CN103242215A

CN103242215A - 一种来那度胺中间体的制备方法

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Publication number: CN103242215A
Application number: CN2013102024063A
Authority: CN
Inventors: 何广卫; 王奎; 张强; 解正东
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Current assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Priority date: 2013-05-27
Filing date: 2013-05-27
Publication date: 2013-08-14

Abstract

本发明涉及药物合成领域。具体涉及一种来那度胺中间体的制备方法，它是用于治疗多发性骨髓瘤药物来那度胺的关键中间体N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯。本发明选用甲酸铵或甲酸作为还原剂，避免了氢气的使用，且只需常温常压即可快速反应，无需转移至高压釜内，使生产操作得到大大简化，降低了生产成本和时间成本。

Description

一种来那度胺中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗多发性骨髓瘤药物来那度胺关键中间体N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯的制备方法。

背景技术

来那度胺（Lenalidomide）的化学名是3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是由美国细胞基因公司研发，于2006年1月获美国FDA批准上市。该药用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。Lenalidomide结构式如下：

N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯（Ⅰ）是合成Ⅱ的重要中间体，结构式如下：

专利[US20060052609]、文献[中国医药工业杂志2008，39（12），888-890]公开了来那度胺制备方法，包括：

上述制备来那度胺（Ⅱ）的方法存在以下缺点：

第四步还原反应需要使用氢气作为供氢体，且需在高压釜内（约30psi）反应4小时。在进行工业化大生产时，氢气用量较大，存在潜在的安全问题。而且，文献提供的还原方法是三相反应，即供氢体氢气为气相，钯碳催化剂为固相，原料溶液为液相，不容易充分反应，即使在高压釜内加压反应也需3～4小时才能反应完全。文献方法存在操作繁琐，反应时间长以及安全等问题。

因此，有必要寻找安全，收率高，成本低，环境污染小的合成方法。

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应条件温和、后处理方便、收率较高、产品质量好、环境友好的来那度胺及其中间体制备方法。

本发明的制备方法，包括：

其中所述的还原剂是甲酸铵或甲酸。更优选甲酸铵。

甲酸铵或甲酸与化合物（Ⅲ）的摩尔比优选1：1～1：5。

反应溶剂优选甲醇。

本发明的还原反应在常温常压下即可。还原反应温度更优选20～30℃。

本发明的方法反应后处理方法简单，包括：将还原反应后的反应液过滤去除钯碳催化剂，滤液减压旋蒸去除并回收溶剂，剩余物加水于低温搅拌析晶，抽滤干燥即得。

其中析晶用加入的水的体积按每10g原料加3.5mL～10mL水。

析晶温度优选0～5℃。

本发明的制备方法采用甲酸铵或甲酸为供氢体进行还原反应，在保证产品质量以及收率的基础上，革除了现有技术中易燃易爆的氢气以及高压釜的使用。简化了操作，避免了危险品的使用，适合工业化大生产。

本发明所用原料Ⅲ可用L-谷氨酰胺（Ⅳ）经保护氨基、成甲酯、与2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯缩合成环三步反应制得。Ⅰ再经分子内环合即得来那度胺。制备过程如下：

由Ⅳ制备Ⅴ时，卤代甲酸酯优选氯甲酸苄酯，缚酸剂优选碳酸钾或氢氧化钠，反应溶剂优选水，投料摩尔比Ⅳ：氯甲酸苄酯：碳酸钾=1：1～2：1～2，优选1：1.1～1.3：1.4～1.6。

由Ⅴ制备Ⅵ时，催化剂优选氯化亚砜、浓硫酸，更优选氯化亚砜。反应溶剂优选甲醇。

由Ⅵ制备Ⅶ时，还原剂优选H₂。

由Ⅶ制备Ⅲ时，缚酸剂优选三乙胺，碳酸钾，更优选三乙胺。反应溶剂优选无水乙腈。

由Ⅰ制备目标产物Ⅱ时，碱优选碳酸钾，叔丁醇钾，更优选碳酸钾。应溶剂优选乙腈，丙酮，DMF，更优选乙腈。

本发明通过使用甲酸铵或甲酸作为供氢体高收率地得到中间体Ⅰ，用本发明的方法制备目标物Ⅱ时，避免了专利[US20060052609]和文献[中国医药工业杂志2008，39（12），888-890]中氢气的使用，且只需常温常压即可快速反应，无需转移至高压釜内，使生产操作得到大大简化，降低了生产成本和时间成本。

