salt thereof, preferably a hydrochloride.
  • a salt may be reacted with a base in the reaction system to be used.
  • This production method is represented by the following formula (V): a compound (If) in which R 1 is a group other than -H among the compounds (I) of the present invention produced according to production methods 11 to 11 and Tetrahi
  • This is a method for producing an isoquinoline derivative represented by the formula (IV) by condensing a droisoquinoline derivative and, when R 2 represents a group other than —H, removing R 2 .
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, nonprotonic polar solvents, pyridine, water, or a mixture thereof, in the presence of the compound- (I-f )) And compound (V) can be dissolved or suspended, and the reaction can be carried out under cooling or under heating, and the reaction temperature can be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, nonprotonic polar solvents, pyridine, water, or a mixture thereof.
  • a method of distilling off the alcohol (R u -OH) that generates, sodium ⁇ beam alkali metal such as methoxide A method of reacting an alkoxide, a method of reacting a strong alkali metal base such as butyllithium and sodium hydride, a method of reacting a magnesium reagent such as a Grignard reagent, aluminum such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and trimethylaluminum Examples of the method include a method of reacting a reagent.
  • NMR uses (CH 3 ) 4 Si as an internal standard
  • DMSO- Shows the peak value (ppm) in 1H-NMR using ⁇ as a measurement solvent.
  • the obtained residue was dissolved in porcine form and washed with 1M aqueous NaOH solution (aq). The filter layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution (the same applies hereinafter): chloroform form) to give (-3- (6,7-dimethyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -2 -Carbonyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (6.60 g) was obtained as a colorless ammonium salt.
  • Table 1 shows the elemental analysis values of this compound.
  • EtOH 2601 was added to the compound obtained in Example 6, and then water 641 was added. After cooling, NaOH aq (NaOH 8.0 kg / water 901) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C or lower for 2 hours. Under cooling, concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 3.06. This ⁇ was concentrated under reduced pressure, and toluene 1901 was charged into the residue, and concentrated under reduced pressure. Toluene 1901 was added to the residue and concentrated under reduced pressure.
  • Toluene 1901 was charged to the residue and concentrated under reduced pressure to obtain (1- ⁇ 2-[(4-fluorobenzoyl) amino] ethyl] ethyl'piperidine-3-force rubonic acid having a purity of 90.4%. .
  • EtOH 3301 was added to the EtOH solution obtained in Example 8. Then 85% phosphoric acid 11.5 kg and water 52 1 were added, heated and the solution was filtered. The filtrate was heated under cooling with stirring, cooled, and the compound of Example 5 was added as a seed crystal, followed by further cooling. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with EtOH, and dried under reduced pressure to give (-)-N- ⁇ 2-[(i?)-3- (6, There was obtained 36.51 kg of 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbol) piperidino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamide-phosphate.
  • Example 10 To the compound obtained in Example 10 were added 370 ml of EtOH, and then 91 ml of water. After cooling, NaOH aq (NaOH 11.35 gZ water 128 ml) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C or lower for 2 hours. Under cooling, concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 3.22. This solution was concentrated under reduced pressure, 270 ml of toluene was added to the residue, and concentrated under reduced pressure. The residue was charged with 270 ml of toluene and concentrated under reduced pressure.
  • NaOH aq NaOH 11.35 gZ water 128 ml
  • Example 10 To one of the three organic layers in Example 10 was added 100 ml of EtOAc and concentrated under reduced pressure. 120 ml of diisopropyl ether and 120 ml of normal heptane were added to the concentrated residue. The mixture was dissolved by heating, and the compound of Reference Example 7 was added as a seed crystal to cause crystallization at around -4 ° C.
  • Example 14 The compound of Example 14 was crystallized from 4-fluorobenzoyl chloride of Reference Example 14. The overall yield up to the point where it was obtained was 87.4%.
  • Example 15 To the compound obtained in Example 15 were added 230 ml of DMF and 34.3 g of isoquinoline monohydrochloride with 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrido, and the mixture was stirred and cooled. Further, 15.11 g of triethylamine was added at 15 ° C or less, and 6.04 g of HOBt was added at 5 ° C or less. Further, 34.35 g of WSC'HC1 was added at 5 ° C or less, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C.
  • an isoquinoline derivative useful as a preventive or therapeutic agent for ischemic heart disease such as infarction and the like and cardiovascular diseases such as depressive heart failure and arrhythmia or as a therapeutic agent can be obtained with high purity and high yield. That is, the total yield of the steps from isolating the isoquinoline derivative as a salt thereof from the known substituted benzoyl halide reaches 65% or more.
  • Patent Document 1 which is a known method for producing an isoquinoline derivative, (-)-N- ⁇ 2-[(i?)-3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,
  • a salt of 4-tetrahydroisoquinolin-2-carbonyl) piperidino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamide is produced, as shown in Reference Examples 1 to 5, the total yield is 29%. It is about. That is, in the production of an isoquinoline derivative, by employing the production method of the present invention, an isoquinoline derivative can be produced in a high yield, so that productivity and energy efficiency are improved, and the cost is reduced economically. .
  • the production method of the present invention does not require purification by column chromatography in producing an isoquinoline derivative, and is extremely efficient in industrial production.
  • industrial production does not require a deprotection reaction that causes a reduction in production efficiency, and can be produced without using a halogen-based solvent, it is excellent in environmental protection and safety assurance.
  • the production method of the present invention is an industrially excellent method for producing an isoquinoline derivative, and a benzamide derivative of the compound of the present invention, which is an intermediate in the production method, is a very useful intermediate for producing an isoquinoline derivative.
  • a benzamide derivative of the compound of the present invention which is an intermediate in the production method, is a very useful intermediate for producing an isoquinoline derivative.
  • the N-alkylation reaction of dihydrooxazole using an acid which is a production method of the present invention, which can be employed in producing a benzamide derivative, is highly versatile. It is a very important reaction.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

If電流を阻害する作用を有するイソキノリン誘導体の新規製造法、当該製造法に用いられる新規ベンズアミド誘導体又はその塩、及び当該ベンズアミド誘導体又はその塩の製造法を提供する。

