JP2008512379A - 置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン類の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、限定はしないが、治療上有効な3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを始めとする置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン類の商業的製造方法を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、哺乳動物における腫瘍壊死因子αのレベル又は活性を低減するのに有用な化合物の調製方法に関する。より具体的には、本発明は、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン類の合成方法に関する。詳細には、本発明は、3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを調製するのに有用な方法に関する。
腫瘍壊死因子α、即ちTNFαの過度な又は無秩序な産生は、多くの疾患状態に関係している。これらの疾患状態には、エンドトキシン血症及び/又は毒素性ショック症候群(Traceyらの論文, Nature 330, 662〜664(1987)及びHinshawらの論文, Circ. Shock 30, 279〜292(1990))、悪質液(Dezubeらの論文, Lancet 335(8690), 662(1990))、及び成人呼吸窮迫症候群(Millarらの論文, Lancet 2(8665), 712〜714(1989))が含まれる。特定の置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン類は、TNFαのレベルを低減することが判っている(引用によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第98/03502号)。
本出願の背景技術の項に記載のいかなる参照文献の引用も、このような参照文献が本出願に対する従来技術であることを承認するものとして解釈すべきでない。
本発明は、費用効果の高い、且つ市販試薬を用いて容易に大規模に実現可能な、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン類の商業的製造方法を提供する。
4.1 用語
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、「ハロ」、「ハロゲン」等の用語は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「低分子量ハロ」は、-F又は-Clを意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「高分子量ハロ」は、-Br又は-Iを意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を経由して他の基に結合している低級アルキル基(即ち、-O-低級アルキル)を意味する。例には、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、及び第四級ブトキシ(tOBu、又はt-ブトキシ)が含まれる。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「アルコール」は、-OH基で置換されている任意の化合物を意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「立体化学的に純粋」とは、ある化合物の1種の立体異性体を含み、且つその化合物の別な立体異性体を実質上含まない組成物を意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「ラセミ体」又は「ラセミ化合物」とは、分子中のキラル中心のすべてに関して、本発明化合物の、約50%の一方のエナンチオマー及び約50%の対応するエナンチオマーを意味する。本発明は、本発明化合物の、エナンチオマーとして純粋な、エナンチオマーとして濃縮された、ジアステレオマーとして純粋な、ジアステレオマーとして濃縮されたもの、及びラセミ混合物をすべて包含する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、用語「溶媒和物」は、本発明化合物に対する1つ又は複数の溶媒分子の会合により形成された含溶媒化合物を意味する。用語「溶媒和物」は水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、句「TNFαの異常に高いレベル又は活性に関連した疾患又は状態」とは、TNFαのレベル又は活性がより低いなら、症状を発生しない、持続しない又は惹起しない疾患又は状態、或いはTNFαのレベル又は活性を低下させることによって予防又は治療することができる疾患又は状態を意味する。
本明細書中で使用する場合で且つ特記しない限り、「予防する」、「予防」、「予防すること」等の用語は、所定の疾患又は状態を獲得する又は進行させる危険の低減、或いは、所定の疾患又は条件の1つ又は複数の症状の再発、開始、又は進行の低減又は抑制を指す。
本発明は、次の詳細な説明、及び本発明の非制限的実施態様を例示することを意図した例示的実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