具体实施方式

实施例1

N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯（Ⅰ）的合成

将化合物Ⅲ(40.0g,124.6mmo1)搅拌溶解于甲醇(350mL)中，加入催化剂10%Pd/C(4.0g)和甲酸铵(39.25g,623mmol)常温常压搅拌0.5h，TLC监测反应完毕。滤除催化剂，滤液减压蒸干，剩余物中加入水(450mL)，0℃搅拌，析出固体，抽滤，干燥，得白色固体35.25g，收率97.2%，m.p.181～184℃。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.26(1H,s,ArH),7.18(1H,t,J=7.8Hz,ArH),6.89(1H,d,J=7.5Hz,ArH),6.79(2H,d,J=7.8Hz,CONH₂),5.47(2H,brs,PhNH₂),4.88～4.84(1H,m,CHCOOCH₃),4.23(2H,s,PhCH₂),3.66(3H,s,OCH₃),2.31～2.25(1H,m,CH _aH_bCOONH),2.09～1.97(3H,m,CH_a H _bCOONH₂and CH ₂CH_aH_bCOONH₂).

实施例2

将化合物Ⅲ(40.0g,124.6mmo1)搅拌溶解于甲醇(350mL)中，加入催化剂10%Pd/C(4.0g)和甲酸铵(7.85g,124.6mmol)常温常压搅拌8h，TLC监测反应完毕。滤除催化剂，滤液减压蒸干，剩余物中加入水(450mL)，0℃搅拌，析出固体，抽滤，干燥，得白色固体33.08g，收率91.2%，m.p.181～182℃。

实施例3

将化合物Ⅲ(40.0g,124.6mmo1)搅拌溶解于甲醇(350mL)中，加入催化剂10%Pd/C(4.0g)和甲酸铵(23.55g,373.8mmol)常温常压搅拌4.5h，TLC监测反应完毕。滤除催化剂，滤液减压蒸干，剩余物中加入水(450mL)，0℃搅拌，析出固体，抽滤，干燥，得白色固体34.27g，收率94.5%，m.p.181～183℃。

实施例4

N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺(Ⅴ)的合成

将L-谷氨酰胺(58.4g,0.4mo1)溶于K₂CO₃(82.8g,0.6mol)的水溶液(400mL)。冰水浴下滴加氯甲酸苄酯(85mL,0.5mol)，滴加完毕后，室温搅拌3h。用乙酸乙酯(300mL×3)提取反应液，水层用浓HCl酸化至pH值约为3，置冰箱中冷却固化24h。用研钵将滤饼研碎，抽滤，红外灯下干燥，得白色固体118.08g，产率98.4%，m.p.132～133℃。

[0045]¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):12.58(1H,s,COOH),7.58(1H,d,J=8.1Hz,NH),7.36(5H,s,ArH),7.28(1H,s NH_a),6.76(1H,s,NH_b),5.03(2H,s,PhCH₂),3.94(1H,dd,J=9.3Hz,J=13.2Hz,CHCOOH),2.14(2H,t,J=7.2Hz,NH₂COCH ₂),2.01～1.92(1H,m,CH _aH_bCHCOOH),1.79～1.67(1H,m,CH_a H _bCHCOOH).