Description

明 細 書 新規べンズアミド誘導体及びその製造法 技術分野
本発明は、 If電流阻害剤として有用なィソキノリン誘導体の製造における有用 な中間体である新規べンズアミド誘導体、 並びにその製造法、 及び当該新規べ ンズアミド誘導体を用いたィソキノリン誘導体の製造法に関する。 背景技術
下記一般式 （A) で示されるイソキノリン誘導体は、 If電流を阻害する作用を 有し、 選択的に心拍数を低下させ、 心筋の酸素消費量を減少させる、 強力で特 異的な活性を示すことより、 狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、 うつ血性心 不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び/又は治療剤として有用であるこ とが知られている （特許文献 1 )。
Figure imgf000002_0001
(式中の記号は、 当該公報参照。）
上記ィソキノリン誘導体のうち、 特に Aがエチレンであり、 Bが- NH-C(=0)- であり、 R3及び R4がともに水素原子であり、環 Dが置換されていてもよいフエ -ルである化合物については、 以下の製造法 （以下、 「製造法 X」 という。） に 従つて製造されたことが当該公報の実施例に記載されている。
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、 当該公報参照。）
しかしながら、 当該公報の実施例の記載によれば、 6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テ トラヒ ドロイソキノ リンから、 目的化合物である N-{2-[3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノ リン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-3,4-メチ レンジォキシベンズアミ ド塩酸塩を得るに至る全収率は 16%程度であり （当該 公報参考例 2、参考例 3、及び実施例 9を参照。）、 非常に効率が悪い。 その上、 カラムクロマトグラフィーを用いた精製が必要であることから、 工業的製造法 としては好ましくない。 また、 製造法 Xの最終工程である 1 級ァミンのベンゾ ィル化においては、 ジァシル体が生成することがあり、 反応条件の制御が困難 となることが大いに予想される。 さらに、 フタルイミ ドとして保護されたアミ ン誘導体を用いることで、 脱保護による廃棄物を生.じ、 工業的製造法として問 題を有しており、 抽出工程やカラムクロマトグラフィ一による精製工程におけ るクロ口ホルムの使用についても環境上好ましくない。 上記のような状況下、 全収率のより高い、 カラムクロマトグラフィーによる 精製の不要な、 工業的製造上、 生産効率の高い優れたイソキノリン誘導体の製 造法の開発が切望されている。
【特許文献 1】 国際公開第 WO 00/75133号パンフレツト 発明の開示
本発明者等は、 ィソキノリン誘導体の別途製造法について鋭意検討した結果、 下記製造法 2— 1及び製造法 2— 2で示される新規製造法がィソキノリン誘導 体の優れた製造法であること、 及びそれらの製造法において原料として用いら れる下記式 （I ) で示される新規べンズアミド誘導体が、 イソキノリン誘導体 を収率よく合成するための優れた中間体であることを見いだし、 本発明を完成 させた。
(製造法 2 - 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は後述する。） (製造法 2— 2)
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は後述する。)、
即ち、 本発明によれば、 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R3及び R4は同一又は異なって、 -H、 低級アルキル、 若しくは- 0-低級 アルキルを； Arは置換されていてもよいァリールを示す。 以下同様。） で示されるイソキノリン誘導体の新規製造法における中間体として有用な、 式
(I) で示される新規べンズアミ ド誘導体又はその塩が提供される。
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1は- H、 若しくはエステル残基を； Rzは- H、 若しくはァミノ基の保護 基を示す。 以下同様。）
さらに、 本発明によれば、 式 （I I)
-0
Tヽ Ar (I I)
で示されるジヒドロォキサゾール誘導体と式 （I I I)
Figure imgf000006_0001
で示される-ペコチン酸誘導体とを酸性条件下で反応させ、 R1が- H以外の基を 示す場合には、 必要に応じて R1を除去する反応に付すことを含む、 式 （I ) で 示される新規べンズアミド誘導体又はその塩のうち、 R2が- Hである化合物の製 造法が提供される。
さらに、 本発明によれば、 上記式 （ I V) ,で示されるィソキノリン誘導体の 製造法であって、 式 （I ) で示される化合物を、 R1及び/又は R2が- H以外の基 を示す場合には、必要に応じて R1及ぴ Z又は R2を除去する反応に付し、 さらに 式 (V)
Figure imgf000006_0002
で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体若しくはその塩とを縮合させ、 さ らに R2が- H以外の基を示す場合には R2を除去する反応に付すことを特徴とす る製造法が提供される。
本発明をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」 とは、 C1-6の直鎖又は分枝状のアルキルであり、 具体的には例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル若しくはへ キシル、 又はィソプロピル等のこれらの構造異性体であり、 好ましくは C1-4の アルキル、 より好ましくはメチル、 ェチルである。
「ァリール」 とは、 単環乃至 3環の C6_14の芳香族の炭化水素環の 1価基を意 味し、 具体的には例えば、 フエニル、 ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフエ ニルである。 R1における 「エステル残基」 としては、 R^O- CO)-の R1を除去する反応によ り、 H0-(C=0)-に変換できる基であればいずれの基でもよく、具体的には例えば、 クリーン (Greene)及びウッツ (Wuts 、 「Protective Groups in Organic Synthesis
(third edition)」 に記載の基を挙げることができる。 好ましくは低級アルキル、 ベンジルを挙げることができ、 より好ましくはメチル、 ェチル、 tert-ブチルであ り、 特に好ましくはェチルである。 '
R3及ぴ R4としては、 -0-低級アルキルが好ましく、 より好ましくはメトキシ であり、 さらに好ましくは、 R3が 6-メトキシ、 R4が 7-メトキシ、 即ち、 化合物' (V) として 6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである。
Arにおける 「置換されていてもよいァリール」 において許容される基として は、通常ァリールに置換しうる基であればいずれでもよく、具体的には例えば、 ハロゲン、 低級アルキル、 -0-低級アルキル等を挙げることができる。 また、 Ar で示される置換されていてもよいァリールは、 同一又は異なる 1つ以上のこれ らの基で置換されていてもよい。 Arとして好ましくは 1つ以上のハロゲンで置 換されたフエニルであり、 より好ましくは 1つのハロゲンで置換されたフエ二 ルであり、 さらに好ましくは 1つのハロゲンで 4位が置換されたフエニルであ り、 特に好ましくは 4-フルオロフヱニルである。
R2における 「ァミノ基の保護基」 とは、 式 （I ) 若しくは （I V) で示され る化合物の他の官能基に影響を及ぼすことなく除去できる、 窒素上の置換基で あればいずれの基でもよく、 具体的には例えば、 前述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に記載の基を挙げることができる。 より具体的 には、 tert-ブトキシカルボ-ル基、 メトキシメチル基、 tert-ブチルジメチルシリ ル基等を挙げることができる。 R2としては- Hが好ましい。
「I 1を除去する反応」 とは、 式 （I ) で示される化合物の他の官能基に影響 を及ぼすことなく R1を除去する反応であればいずれの反応でもよく、 具体的に は例えば、 アルカリ加水分解、 酸加水分解、 接触還元反応を挙げることができ る。
「R2を除去する反応」 とは、 式 （I ) 若しくは （I V) で示される化合物の 他の官能基に影響を及ぼすことなく R2を除去する反応であればいずれの反応で もよく、 具体的には例えば、 前述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)J に記載の反応を挙げることができる。 より具体的には、 卜リメチノレシ リルトリフルォロメタンスルフオナート、 三臭化ホウ素等の試薬を用いる方法 や、 酸加水分解等を挙げることができる。
また、 本明細書中、 式 （1 )、 ( I I 1 )、 及び （I V) で示される化合物は、 不斉炭素を有するため光学異性体が存在する。 本発明には、 これら光学異性体 の混合物や単離されたもの、 及びこれらを用いた製造法を包含する。 これらの 光学異性体のうち、 好ましくは ( -体、 即ち、 下記式で示される化合物である。
Figure imgf000008_0001
また、 本発明には、 本発明化合物の一部が放射性同位元素でラベル化された 化合物、 及びィヒ合物の一部が放射性同位元素でラベル化された化合物を用いた 製造法も包含される。
さらに、 本発明には、 本発明化合物の塩、 水和物及ぴ溶媒和物、 並びに塩を 形成し、 水和し、 若しくは溶媒和した化合物を用いた製造法も包含される。 か かる塩として、 具体的には例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、；?-トルエンス ルホン酸、 ァスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との塩、 ナトリゥム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム等の金属を含む無機塩基との塩、 メチル ァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基 との塩、 4級アンモ-ゥム塩等が挙げられる。 製造法