本発明は、費用効果が高く、且つ効率的な置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン類の商業的製造方法を提供する。一実施態様において、本発明は、(1)グルタミンのα-アミノ基を保護するステップ、(2)該N-保護グルタミンをエステル化するステップ、(3)該エステル化されたグルタミンのα-アミノ基を脱保護するステップ、(4)該N-脱保護されたグルタミンエステルを置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、(5)該カップリング生成物を環化するステップ、及び(6)該環化生成物上の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別の置換基(群)に場合によっては変換するステップを含む、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンの調製方法を提供する。一実施態様において、N-脱保護グルタミンエステルは遊離のアミンである。他の実施態様において、N-脱保護グルタミンエステルは酸付加塩である。特定の実施態様において、N-脱保護グルタミンエステルは塩酸塩である。
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法に関するものであり、
該調製方法は、
(1)(a)グルタミンエステル又はその塩を置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物を環化するステップ、及び
(c)該環化生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別の置換基(群)に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは、
(2)(a)グルタミンエステル又はその塩を置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別の置換基(群)に変換するステップ、及び
(c)該変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む。
(a)R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
(b)R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
(c)R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
(d)R8は、水素、アルキル、又はベンジルであり、
(e)R9はアルキルであり、
(f)Xはハロであり、且つ
(g)ProtG1及びProtG2のそれぞれは、出現するごとに独立に、適切なN-保護基である。
(a)R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
(b)R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
(c)R7は、水素又は低級アルキルであり、
(d)R8は、水素、低級アルキル、又はベンジルであり、
(e)R9は低級アルキルであり、
(f)Xは高分子量ハロであり、且つ
(g)ProtG1及びProtG2のそれぞれは、出現するごとに独立に、適切なアシルN-保護基である。
(a)R1、R2、R3、R4のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、-NO2、又は-NHProtG2であり、
(b)R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、-NHProtG2、又は-NH2であり、
(c)R7は、水素又はメチルであり、
(d)R8は、水素又はメチルであり、
(e)R9はメチルであり、
(f)Xはブロモであり、
(g)ProtG1は、Cbz又はBocであり、且つ
(h)ProtG2は、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである。
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法に関するものであり、
該調製方法は、
(1)(a)式5の化合物
(b)式6の環化生成物
(2)(a)式5の化合物
(b)式7の変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含み、
ここで、ステップ手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
R8は、手順(1)の場合にはアルキル又はベンジルであり、手順(2)の場合には水素、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である。
(a)R1及びR2のそれぞれは、出現するごとに独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、且つベンゾ環上の任意の位置を占めることができ、
(b)R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
(c)R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
(d)R8は、水素、アルキル、又はベンジルであり、
(e)R9はアルキルであり、
(f)Xはハロであり、且つ
(g)ProtG1及びProtG2のそれぞれは、出現するごとに独立に、適切なN-保護基である。
R2は、R1をR2に場合によっては変換できることを意味する。
(a)R1及びR2のそれぞれは、出現するごとに独立に、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、且つベンゾ環上の任意の位置を占めることができ、
(b)R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
(c)R7は、水素又は低級アルキルであり、
(d)R8は、水素、低級アルキル、又はベンジルであり、
(e)R9は低級アルキルであり、
(f)Xは高分子量ハロであり、且つ
(g)ProtG1及びProtG2のそれぞれは、出現するごとに独立に、適切なアシルN-保護基である。
(a)R1は、-NO2又は-NHProtG2であり、且つベンゾ環上の任意の位置を占めることができ、