N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺甲酯(Ⅵ)的合成

化合物Ⅴ(95g,339.3mmol)溶于甲醇(450mL)中，冰水浴下滴加氯化亚砜(52mL,716.6mmol)，升至室温反应2h。减压蒸除部分甲醇(约250mL)，加水(1000mL)后搅拌0.5h，抽滤，滤饼用250mL水洗至pH约为7，红外灯下干燥，得白色固体53.44g，产率53.6%，m.p.139～141℃。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.37(5H,s,ArH),5.88(1H,brs,NH),5.63(1H,d,J=7.8Hz,NH),5.41(1H,brs,NH),5.16(2H,s,PhCH₂),4.40～4.39(1H,m,CHCOOCH₃),3.75(3H,s,OCH₃),2.35～2.22(3H,m,NH₂COCH ₂and CH _aH_bCHCOOH),2.04～1.93(1H,m,CH_a H _bCHCOOH).

L-谷氨酰胺甲酯(Ⅶ)的合成

将化合物Ⅵ(40g,136.05mmol)溶解于甲醇/乙酸乙酯(250/50mL)中，搅拌溶解后加入10%Pd/C(含水1%4.0g)，常压常温氢化搅拌反应24h。硅藻土助滤催化剂，滤液减压蒸干，得油状物，不经纯化直接投下一步反应。

N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯(Ⅲ)的合成

新鲜制备的Ⅶ（由40gⅥ制得，未经纯化直接投反应）溶于乙腈(150mL)中，搅拌下加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(27.6g,100.7mmo1)和三乙胺(41mL,292.3mmo1)，加热至回流，搅拌0.5h，加入水(5mL)淬灭反应。反应液减压蒸干，剩余物冷却，缓慢加入水(50mL)，充分搅拌，置冰箱析晶，得黄色针状晶体，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得黄色固体21.24g，产率65.76%，m.p.90～92℃。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.45(1H,d,J=8.4Hz,ArH),8.19(1H,d,J=7.5Hz,ArH),7.73(1H,t,J=7.8Hz,ArH),5.69(1H,brs,NH_a),5.34(1H,brs,NH_b),5.18～5.08(2H,m,CHCOOCH₃and PhCH _aH_b),4.92(1H,d,J=19.5Hz,PhCH_a H _b),3.77(3H,s,OCH₃),2.61～2.52(1H,m,CH _aH_bCOONH₂),2.41～2.26(3H,m,CH_a H _bCOONH₂and CH ₂CH_aH_bCOONH₂).

外消旋3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(lenalidomide，Ⅱ)的合成

化合物Ⅰ(5.70g,19.4mmo1)溶于乙腈(300mL)中，加入无水碳酸钾(2.68g,19.4mmo1)，加热回流4h，加入水(10mL)，自然降至室温后，减压蒸除乙腈。将残余物悬浮于水(30mL)，过滤，滤饼用水和甲醇洗涤后减压干燥，得淡黄色固体3.94g，产率70.2%，m.p.260～262℃。[0056]¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.01(1H,s,CONHCO),7.19(1H,t,J=7.5Hz,ArH),6.92(1H,d,J=7.2Hz,ArH),6.80(1H,d,J=7.8Hz,ArH),5.43(2H,s,PhNH₂),5.11(1H,dd,J=5.1Hz,J=13.2Hz,NCHCO),4.16(2H,dd,J=17.1Hz,J=32.4Hz,PhCH₂),2.98～2.86(1H,m,CH _aH_bCOONH),2.64～2.59(1H,m,CH_a H _bCOONH),2.38～2.23(1H,m,CH _aH_bCH_aH_bCOONH),2.05～2.01(1H,m,CH_a H _bCH_aH_bCOONH).

Claims

1.一种来那度胺中间体（Ⅰ）的制备方法，包括：

其特征是：所述的还原剂是甲酸铵或甲酸。

2.权利要求1的制备方法，其中还原剂是甲酸铵。

3.权利要求1的制备方法，其中甲酸铵或甲酸与化合物（III）的摩尔比为1：1～1：5。

4.权利要求1的制备方法，其中反应溶剂为甲醇。

5.权利要求1的制备方法，其中反应后处理方法包括：将还原反应后的反应液过滤去除钯碳催化剂，滤液减压旋蒸去除并回收溶剂，剩余物加水于低温搅拌析晶，抽滤干燥即得。

6.权利要求5的制备方法，其中析晶用加入的水的体积按每10g原料加3.5mL～10mL水。