以下、 本発明に係る製造法につきさらに説明する。
なお、 本発明に係る製造法においては化合物,の官能基の種類によって、 当該 官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、 即ち容易に当該官能基に転化 可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 しかる後、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。 このような 官能基としては、 例えば力ルポキシル基やアミノ基を挙げることができ、 それ らの保護基としては、例えば前述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜 用いればよい。
(製造法 1一 1 ) 式（I ) で示される化合物のうち R2が- Hである化合物の製造
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1 Arは前述の意味を示す。 以下同様。） 本製造法は、 ジヒドロォキサゾール誘導体（I I ) と二ペコチン酸誘導体（I I I ) とを酸性条件下反応させ、 本発明化合物 （I ) のうち R2が- Hである化合 物 （I一 a ) 'を製造する方法である。
' 本製造法において用いることのできる酸としては、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸 等の鉱酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 -トル エンスルホン酸又はその水和物、 ギ酸、 酢酸等の有機酸、 あるいは三フッ化ホ ゥ素エーテラート、 塩化亜鉛等のルイス酸を挙げることができるが、 工業的製 造上は、 安価かつ取り扱い容易で、 高収率で反応を進行させるスルホン酸系の 有機酸、 特に -トルエンスルホン酸又はその水和物が好ましい。 その中でも - トルエンスルホン酸水和物が好ましい。 酸は化合物 （I I ) に対し、 10〜120モ ル％使用することができる力 触媒量で反応を行うとェピ化のおそれがあるため、 化合物 （I I ) に対し 1 等量乃至若干の過剰量を加えて反応を行うことが好ま しい。 具体的には、 100〜110モル％使用することが好ましい。
反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメ タン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホ ルムアミ ド (DMF)、 ジメチルァセトアミ ド (DMA) , ジメチルスルホキシド (DMSO) 等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン；水又はこれらの混合溶媒；等 の、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下で行われ、 トルエン溶媒中、 加熱還流下に行う方法が好ましい。 また、 無溶媒下で行うこともできる。
(製造法 1— 2) 式 （I) で示される化合物のうち R2が- H以外の基である化合 物の製造法
Figure imgf000011_0001
(I-a) (I-b)
(式中、 R21は R2のうち- H以外の基を示す。 以下同様。）
本製造法は、 製造法 1一 1により製造された本発明化合物 （I— a) に、 対 応する試薬を作用させて、本発明化合物 （ I ) のうち R2が- H以外の基である化 合物 （I _b) を製造する方法である。
対 J心する試薬としては、 目 U述の 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に記載されている試薬若しくはこれに準じる試薬を適用することもで さ 。 ま 7こ、反 J心 b冃 IJ の 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition) J に記載されている反応若しくはこれに準じる反応を適用することができる。
(製造法 1— 3) 式 （I) で示される化合物のうち R1が- Hである本発明化合物 の製造法
Figure imgf000011_0002
(I一 c) (I一 d)
(式中.、 R11は前述の R1のうち- H以外の基を、 R2は前述の意味を示す。 以下同 様。）
本製造法は、 製造法 1一 1、 若しくは製造法 1一 2により製造された本発明 化合物 ( I ) のうち が- H以外の化合物 （ I— c ) の R11を除去し、 本発明化 合物 （I) のうち R1が- Hである化合物 （I一 d) を製造する方法である。 反応は、 化合物 （I一 c) に対し、 芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジォキサン等のエーテル類；ハロゲン化炭化水素 類；メタノール （MeOH)、 エタノール （EtOH)、 2-プロパノール （iPrOH) 等の アルコール類；非プロトン性極性溶媒；ピリジン；水；又はこれらの混合溶媒； 等の、 反応に不活性な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臬化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸 等の有機酸、 又は水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリゥム、 炭酸セシウム'若しくはアンモユア等の塩基存在下、 冷却下乃至加熱 還流下に行うことができ、 反応温度は反応条件に応じて適宜達択することがで さる。 .
また、 上記のごときアルカリ加水分解、 酸加水分解の他、 特に R11がべンジル を示す場合には、 例えばパラジウム担持活性炭素や白金触媒存在下、 水素を作 用させる接触還元反応を利用することもできる。
この他、 刖述の I Protective Groups in Organic Synthesis (third editionノ」 に 己載 されている方法若しくはこれに準じる方法を適用することもできる。 好ましく は、 R11が低級アルキルである化合物を原料として、 R11に対応するアルコール 中又は当該アルコールと水との混合溶媒中、 冷却下、 冷却乃至室温下あるいは 室温下乃至加熱下において、 水酸化ナトリゥム又は水酸化力リゥムを作用させ る方法を挙げることができる。
また、 本製造法により製造された化合物 （ I _ d ) のうち が- Hの化合物を 原料として、 製造法 1一 2の方法を適用することにより、 本発明化合物 （I ) のうち R1が- Hであり、 R2が- H以外の化合物を製造することもできる。 (製造法 2— 1 ) 式 （I ) で示される化合物のうち R1が- Hである化合物を用い た、 式 （ I V) で示されるイソキノリン誘導体の製造法
Figure imgf000013_0001
(式中、 R3、 R4は前述の意味を示す。 以下同様。）
本製造法は、 製造法 1 _ 1乃至 1— 3により製造された本発明化合物 （ I ) のうち R1が- Hである化合物 （I _ e ) と式 （V) で示されるテトラヒドロイソ キノリン誘導体とを縮合させ、 R2が- H以外の基を示す場合には R2を除去し、式 ( I V) で示されるイソキノリン誘導体を製造する方法である。
本製造法においては、化合物（I— e ) の反応性誘導体を用いることもでき、 反応性誘導体としては、 酸クロリ ド、 酸プロミド等の酸ハラィド；酸アジド； N-ヒ ド口キシベンゾトリアゾール、 P-二トロフエノール、 N-ヒ ドロキシスクシン ィミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハラィド等のハロ カルボン酸アルキルエステル；ビバロイルハライ ド、 p.トルエンスルホン酸ハラ ィ ド等との混合酸無水物；塩化ジフヱニルホスホリルゃジフヱニルホスホリル アジド等と反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；等が挙げられる。
化合物 （I一 e ) を遊離酸で反応させるとき、 あるいは活性エステルを単離 せずに反応させるとき等は、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1,1，-カルボニル ビス- 1H-ィミダゾール.、 ジェチルホスホリルシア二ドゃ 1-ェチル -3-(3-ジメチル ァミノプロピル)カルボジィミド塩酸塩 （WSC · HC1) 等の縮合剤を用いること ができる。 特に本製造法においては、 活性エステル化剤と縮合剤との共存下に 反応させる方法、 酸クロリド法が簡便容易に適用できるため好ましい。 .
反応は、 使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、 水、 ハロゲン 化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 酢酸ェチル
(EtOAc) 等のエステル類、 ァセトニトリル、 非プロトン†生極性溶媒又はこれら の混合溶媒等の、 反応に不活性な溶媒中、 冷却下、 冷却乃至室温下あるいは室 温乃至加熱下に行うことができる。また、反応に際して、 N-メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N,N-ジメ チルァ二リン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン、 ピコリン、 ルチジ ン等の有機塩基、 あるいは炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基の存在下に反応させるのが反応 を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
なお、 化合物 （V) はその塩、 好ましくは塩酸塩を用いることもでき、 その 際、 必要に応じて反応系中において塩基を作用させて脱塩し用いることができ る。
(製造法 2— 2 ) 式 （I ) で示される化合物のうち R1が- H以外の基である化合 物を用いた、 式 （I V) で示されるイソキノリン誘導体の製造法
Figure imgf000014_0001
本製造法は、 製造法 1一 1乃至 1一 3により製造された本発明化合物 （I ) のうち R1が- H以外の基である化合物 （I一 f ) と式 （V) で示されるテトラヒ ドロイソキノリン誘導体とを縮合させ、 R2が- H以外の基を示す場合には R2を除 去し、 式 （I V) で示されるイソキノリン誘導体を製造する方法である。