(b)R2は-NH2であり、且つベンゾ環上でR1と同一の位置を占め、
(c)R7は、水素又はメチルであり、
(d)R8は、水素又はメチルであり、
(e)R9はメチルであり、
(f)Xはブロモであり、
(g)ProtG1は、Cbz又はBocであり、且つ
(h)ProtG2は、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである。
R2は、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法に関するものであり、
該調製方法は、
(1)(a)式9の化合物
(b)式10の環化生成物
(2)(a)式9の化合物
(b)式11の変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含み、
ここで、一連の手順の双方について、特記しない限り、
R1、R2のそれぞれは、出現するごとに独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
R8は、手順(1)の場合にはアルキル又はベンジルであり、手順(2)の場合には水素、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である。
(1)(a)式16の化合物
(b)式17の環化生成物
(2)(a)式16の化合物
(b)式18の還元生成物
(キラルな及びラセミ体の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの合成)
L-N-ベンジルオキシカルボニル-グルタミンメチルエステル(13)の調製
L-N-Cbz-グルタミン、塩化アセチル(0.1当量)、及び触媒TMSClのメタノール溶液を4〜6時間還流し、標題化合物を生成させた(収率70〜80%)。
L-N-Cbz-グルタミンメチルエステルと5%Pd/Cの混合物を、メタノール中、水素下(40psi)で攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を後に続くカップリング反応に使用した。
アセトニトリル(30mL)中のL-グルタミンメチルエステル(0.010ミリモル)と2-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸メチル(0.010ミリモル)の混合物に、トリエチルアミン(0.021ミリモル)を添加した。混合物を1時間還流した後、水(2mL)を添加し、アセトニトリルを真空で除去した。得られた残留物に水(50mL)を添加し、生じた固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥した(2.5g、収率56%)。
(A) メチル N-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン (0.2g、1.78ミリモル)のTHF溶液に、N2下で10mLの0〜5℃のKOtBuを添加した。溶液を30分間攪拌し、1時間かけて室温に戻し、続いて水で反応を止めた。THFを真空で除去した。得られた残留物を、CH2Cl2/H2Oとともに磨り潰し、生じた類白色固体を、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した(0.45g、収率85%)。
(B)別法として、トルエン中のメチル N-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン(0.2g、1.78ミリモル)と触媒量のp-TsOHの混合物を16時間還流し、そして室温まで冷却した。類白色の固体を、濾過で分離し、水、10%NaHCO3及びメタノールで洗浄し、真空で乾燥した(0.40g、収率91%)。
メタノール(600ml)中の(S)-又はラセミ体の3-(4-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g、3.5ミリモル)と10%Pd/C(0.3g)の混合物を、Parr-Shaker装置中、50psiの水素で5時間水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。固体を高温の酢酸エチル中で30分間スラリーとし、濾過、乾燥して、それぞれ0.46g(51%)の(S)又はラセミ体の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色結晶として得た。
メタノール(100mL)中のメチル N-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン (6.4g、0.02ミリモル)と5%Pd/C(0.6g)の混合物を、水素(40psi)下に外界温度で2時間攪拌した。Pd触媒を、セライトの詰め物を通して濾別した。濾液を濃縮した後、得られた油状残留物をMTBE(30mL)とともに磨り潰し、外界温度に1時間放置すると固体が生じた。類白色固体を、濾過し、MTBE(30mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た(5.4g、収率93%)。
(A) メチル N-(1-オキソ-4-アミノイソインドリン-2-イル)-L-グルタミンの0℃THF溶液に、KOtBuを滴加した。得られた混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、外界温度まで温め、そして水(2mL)で反応を止めた。THFを真空で除去し、得られた残留物をH2Oとともに磨り潰した。得られた類白色固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。生成物は、キラルHPLCで4%のエナンチオマー余剰を有し、68ppmの残留Pdを含んでいた。