反応は、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 非プロト ン性極性溶媒、 ピリジン、 水又はこれらの混合溶媒等の、 反応に不活性な溶媒 中、 化合物- ( I一 f ) 及び化合物 （V) を溶解又は懸濁させ、 冷却下乃至加熱 ¾流下に行うことができ、 反応温度は反応条件に応じて適宜選択することがで さる。
具体的には、 化合物'（I 一 f ) 及び化合物 （V) を含む混合物を加熱し、 生 成するアルコール （Ru-OH) を留去する方法、 ナトリゥムメトキシド等のアル カリ金属アルコキシドを作用させる方法、 プチルリチウム、水素化ナトリゥム 等のアルカリ金属強塩基を作用させる方法、 グリニャール試薬等のマグネシゥ ム試薬を作用させる方法、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソブチル アルミニウム、 トリメチルアルミニウム等のアルミニウム試薬を作用させる方 法等を挙げることができる。 また、 丸善株式会社発行 「新実験化学講座 14 有 機化合物の合成と反応 II」 （1977年 12月 20日発行） を参照することもできる。 なお、 製造法 2— 1と同様に、 化合物 （V) はその塩、 好ましくは塩酸塩を 用いるとともでき、 その際、 必要に応じて反応系中において塩基を作用させて 脱塩し用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 により何ら制限されるものではない。 実施例において使用される原料ィ匕合物は 参考例として示した。 また、 化合物純度は高速液体クロマトグラフィー （以下 「HPLC」） を用いて測定した。
なお、 NMRは (CH3)4Siを内部標準とし、 特に記載がない場合には DMSO- を測定溶媒とする 1H-NMRにおけるピーク値 （ppm) を示す。
'参考 f列 1
6,7-ジメ トキシ -1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩 3.75 gの THF懸濁 液 （50 ml) に氷冷下トリェチルァミン 1.65 gを滴下した。 氷冷下 10分間反応液 を攪拌した後、 （i?)-l-(tert-プトキシカルボニル)ピぺリジン- 3-カルボン酸 3.74 g、 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール -1-オール (HOBt) 1.10g、 WSC · HC1 3.44 gを順次 加えた。 反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をク口口ホルムに溶解し 1M NaOH水溶液 （aq) で洗浄した。 クロ口ホルム 層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 （以下同様）：クロ口ホルム） で精製することにより（ -3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボニル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-プチルエステル 6.60 gを無色ァモ ルファスとして得た。
FAB-MS m/z: 405 (M++1).
参考例 2
参考例 1の化合物 6.50 gの EtOH溶液 （30 ml) に氷冷下 4M HCl-EtOAc溶液 (12 ml) を滴下した。 反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、 得られた沈殿物を 濾取、 乾燥することで 6,7-ジメ トキシ -2- [( -ピぺリジン- 3-カルボ二ル] -1,2,3，4- テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩 4.17 gを白色結晶として得た。これをクロ 口ホルムに溶解し、 IM NaOH aqで洗浄した後、水層をクロ口ホルムで 2回抽出 した。 有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去 することにより 6,7-ジメ トキシ -2- [( -ピぺリジン- 3-カルボニル] -1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン 3.10 gを無色油状物質として得た。
FAB-MS m/z: 305 (M++1). 参考例 3
参考例 2の化合物 1.00 gのァセトニトリル溶液 （25 ml) に 2-(2-プロモェチ ノレ) -1H-ィソィンドール- 1,3(2H)_ジオン 1.25 g、 炭酸力リゥム' 690 mgを室温下加 えた後、反応液を 70 で一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をク 口口ホルムに溶解して飽和食塩水で洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： MeOH=93:7、 引き続き EtOAc) で精製 することにより 2-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボニル)ピペリジノ]ェチル }-lH-ィソィンドール- 1,3(2H)-ジオン 1.45 gを 黄色ァモルファスとして得た。
FAB-MS m/z: 478 (Mf'+l).
参考例 4
参考例 3の化合物 1.35 gの MeOH溶液（10 ml) に室温下 40%メチルァミン含 有 MeOH溶液を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をク口口ホルムに溶解して NaHC03 aqで洗浄した。 クロ口ホルム 層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム： MeOH： 28%アンモニ ァ水 =50:1 :0〜10:1 :0.1) で精製することにより 2- [( - 3-(6，7-ジメトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン -2-カルボ二ノレ)ピペリジノ]ェチルァミン 830 mgを黄 色油状物質として得た。
FAB-MS m/z: 348 ( +l).
参考例 5
参考例 4の化合物 650 mgのァセトニトリル溶液（10 ml)に氷冷下 4-フルォロ ベンゾィルクロリ ド 300 mgのァセトニトリル溶液 (5 ml) を滴下した。 反応液 を室温に戻し、 4時間攪拌した。 反応液に NaHC03 aqを加え 20分攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にクロ口ホルムと NaHC03 aqを加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム： MeOH=50:l〜10: l) で精製した後、活性アルミナカラムクロマトグ ラフィー （へキサン： EtOAc=l :l〜EtOAc〜EtOAc： MeOH=50: l) で精製するこ とにより無色油状物質 600mgを得た。 この油状物質を EtOH (10 ml)に溶解し、 85%リン酸 a80 mg) を加えた。反応液を加熱し完全に溶解した後、 室温に戻し た。 生成した結晶を濾過した後、 95% EtOH-水から再結晶を行うことにより (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-カルボニル） ピぺリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズァミドーリン酸塩 632 mgを無色結晶と して得た。
NMR: δ 1.25-1.50(lH,m),1.53-1.76(3H,m),2.15-2.80(6H,m),2.95-3.10(3H,m),3.40-3.50 (2H,m),3.60-3.75(8H,m),4.50(lH,q),4.63(lH,q),6.73(lH,s),6.78,6.85(併せて lH,s),7.29 (2H,t),7.91-7.95(2H,m),8.60(lH,br).
FAB-MS m/z: 470 (M ).
参考例 6
ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステル一 L-酒石酸塩 79.0 gを水 （150 ml) , クロ口ホルム （100 ml) に溶解した。 反応液に氷冷下 8M KOH aq (75 ml) を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで 乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を室温下 tert-プチル（2- ' . プロモェチル)カルパマート 69.0 gのァセトニトリル溶液 （400 ml) に炭酸力リ ゥム 42.6 gと共に加えた。反応液を 60 °Cで一晩攪拌した後、不溶物を濾去した。 濾液を減圧留去した後、 得られた残渣を EtOAc (500 ml) に溶解した。飽和クェ ン酸水溶液で 3回抽出した後、 水層を氷冷した。 8M KOH aqで pHを約 10に調 整し、 クロ口ホルムで 4回抽出した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾 燥、 濾過した後溶媒を減圧留去することにより（i?)-l-{2-[(tert-ブトキシカルポ二 ル)ァミノ]ェチル }ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチルエステル 72.7 gを淡黄色油状 物質として得た。
NMR(CDC13): S 1.24(3H,t)，1.45(9H,s),1.47-1.58(2H,m),1.67-1.77(2H,m),1.80-1.94(lH: m),2.00-2.15(lH,m),2.26-2.38(lH,m),2.50-2.60(lH,m),2.60-2.70(lH3m),2.75-2.90(lH5 m),3 · 15-3.27(2H,m),4.16(2H,q).
FAB-MS m/z: 301 (M++1).
参考例 7
参考例 6の化合物 72.1 gの EtOH溶液（150 ml) に氷冷下 4M HCl-EtOAc (150 ml) を滴下した。 反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を水に溶解し、氷冷下 8M KOH aqで pHを約 10に調整した後、水 層をクロ口ホルムで 4回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色油状物質の THF溶液（200 ml) に氷冷下 4-フルォロベンゾイルクロリ ド 40.0 gを 10 °C以下で滴下した。反応液 を氷冷下 2時間攪拌した。 反応液に EtOAcを加えた後、 1M HC1 aqで 2回抽出 した。 氷冷下水層を 8M KOH aqで pHを約 9に調整した。 水層をクロ口ホルム で 3回抽出後、 クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣をジィソプロピルエーテルより結晶化することに より（ - 1-{2-[(4-フルォ口べンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸 ェチルエステル 26.33 gを無色結晶として得た。
NMR(CDC13): § 1.23(3H,t),1.50-1.62(lH,m),1.66-1.86(3H,m),2.25-2.37(lH,m),2.50-2. 75(6H,m),3.44-3.52(lH,m),3.57-3.66(lH,m),4.04-4.20(2H,m),7.00(lH,br),7.06-7.13(2 H,m),7.81-7.88(2H,m).
FAB-MS m/z: 323 (M^+l). 参考例 8
参考例 7の方法で製造した化合物 37.94 gの EtOH溶液（100 ml) に室温下 1M NaOH aq (177 ml) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌した後、 氷冷した。 反応液 に塩酸水溶液を加え pHを酸性に調整した後、溶媒をトルエンと共沸により減圧 留去した。得られた残渣に DMF (250 ml)を加え 10 °Cで 6,7-ジメトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン （6，7-ジメトキシ -1，2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩を脱塩して得られる） 21.66 g、 HOBt 7.97g、 WSC'HCl 27.14 gを順次加 えた。 反応液を室温で 3時間攪拌した後、 EtOAc/水の混液に注ぎ、 lM HCl aq にて 2回抽出した。 集めた水層を氷冷下 NaOH aqにて pHを約 10に調整した。 水層をクロ口ホルムで 3回抽出し、 集めたクロ口ホルム層を硫酸マグネシウム で乾燥、 濾過した後溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を EtOH (500 ml) に溶 解し、 85%リン酸 （13.65 g) を加えた。 種晶として参考例 5.の化合物を加え、 室 温で 3日間攪拌した。 生成した結晶を濾過することにより（-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジ メトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチ ル}_4-フルォロベンズアミド一リン酸塩 44.25 gを無色結晶として得た。
参考例 9
参考例 8の方法で製造した化合物 100gを 95% EtOH-水（2200 ml)から再結晶 を行うことにより、（-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸塩 89.32 gを無色結晶として得た。
NMR: 6 1.33-1.50(lH,m),l.65-1.86(3H,m),2.35-2.50(lH,m),2.50-2.60(lH,m),2.62-2.69 (lH,m),2.72-2.90(3H,m),3.09-3.23(3H,m),3.48-3.58(2H,m),3.62-3.75(8H,m),4.50(lH, q),4.63(lH,q),6.72(lH，s)，6.78,6.88(併せて lH,s),7.24-7.32(2H,m),7.94-8.00(2H，m),8.8 0(lH,br).
FAB-MS m/z: 470 ( ^+l). 参考例 1 0
水 900 ml、炭酸力リゥム 414.9 gの溶液に、 2-プロモェチルァミン一臭化水素 酸塩 307.5 gを- 5 °C以下で攪拌しながら加えた。反応液に EtOAc 750 mlを加え、 次いで 4-フルォロベンゾイルク口リ ド 238.0 gを 12 °C以下で攪拌しながら加え た。 これに EtOAc 150 mlを加えた。 この反応液を HPLC測定し、 93.0%の純度 を有する N-(2-プロモェチル) -4-フルォロベンズァミドの生成を確認した（市販品 の N-(2-プロモェチル) -4-フルォロベンズアミドとの HPLC保持時間の比較にお いて確認した）。
参考例 1 1
■ 参考例 1 0の反応液を加熱し、 50 °C付近で 4時間攪拌した。 反応液にトルェ ン 450 mlを加え、 静置して内温 35 °C付近で分液した。 有機層を水 900 mlで洗 浄した。 有機層を減圧濃縮し、次いで減圧乾燥することにより、 99%の純度を有 する 2-(4-フルオロフェニル )-4,5-ジヒドロォキサゾールを 240.14 g得た。
NMR: δ 3.96(2H,t)54.41(2H,t)57.28-7.34(2H,m),7.89-7.95(2H,m).
FAB-MS m/z: 166 (M ).
実施例 1
参考例 1 1の化合物 120.0 gにトルエン 1200 ml、（ -ピぺリジン- 3-カルボン酸 ェチルエステル 137.07 gを加えた。 トルエン 600 mlで ( -ピぺリジン- 3-カルボ ン酸ェチルエステルを洗い込んだ。次いで -トルエンスルホン酸一水和物 145.1 gを加え、 トルエン 600 mlで洗い込んだ。 次いで加熱し、 溶媒を常圧蒸留して 600 mlを留去した。その後、還流下にて 27時間攪拌した。反応液を冷却後、 EtOAc 960 ml及ぴ 4% (w/v) NaHC03 aqを 960 ml加えた。反応液を静置して内温 35 °C 付近で分液した。 有機層を 4% (w/v) NaHC03 aq 960 mlで 2回洗浄した。 有機 層を減圧濃縮し、 82.8%の純度を有する (め-1-{2-[(4-フルォロベンゾィル)ァミノ] ェチル }ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを得た。 NMR: δ 1.16(3H5t),l .35-1.80(4H,m),2.05-2.10(lH,m),2.20-2.26(lH,m)52.45-2.51 (3H, m),2.65-2.70(lH,m),2.85-2.90(lH,m)53.30-3.38(2H,m),4.05(2H,q)37.25-7.33(2H,m)57.8 5-7.95(2H,m),8.35-8.40(lH,m).
FAB-MS m/z: 323 (M^+l).
実施例 2
実施例 1の化合物 230gに EtOH 690 mlを加え、次いで水 345 mlを加えた。冷 却後、 NaOH aq (NaOH 42.8 g/水 480 ml)を加え、 25 °C以下で 2時間攪拌した。 冷却下、 反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.0 とした。 この液を減圧濃縮し、 この残 さにトルエン 1000 mlを仕込み、 減圧濃縮し 86.3%の純度を有する (め- 1-{2-[(4- フルォ口べンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸を得た。
NMR(90°C): δ 1.46-1.60(lH,m), 1.79-2.05(3H,m),2.75-3.60(7H,m),3.68(2H,q),7.20-7. 27(2H,m),7.95-8.03(2H,m),8.74(lH,brs).
FAB-MS m/z: 295 (N^+l).
実施例 3
実施例 2の化合物 206.4 gに DMF 810 ml、 6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロ イソキノリン一塩酸塩 120.8 gを加え、 攪拌し、 冷却した。 次いでトリェチルァ ミン 53.22 gを 12 °C以下で加え、 DMF 217 mlを加えた。次いで HOBt 21.32 gを 5 °C 以下で加え、 WSC♦ HC1 121.0 gを 5 °C以下で加えた。 反応液を 0〜4 °Cで 15.5時 間攪拌した。 反応液に水 340 ml、 EtOAc 2000 ml, 8% (w/v) NaOH aq 550 mlを加 え、 分液した。 水層に EtOAc lOOO mlを加え、 分液した。 次いで、 有機層を混合 し、 8% (w/v) NaOH aq 700 ml、 水 300 mlで 2回洗浄した。 有機層を水 900 mlで洗 浄した後、 減圧濃縮し、 83.9%の純度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボ二ノレ）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ 口べンズアミドを得た。
NMR(CDC13): δ 1.54-1.68i2H,m),1.75-1.87(2H,m),2.05-2.95(9H,m),3.45-3.63C2HJm), 3.70(lH,t),3.75-3.82(l¾m),3.84(3H,s),3.85(3H,s),4.59(lH,br),4.62(lH,br),6.55-6.65(2 H,m),6.95(lH,br),7.11 (2H,t),7.77-7.88(2H,m).
FAB-MS m/z: 470 (M++1).
[ ]D 20: -4.16° (MeOH溶媒）
.実施例 4
実施例 3の化合物 243.94 gに EtOH 4580 mlを加えた。次レ、で、 85%リン酸 59.95 gを 30 °C付近で加えた。 次いで水 57.5 mlで 85%リン酸を洗いこんだ。 この溶 液に種晶として参考例 9の化合物を加え、 冷却した。 析出した結晶を濾取し、 EtOH で結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 97%の純度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボエル) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ口べンズァミ ド ーリン酸塩（粗結晶） 243.22 gを 得た。