(B)別法として、メチル N-(1-オキソ-4-アミノイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン (0.0295ミリモル)とK2CO3(0.0295ミリモル)のアセトニトリル(85mL)溶液を1時間還流した。次いで、水(20mL)で反応を止め、アセトニトリルを真空で除去して、類白色固体を得た。固体を、濾過し、水で洗浄し、外界温度で18時間乾燥して、所望の化合物を得た(収率65%)。固体を、アセトニトリル(30mL)中で15分間スラリーとし、濾過し、6時間空気乾燥して、1ppm未満の残留Pdを含む所望の化合物を得た。Pd含有量は、誘導結合プラズマ(ICP)分光法で測定した。
Claims (72)
- 式1の化合物
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
(1)(a)グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物を環化するステップ、及び
(c)該環化生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別な置換基(群)に場合によっては変換するステップからなる手順、或いは、
(2)(a)グルタミンエステル又はその塩を、置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルとカップリングするステップ、
(b)該カップリング生成物の1つ又は複数のベンゾ置換基を、1つ又は複数のステップで別な置換基(群)に変換するステップ、及び
(c)該変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む、前記調製方法。 - 式1の化合物がラセミ体である、請求項1記載の方法。
- 式1の化合物が(+)-又は(-)-エナンチオマーである、請求項1記載の方法。
- グルタミンエステル又はその塩が、グルタミンをエステル化することによって調製される、請求項1記載の方法。
- グルタミンエステル又はその塩が、
グルタミンのα-アミノ基を保護すること、
該N-保護グルタミンをエステル化すること、及び
該エステル化グルタミンのα-アミノ基を脱保護することによって調製される、請求項1記載の方法。 - 置換されていてもよい2-ハロアルキル安息香酸エステルが、置換されていてもよい2-アルキル安息香酸エステルをハロゲン化することによって調製される、請求項1記載の方法。
- 前記のカップリングが塩基性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
- 前記の環化が塩基性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
- 前記の環化が酸性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
- 前記の変換が、ベンゾ-NO2基をベンゾ-NH2基に還元することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記の変換が、ベンゾ-NHProtG2基を脱保護してベンゾ-NH2基を産生することを含む、請求項1記載の方法。
- 式1の化合物
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の調製方法であって、
(1)(a)式2の化合物
(b)式3の環化生成物
(2)(a)式2の化合物
(b)式4の変換生成物を環化するステップからなる手順のいずれかを含む調製方法、
(ここで、ステップからなる前記手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれは、出現するごとに独立に、水素又はアルキルであり、
R7は、水素、ハロ、アルキル、又はベンジルであり、
R8は、手順(1)の場合はアルキル又はベンジルであり、手順(2)の場合は水素、アルキル、又はベンジルであり、且つ
ProtG2は、適切なN-保護基である)。 - 式1の化合物がラセミ体である、請求項12記載の方法。
- 式1の化合物が(+)-又は(-)エナンチオマーである、請求項12記載の方法。
- ステップからなる該手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
R7が、水素又は低級アルキルであり、
R8が、手順(1)の場合は低級アルキルであり、手順(2)の場合は水素又は低級アルキルであり、且つ
ProtG2が、適切なアシルN-保護基である、請求項12記載の方法。 - ステップからなる前記手順の双方に関して、特記しない限り、
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NO2、又は-NHProtG2であり、
R1'、R2'、R3'、及びR4'のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NHProtG2、又は-NH2であり、
R7が、水素又はメチルであり、
R8が、手順(1)の場合はメチルであり、手順(2)の場合は水素又はメチルであり、且つ
ProtG2が、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである、請求項15記載の方法。 - R8がアルキルである場合に、前記の環化が酸性条件下で行われる、請求項12記載の方法。
- 前記の環化がp-トルエンスルホン酸の存在下で行われる、請求項17記載の方法。
- R8がアルキルである場合に、前記の環化が塩基性条件下で行われる、請求項12記載の方法。
- 前記の環化が、KOtBuの存在下で行われる、請求項19記載の方法。
- 前記の環化が、K2CO3の存在下で行われる、請求項19記載の方法。
- R8が手順(2)の場合に水素である場合に、前記の環化が活性化剤の存在下で行われる、請求項12記載の方法。
- 前記の活性化剤が塩化チオニルである、請求項22記載の方法。