NMR: δ 1.30-1.50(lH,m),1.60-1.85(3H,m),2.30-2.90(6H,m),3.00-3.20(3H,m),3.40-3.5 7(2H,m),3.60-3.78(8H,m),4.50(lH,q),4.63(lH,q),6.73(lH,s),6.78,6.86(併せて lH,s),7.2 0-7.35(2H,m)57.87-8.01 (2H,m),8.65-8.77(lH,m).
FAB-MS m/z: 470 (M ).
[a]D 20: -20.1° (水溶媒）
実施例 5
実施例 4の化合物 220.0 gに EtOR 2200 ml、 水 250 mlを加えた。 攪拌下、 還 流温度付近に加熱し、 粗結晶が溶解した後、 濾過した。 濾液を攪拌下加熱し、 冷却した。 種晶として参考例 9の化合物を加え冷却した。 析出した結晶を濾取 し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 99.5%の純度を有す る (-) _iV-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1，2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボ二 ル）ピぺリジノ]ェチル }-4-フルォ口べンズァミ ド ーリン酸塩 179.75 gを得た。 NMR: δ 1.30-1.50(lH,m),1.52-1.85(3H,m),2.40-2.90(6H,m),2.95-3.30(3H,m),3.53(2H: br),3.60-3.75(8H，m),4.50(lH，q),4.64(m,q),6.72(i ,s),6.78,6.88(併せて lH,s)，7.28(2H: t),7.96(2H,t),8.81(lH,br).
FAB-MS m/z: 470 (M^+l).
[ ]D 20: -20.7° (水溶媒）
また、 この化合物の元素分析値を表 1に示す。
(表 1 )
Figure imgf000024_0001
参考例 1 2
水 110 1、 炭酸力リゥム 36.8 kgの溶液に、 2-プロモェチルァミン一臭化水素 酸塩 27.3 kgを- 5 °C以下で攪拌しながら加えた。 反応液に EtOAc 100 1を加え、 次いで 4-フルォロベンゾイルクロリド 21. l kgを 5 °C以下で攪拌しながら加えた, これに EtOAc 10 1を加えた。 この反応液を HPLC測定し、 85.2%の純度を有する N-(2-ブロモェチル )-4-フルォ口べンズァミドの生成を確認した。
参考例 1 3
参考例 1 2の反応液を加熱し、 45〜52 °Cで 4時間攪拌した。 反応液にトルェ ン 40 1を加え、静置して内温 35 °C付近で分液した。有機層を水 80 1で洗浄した。 これにより、 98%の純度を有する 2-(4-フルオロフェニル )-4,5-ジヒドロォキサ ゾールのトルエン- EtOAc溶液を得た。
実施例 6
参考例 1 3で得られたトルエン- EtOAc溶液にトルエン 440 1、 （ -ピぺリジン -3-カルボン酸ェチルエステル 25.1 kg、 ，トルエンスルホン酸 一水和物 26.6 kg を加え、 加熱し、 溶媒を常圧蒸留して 260 1留去した。 その後、 還流下にて 32 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 EtOAc 260 1及ぴ 4% (w/v) NaHC03 aqを 180 1 加えた。反応液を静置して内温 30 °C付近で分液した。有機層を 4% (w/v)NaHC03 aq 180 1で 2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、 86.7%の純度を有する (i?)-l -{2-[(4- フルォロベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを 得た。
実施例 7
実施例 6で得られた化合物に EtOH 260 1を加え、 次いで水 64 1を加えた。 冷 却後、 NaOH aq (NaOH 8.0 kg/水 90 1) を加え、 25 °C以下で 2時間攪拌した。 冷却下、 反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.06とした。 この裤を減圧濃縮し、 この残 さにトルエン 190 1を仕込み、 減圧濃縮した。 この残さにトルエン 190 1を仕込 み、 減圧濃縮した。 この残さにトルエン 190 1を仕込み、 減圧濃縮し、 90.4%の 純度を有する ( -1-{2-[(4-フルォ口べンゾィル)ァミノ]ェチル } 'ピペリジン- 3-力 ルボン酸を得た。
実施例 8
実施例 7で得られた化合物に DMF 200 1、 6,7-ジメトキシ -1，2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン一塩酸塩 23.0 kgを加え、 攪拌し、 冷却した。 次いでトリェチル ァミン 10.1 kgを 10 °C以下で加え、 HOBt 4.0 kgを 5 °C以下で加えた。 次いで、 WSC ' HC1 23.0 kgを 5 °C以下でカ卩え、 -4〜4 °Cでー晚攪拌した。反応液に水 64 1、 EtOAc 380 8% (w/v) NaOH aq 105 1を加え、 分液した。 水層に EtOAc 190 1を 加え、 分液した。 次いで、 有機層を混合し、 8% (w/v) NaOH aq 130 1、 水 57 1で 2回洗浄した。 有機層を水 170 1で洗浄した後、 減圧濃縮し、 79%の純度を有する (-) -N-{2- [( - 3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボエル） ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ドを得た。 これに EtOH 140 1を加え、 溶解した。
実施例 9
実施例 8で得られた EtOH溶液に EtOH 330 1を加えた。 次いで、 85%リン酸 11.5 kg, 水 52 1を加え、 加熱し、 この溶液を濾過した。 この濾液を攪拌下、 加 熱後に冷却し、 種晶として実施例 5の化合物を加え、 更に冷却した。 析出した 結晶を濾取し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧乾燥するこ'とにより、 98.9%の 純度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボ-ル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド ーリン酸塩 36.51 kgを得た。
NMR: 5 1.30-1.50(lH,m),1.60-1.85(3H,m),2.30-2.85(6H,m),3.05-3.20(3H,m),3.40-3.5 7(2H,m),3.60-3.77(8H,m),4.50(lH,q),4.63(lH,q),6.72(lH,s),6,77,6.86(併せて lH,s),7.2 7(2H,t),7.88-8.00(2H,m),8.70(lH,br).
FAB-MS m/z:470(M++l).
[a]D 20: -20.8° (水溶媒）
また、この化合物の元素分析値は、実施例 5の化合物のものと同様であった。
参考例 1 4
水 470 ml、炭酸力リウム 156.9 gの溶液に、 2-ブロモェチルァミン一臭化水素 酸塩 116.3 gを- 5 °C以下で攪拌しながら加えた。反応液に EtOAc 420 mlを加え、 次いで 4-フルォロベンゾイルクロリ ド 90.0 gを 5 °C以下で攪拌しながら加えた。 これに EtOAc 43 mlを加えた。 この反応液を HPLC測定し、 95.8%の純度を有す る N-(2-プロモェチル) -4-フルォ口べンズアミドの生成を確認した。
参考例 1 5
参考例 1 4の反応液を加熱し、 48〜53 °Cで 3時間攪拌した。 反応液にトルェ ン 175 mlを加え、 静置して内温 30〜35 °C付近で分液した。 有機層を水 340 ml で洗浄した。 これにより、 99.4%の純度を有する 2-(4-フルオロフヱニル) -4,5-ジ ヒドロォキサゾールのトルエン- EtOAc溶液を得た。
実施例 1 0
参考例 1 5で得られたトルエン- EtOAc溶液にトルエン 2250 ml、（i? ピベリジ ン -3-カルボン酸ェチルエステル 107.1 g、 -トルエンスルホン酸一水和物 113.3 g を加え、 加熱し、 溶媒を常圧蒸留して 1500 ml留去した。 その後、 還流下にて 32時間攪拌した。 反応液を冷却後、 EtOAc 1130 ml及ぴ 4% (w/v) NaHC03 aq を 1600 ml加えた。 反応液を静置して内温 35 °C付近で分液した。 有機層を 4% (w/v) NaHC03 aq 750 mlで 2回洗浄した。 有機層を 3分割し、 そのうちの一つ に EtOAc 100 mlを加え、 減圧濃縮し、 89.6%の純度を有する ( - 1-{2-[(4-フルォ 口べンゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを得た。
実施例 1 1
実施例 1 0で得られた化合物に EtOH 370 mlを加え、次いで水 91 mlを加えた。 冷却後、 NaOH aq (NaOH 11.35 gZ水 128 ml) を加え、 25 °C以下で 2時間攪拌 した。 冷却下、 反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.22 とした。 この液を減圧濃縮し、 この残さにトルェン 270 mlを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルェン 270 ml を仕込み、 減圧濃縮した。 この残さにトルエン 270 mlを仕込み、 減圧濃縮し、 91.3%の純度を有する ( -1-{2-[(4-フルォロベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジ ン -3-カルボン酸を得た。
実施例 1 2
実施例 1 1で得られた化合物に DMF 280 ml、 6,7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン一塩酸塩 38.3 gをカロえ、 拌し、 冷却した。 次いでトリェチ ルァミン 16.87 gを 15 °C以下で加え、 HOBt 6.76 gを 5 °C以下で加えた。 次いで、 WSC 'HC1 38.4 gを 5 °C以下で加え、 0〜5 °Cでー晚攪拌した。反応液に水 107 ml、 EtOAc 630 ml, 8% (w/v) NaOH aq 176 mlを加え、分液した。水層に EtOAc 320 ml を加え、 分液し ,た。 次いで、 有機層を混合し、 8% (w/v) NaOH aq 220 ml, 水％ mlで 2回洗浄した。 有機層を水 285 mlで洗浄した後、 減圧濃縮し、 84.8%の純度 を有する (-) -N-{2- [( - 3-(6,7-ジメ 卜キシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-力 ルポニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ドを得た。 これに EtOH 235 mlをカロえ、 溶角 した。
実施例 1 3
実施例 1 2で得られた EtOH溶液に EtOH 545 mlを加えた。次いで、 85%リン 酸 19.22 g、 水 86 mlを加え、 加熱し、 この溶液を濾過した。 この濾液を攪拌下 加熱後、 冷却し、 種晶として実施例 5の化合物を加え、 更に冷却した。 析出し た結晶を濾取し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 99.2% の純度を有する (-) -N-{2- [(め- 3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3，4-テトラヒ ドロイソキノリ ン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ド一リン酸塩 70.78 gを得た。
この化合物の NMR、 MS及び元素分析値は、 実施例 5及び 9の化合物のもの と同様であった。 この化合物の元素分析値を表 2に す。
(表 2 )
Figure imgf000028_0001
また、 参考例 1 4の 4-フルォロベンゾイルクロリ ドから実施例 1 3の化合物 に至るまでにおける全収率は 65.9%であった。
実施例 1 4
実施例 1 0で 3分割したうちの一つの有機層に EtOAc 100 mlを加え、 減圧濃 縮した。 濃縮残さにジイソプロピルエーテル 120 ml、 ノルマルへプタン 120 ml を加えた。加熱溶解させ、種晶として参考例 7の化合物を加えて- 4°C付近で晶析 させた。 濾取した結晶をジィソプロピルエーテル一ノルマルへプタンの混合溶 液で洗浄後、減圧乾燥し、 94.4%の純度を有する ( - 1-{2-[(4-フルォロベンゾィル) 了ミノ]ェチル }ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチルエステル 53.31 gを得た。
参考例 1 4の 4-フルォロベンゾイルクロリ ドから実施例 1 4の化合物を結晶 として得るに至るまでにおける全収率は 87.4%であった。
NMR: δ 1.16(3H,t),1.30-1.90(4H,m),2.05-2.18(lH,m),2.20-2.30(lH5m),2.42-2.58(3H, m),2.62-2.75(lH,m),2.82-2.95(lH,m),3.30-3.40(2H,m),4.05(2H5q),7.25-7.33(2H,m)7.8 5-7.95(2H,m),8.30-8.40(lH,m)
ESI-MS(positive mode) m/z:323 (M+H)+.
実施例 1 '5
実施例 1 4の化合物 51.2 gに EtOH 310 mlを加え、 さらに水 76 mlを加えた。 冷却後、 NaOH aq (NaOH 9.50 gZ水 105 ml) を加え、 25 °C以下で 2時間撹拌 した。 冷却下、 反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.22として減圧濃縮し、 さらにこの 残さにトルェン 230 mlを加えて減圧濃縮した。 さらにトルェン 230 mlを加えて 減圧濃縮した後、再度トルエン 230 mlを加えて減圧濃縮し、 93.8%の純度を有す る (i?)-l-{2-[(4-フルォロベンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸を 得た。
実施例 1 6
実施例 1 5で得た化合物に、 DMF 230 ml、 6,7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリン一塩酸塩 34.3 gを加え、 撹拌して冷却した。 さらにトリェチル ァミン 15.11 gを 15 °C以下で加え、 HOBt 6.04 gを 5 °C以下で加えた。 さらに WSC 'HC1 34.35 gを 5 °C以下で加え、 0〜5 °Cでー陴撹拌した。反応液に水 96 ml、 EtOAc 570 ml, 8% (w/v) NaOH aq 158 mlを加えて分液した。 水層に EtOAc 285 mlを加えて分液し、 得られた有機層を混合して、 8% (w/v) NaOH aq 196 ml、 水 86 mlで 2回洗浄した。 さらに、 水 255 mlで洗浄後、 減圧濃縮し、 91.8%の純 度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6，7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2- カルボ二ノレ）ピペリジノ]ェチル }_4-フルォロベンズアミ ドを得た。 これに EtOH
210 mlを加えて溶解し、 EtOH溶液とした。 実施例 1 7
実施例 1 6で得た EtOH溶液に、さらに EtOH 490 mlを加え、 85%リン酸 17.23 g、 水 77 mlを加え、 加熱後、 濾過した。 ろ液を撹拌下加熱後、 冷却して種晶と して実施例 5の化合物を加えた。さらに冷却して、析出した結晶を濾取し、 EtOH で結晶を洗浄後、 減圧乾燥することによ り、 99.6%の純度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6，7-ジメ トキ、ン -1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン -2-力ルポニル) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ド一リン酸塩 68.90 gを得た。
2
9
この化合物の NMR、 MS及ぴ元素分析値は、 実施例 5、 9及び実施例 1 3の 化合物のものと同様であった。 この化合物の元素分析値を表 3に示す。
(表 3 ) '
Figure imgf000030_0001
また、 参考例 1 4の 4-フルォロベンゾイルクロリ ドから実施例 1 7の化合物 に至るまでにおける全収率は 66.8%であり、 実施例 1 4の ( - 1-{2-[(4-フルォロ ベンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジン -3-カルボン酸ェチルエステルから実施例 1 7の化合物に至るまでにおける全収率は 76.4%であった。
実施例 1 8
6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン 2.01 gにトルエン 15 mlを加 え、冷却後、窒素雰囲気下において水素化ジイソプチルアルミニウム（1.01 mol/l トルエン溶液） 10 mlを加えた。 20 °C付近で攪拌後、 （ - 1-{2-[(4-フルォロベン ゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステル 2.90 gを加え、 60 °C付近でー晚攪拌した。 反応液を冷却後、 MeOH 6 ml、 1M NaOH aq 36 ml, EtOAc 50 mlを加え、 セライトを用いてろ過し、 EtOAc 120 mlで洗浄した。 ろ液 の有機層を 1M NaOH aq 60 mlで洗浄した後、 水 60 mlで 2回洗浄した。 有機層 を減圧濃縮し、 得られた残さを MeOH 30 mlに溶解し、 冷却後 1M NaOH aq 6 ml を加えた。この溶液を 15 °C以下で攪拌した後、減圧濃縮し、残さに EtOAc 80 ml、 水 80 mlを加え、得られた有機層を水 80 mlで洗浄した。得られた有機層に 1M HC1 aq 150 mlを加えた。 水層にクロ口ホルム 300mlを加え、 冷却した後、 1M NaOH aq 210 mlを加え、得られた有機層を水 300mlで洗浄し、減圧濃縮し、 90% の純度を有する (-) -N-{2-[(i?)ふ (6，7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ン -2-カルボニル）ピぺリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズァミ ド 3.68 gを得た。 この化合物の NMR、 及び MSは、 実施例 3の化合物のものと同様であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 If電流を阻害する作用を有し、 選択的に心拍数を低下させ、 心筋の酸素消費量を減少させる、 強力で特異的な活性を示すことより、 狭心症 や心筋梗塞等の虚血性心疾患、 うつ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の 予防及びノ又は治療剤として有用であるイソキノリン誘導体を高純度かつ高収 率で得ることができる。 即ち、 公知化合物である置換ベンゾィルハライドから ィソキノリン誘導体をその塩として単離するまでに至る工程の全収率は 65%以 上に達する。 なお、 公知のイソキノリン誘導体の製造法である特許文献 1記載 の方法に従って、（-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ドの塩を製造する と、 参考例 1乃至参考例 5に示すように、 全収率は 29%程度である。 即ち、 ィ ソキノリン誘導体の製造にあたり、 本発明の製造法を採用することにより、 高 収率でイソキノリン誘導体を製造することができるため、 生産性やエネルギー 効率が向上し、 経済的にも安価となる。
また、 本発明の製造法は、 イソキノリン誘導体を製造するにあたり、 カラム クロマトグラフィーによる精製を必要としないため、 工業製造上極めて効率的 であり、 さらに、 工業製造上生産効率の低下を招く脱保護反応を必要とせず、 また、 ハロゲン系溶媒を用いることなく製造することもできるため、 環境保全 及ぴ安全確保上優れている。
従って、 本発明の製造法は工業的に極めて優れたイソキノリン誘導体の製造 法であり、 その製造法における中間体である本発明化合物のベンズアミド誘導 体は、イソキノリン誘導体の製造にあたり、非常に有用な中間体である。また、 ベンズアミド誘導体を製造するにあたり採用することのできる、 本発明の製造 法である酸を用いたジヒドロォキサゾールの N-アルキル化反応は汎用性が高く. 極めて重要な反応である。