- 式2又は3の化合物のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、それぞれ式4又は1のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数へ変換することが、1つ又は複数のベンゾ-NO2基を1つ又は複数のベンゾ-NH2基に還元することを含む、請求項12記載の方法。
- 前記の還元が触媒によって促進される、請求項24記載の方法。
- 前記の金属触媒がPd触媒である、請求項25記載の方法。
- 式2又は3の化合物のR1、R2、R3、及び/又はR4置換基の1つ又は複数を、1つ又は複数のステップで、それぞれ式4又は1の化合物のそれぞれ対応するR1'、R2'、R3'、及び/又はR4'置換基の1つ又は複数へ変換することが、1つ又は複数のベンゾ-NHProtG2基を1つ又は複数のステップで脱保護して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を産生することを含む、請求項12記載の方法。
- 前記の脱保護が、触媒を用いる水素化分解により1つ又は複数のベンゾ-NHCbzを開裂して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を産生する、請求項27記載の方法。
- 前記の脱保護が、酸性条件下で1つ又は複数のベンゾ-NHBocを開裂して1つ又は複数のベンゾ-NH2基を与える、請求項27記載の方法。
- 手順(2)の場合に、R8が水素である式2又は式4の化合物を、R8がアルキル又はベンジルであるそれぞれ式2又は式4の化合物から生成させることをさらに含む、請求項12記載の方法。
- R8が水素である式2又は4の化合物を、R8がアルキルであるそれぞれ式2又は4の化合物から酸性条件下で生成させる、請求項30記載の方法。
- R8が水素である式2又は4の化合物を、R8がアルキルであるそれぞれ式2又は4の化合物から塩基性条件下で生成させる、請求項30記載の方法。
- R8が水素である式2又は4の化合物を、R8がベンジルであるそれぞれ式2又は4の化合物から触媒を用いる水素化分解によって生成させる、請求項30記載の方法。
- R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、低分子量ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-NO2、-NHProtG2、又は-NR5R6であり、
R5及びR6のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素又は低級アルキルであり、
R7が、水素又は低級アルキルであり、
R8が、低級アルキル又はベンジルであり、
R9が、低級アルキルであり、
Xが、高分子量ハロであり、且つ
ProtG2が、適切なアシルN-保護基である、請求項34記載の方法。 - R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、出現するごとに独立に、水素、-NO2、又は-NHProtG2であり、
R7が、水素又はメチルであり、
R8が、メチルであり、
R9が、メチルであり、
Xが、ブロモであり、且つ
ProtG2が、Cbz、Boc、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、又はピバロイルである、請求項35記載の方法。 - 前記のカップリングが塩基性条件下で行われる、請求項34記載の方法。
- 前記のカップリングがNEt3の存在下で行われる、請求項37記載の方法。
- 前記のカップリングがiPrEt2Nの存在下で行われる、請求項37記載の方法。
- 前記のカップリングがNaHCO3の存在下で行われる、請求項37記載の方法。
- 前記のエステル化が、式R8OHのアルコール中で酸性条件下で行われる、請求項41記載の方法。
- 前記のエステル化が、式R8OHのアルコール中で酸性条件下で行われる、請求項43記載の方法。
- 前記の脱保護が、触媒を用いる水素化分解によってCbz基を除去することを含む、請求項43記載の方法。
- 前記のハロゲン化が、フリーラジカルの条件下でブロム化剤を用いてブロム化することを含む、請求項46記載の方法。
- 式11の化合物がラセミ体である、請求項48記載の方法。
- 式11の化合物が(+)-又は(-)-エナンチオマーである、請求項48記載の方法。
- 前記の環化が酸性条件下で行われる、請求項48記載の方法。
- 前記の環化がp-トルエンスルホン酸の存在下で行われる、請求項51記載の方法。
- 前記の環化が塩基性条件下で行われる、請求項48記載の方法。
- 前記の環化がKOtBuの存在下で行われる、請求項53記載の方法。
- 前記の環化がK2CO3の存在下で行われる、請求項53記載の方法。
- 前記の還元が、触媒によって促進される、請求項48記載の方法。
- 前記の触媒がPd触媒である、請求項56記載の方法。
- 前記のカップリングが、塩基性条件下で行われる、請求項58記載の方法。
- 前記のカップリングがNEt3の存在下で行われる、請求項59記載の方法。
- 前記のカップリングがNaHCO3の存在下で行われる、請求項59記載の方法。
- 前記のエステル化が、メタノール中、酸性条件下で行われる、請求項62記載の方法。
- 前記のエステル化が、メタノール中、酸性条件下で行われる、請求項64記載の方法。
- 前記の脱保護が、触媒を用いる水素化分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去することを含む、請求項64記載の方法。
- 前記の触媒がPd触媒である、請求項66記載の方法。
- 前記のブロム化が、フリーラジカル開始剤の存在下でブロム化剤によって達成される、請求項68記載の方法。
- 前記のブロム化剤がN-ブロモコハク酸イミドである、請求項69記載の方法。
- 前記のフリーラジカル開始剤が光である、請求項69記載の方法。
- 前記のフリーラジカル開始剤が1,1'-アゾビス-(シクロヘキサンカルボニトリル)である、請求項69記載の方法。
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