Claims

求 の 範 式 （I ) で示されるベンズアミド誘導体又はその塩。
Figure imgf000033_0001
[式中、 R1は- H、若しくはエステル残基を； R2は- H、 若しくはァミノ基の 保護基を； Arは置換されていてもよいァリールを示す。] R1力 S-H、低級アルキル、若しくはベンジルであり、 Arが置換されていても よいフ; 二ルである、 請求の範囲 1記載の化合物。 R1が- H、 若しくは低級アルキルであり、 R2が- Hであり、 Arが 4-フルォロ フエニルである請求の範囲 1記載の化合物。 式 （I I )
Figure imgf000033_0002
[式中、 Arは置換されていてもよいァリールを示す。]
で示されるジヒドロォキサゾール誘導体と、
Figure imgf000033_0003
[式中、 R1は- H、 若しくはエステル残基を示す。]
で示される-ペコチン酸誘導体とを酸性条件下で反応させ、 R1が- H以外の 基を示す場合には、必要に応じて R1を除去する反応に付すことを含む、請 求の範囲 1記載の化合物のうち、 R2が- Hである化合物の製造法。 Arが 4-フルオロフヱ-ルである請求の範囲 4記載の式 （I I ) で示される 化合物と、 R1が- H、若しくは低級アルキルである請求の範囲 4記載の式（ I I I ) で示される化合物とを酸性条件下で反応させ、 R1が低級アルキルを 示す場合には、必要に応じて R1を除去する反応に付すことを含む、請求の 範囲 1記載の化合物のうち、 R1が- H、 若しくは低級アルキルであり、 が -Hであり、 Arが 4-フルオロフヱ-ルである化合物の製造法。 式 （ I V)
Figure imgf000034_0001
[式中、 R3及ぴ R4は同一又は異なって、 -H、 低級アルキル、 若しくは- 0- 低級アルキルを； Arは置換されていてもよいァリールを示す。]
で示されるイソキノリン誘導体の製造法であって、 請求の範囲 1記載の化 合物を、 R1及ぴ Z又は が- H以外の基を示す場合には、 必要に応じて^ 及び/又は R2を除去する反応に付し、 さらに式 (V)
Figure imgf000034_0002
[式中、 R3及ぴ R4は同一又は異なって、 -H、 低級アルキル、 若しくは- 0- 低級アルキルを示す。]
で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体若しくはその塩とを縮合させ、 さらに R2が- H以外の基を示す場合には R2を除去する反応に付すことを特 徴とする製造法。 R3が 6-メトキシであり、 R4が 7-メトキシであり、 Arが 4-フルオロフ - ルである請求の範囲 6記載の式 （I V) で示される化合物の製造法であつ て、 R1が- H、 若しくは低級アルキルであり、 R2が- Hであり、 Arが 4-フル オロフヱニルである請求の範囲 1記載の化合物を、 R1が低級アルキルを示 す場合には、 必要に応じて R1を除去する反応に付し、 さらに R3が 6-メト キシであり、 R4が 7-メトキシである請求の範囲 6記載の式 （V) で示され る化合物とを縮合させることを特徴とする製造法。
PCT/JP2003/016582 2002-12-25 2003-12-24 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法 WO2004058710A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2003801099194A CN1753870A (zh) 2002-12-25 2003-12-24 新的苯甲酰胺衍生物及其制备方法
US10/540,421 US20060084807A1 (en) 2002-12-25 2003-12-24 Novel denzamide derivatives and process for production thereof
MXPA05006925A MXPA05006925A (es) 2002-12-25 2003-12-24 Derivados de benzamida novedosos y proceso para producir los mismos.
CA002511989A CA2511989A1 (en) 2002-12-25 2003-12-24 Novel benzamide derivatives and process for producing the same
KR1020057011965A KR100758522B1 (ko) 2002-12-25 2003-12-24 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법
AU2003292757A AU2003292757A1 (en) 2002-12-25 2003-12-24 Novel benzamide derivatives and process for production thereof
JP2004562913A JPWO2004058710A1 (ja) 2002-12-25 2003-12-24 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002375153 2002-12-25
JP2002-375153 2002-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004058710A1 true WO2004058710A1 (ja) 2004-07-15

Family

ID=32677328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/016582 WO2004058710A1 (ja) 2002-12-25 2003-12-24 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060084807A1 (ja)
JP (1) JPWO2004058710A1 (ja)
KR (1) KR100758522B1 (ja)
CN (1) CN1753870A (ja)
AU (1) AU2003292757A1 (ja)
CA (1) CA2511989A1 (ja)
MX (1) MXPA05006925A (ja)
WO (1) WO2004058710A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023775A1 (ja) * 2005-08-23 2007-03-01 Astellas Pharma Inc. 心房細動治療剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138172A (ja) * 1988-11-19 1990-05-28 Mitsubishi Kasei Corp β−アミノ酸アミド誘導体
EP1186601A1 (en) * 1999-06-03 2002-03-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel isoquinoline derivatives or salts thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138172A (ja) * 1988-11-19 1990-05-28 Mitsubishi Kasei Corp β−アミノ酸アミド誘導体
EP1186601A1 (en) * 1999-06-03 2002-03-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel isoquinoline derivatives or salts thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023775A1 (ja) * 2005-08-23 2007-03-01 Astellas Pharma Inc. 心房細動治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1753870A (zh) 2006-03-29
CA2511989A1 (en) 2004-07-15
US20060084807A1 (en) 2006-04-20
MXPA05006925A (es) 2005-12-12
AU2003292757A1 (en) 2004-07-22
JPWO2004058710A1 (ja) 2006-04-27
KR20050086940A (ko) 2005-08-30
KR100758522B1 (ko) 2007-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002231097B2 (en) Piperidine MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
AU2005254800B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008512379A (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法
WO2012168364A1 (en) Apixaban preparation process
JP3066083B2 (ja) １―ベンジル―４―（（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル）メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質
JP4851440B2 (ja) トリプターゼ阻害剤の製造方法
TWI438188B (zh) 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法
KR101030202B1 (ko) 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법
AU753867B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists
EP1751137B1 (en) Diastereoselective synthesis process for the preparation of imidazole compounds
WO2004058710A1 (ja) 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法
US6469172B2 (en) Process for the preparation of chemical compounds
EP1165543B1 (en) PROCESS FOR PREPARING S-(R*,S*)] -$g(b) - 1- 1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES
JP7252978B2 (ja) ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス
EP2277875A2 (en) Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
RU2163235C1 (ru) Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты
WO2013084241A1 (en) Compounds as inhibitors of renin
WO2003097634A1 (fr) Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone
EP1623975A1 (en) Process for producing pyrrolidine derivative
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
JP2006512278A (ja) アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法
WO2012085935A2 (en) Compounds as inhibitors of renin
WO2009133778A1 (ja) ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体
JP2003026656A (ja) ピロリジン誘導体の立体異性体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004562913

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2005/006925

Country of ref document: MX

Ref document number: 2787/DELNP/2005

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006084807

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057011965

Country of ref document: KR

Ref document number: 10540421

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2511989

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038A99194

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057011965

Country of ref document: KR

122 Ep: pct application non-entry in european phase
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10540421

Country of ref document: US