JPS6010020B2 - 光学活性ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性ペンジルアルコール誘導体の製法に関
し、更に詳しくは式で示される光学活性Ｑ−〔（Ｑーメ
チルー３，４ージメトキシフエネチルアミ／）メチル〕
一２−ヒドロキシベンジルアルコールの製法に関する。 本発明の光学活性ペンジルアルコール誘導体〔１〕は新
規化合物であり、優れた血糖降下作用を有する有用な医
薬化合物である。例えば、（一）一Ｑ−〔（Ｑーメチル
−３，４ージメトキシフエネチルアミノ）メチル〕−２
ーヒドロキシベンジルアルコール・１′２修酸塩〔Ｍｐ
・１７３℃（分解）の１一異性体〕の血糖降下作用はフ
ェンホルミンの約３０ぴ音優れている。本発明によれば
、光学活性ペンジルアルコール誘導体〔１〕は、式（但
し、Ｒはペンジル基を表わす） で示されるｄ‘一Ｑ一〔（Ｑ−メチル一３，４−ジメト
キシフエネチルアミノ）メチル〕一２ーベンジルオキシ
ベンジルアルコールを光学分割して光学活性Ｑ−〔（Ｑ
−メチル−３，４ージメトキシフエネチルアミノ）メチ
ル〕−２ーベンジルオキシベンジルアルコールを製し「
次いでこれを接触還元することにより製造することがで
きる。 本発明の原料化合物

〔０〕は例えば、２ーベンジルオキ
シアセトフヱノンを二酸化セレンで酸化して２ーベンジ
ルオキシフエニルグリオキサールを製し、これをＱーメ
チル−３，４ージメトキシフェネチルアミンと縮合反応
させてＱ−（Ｑ−メチル−３，４ージメトキシフエネチ
ルイミノ）一２−ペンジルオキシアセトフェノンを製し
、これをソジゥムボロヒドリドの如き還元剤で還元して
Ｑ−〔（Ｑーメチル−３，４ージメトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕−２ーベンジルオキシベンジルアルコー
ルの二種ジアステレオアイソマ一の混合物を製し、次い
で該ジアステレオアィソマ一混合物を再結晶法により各
ジアステレオアイソマ一に分離することにより製するこ
とができる。尚本発明においては、上記で得られる２種
のジアステレオアイソマ一のいずれも使用することがで
きるが、とりわけ遊離塩基の融点が１０４〜ｌ０５ｏｏ
であるジアステレオアイソマ一を用いるのが好ましい。
化合物〔□〕（ｄ‘−体）の光学分割は、酸性分割剤を
用いるジァステレオアィソマ一塩の分割による方法によ
り実施することができる。 すなわち、化合物〔ロ〕（ｄ‘一体）に酸性分割剤を作
用させて２種のジァステレオァィソマ−塩を生成させ、
生成したジアステレオアィソマ‐塩相互間の溶解度差を
利用して光学活性な化合物

〔０〕を分離することができ
る。本発明に用いる酸性分割剤としては、例えば光学的
に活性なジベンゾィル酒石酸、ジアセチル酒石酸、モノ
ベンゾィル酒石酸「 カンフアースルホン酸、Ｑーブロ
モカンフアースルホン酸、リンゴ酸、マンデル酸、キニ
ン酸、アセチルフェニルアラニン、グルタミン酸、カル
ボベンジルオキシグルタミン酸などが挙げられ、とりわ
け光学活性なアセチルフェニルアラニンを用いて実施す
るのが好ましいｏ光学活性アセチルフヱニルアラニンを
用いて光学分割する場合は、例えば次の如くして行なう
ことができる。 すなわち、化合物

〔０〕（ｄ‘一体）を適当な溶媒（例
えば酢酸エチル）中アセチル−○ーフェニルアラニンと
反応させた後、反応液を令却及び（又は）濃縮すること
により化合物〔Ｄ〕（ｄ一異性体）のアセチルーＤ−フ
ェニルアラニン塩を結晶として取得することができる。
一方、上記結晶を分離したのちに得られる母液中には、
化合物

〔０〕（メー異性体）のアセチルーＤーフェニル
アラニン塩が溶存しているので、脱塩処理後「アセチル
ーＬ−フェニルアラニンを用いて前記と同様に処理する
ことにより、化合物

〔０〕（クー異性体）のアセチルー
Ｌ−フェニルアラニン塩を結晶として取得することがで
きる。上記の如くして得られるジアステレオアィソマ‐
塩は常法により脱塩処理することにより光学活性の化合
物〔ロ〕を取得することができる。上記で得られた光学
活性の化合物

〔０〕の接触還元は常法に従って容易に実
施することができる。例えば、光学活性の化合物〔ロ〕
を適当な溶媒（例えば含水メタノール「含水エタノール
）に溶解し、該溶液を触媒の存在下に水素ガス気流中で
振とうすることにより行なうことができる。触媒として
は、例えば白金、酸化白金、パラジウム農「パララジゥ
ム・カーボンなどが好適に使用される。本綾鱗還元は室
温にて常圧下に好適に実施される。本発明の光学活性ペ
ンジルアルコール誘導体〔１〕は、医薬として使用する
場合、その投与量は成人１日当り遊離塩基として１〆夕
〜１０の９／ｋｇ、特に好ましくは５仏夕〜５の９程度
とするのが適当である。 また、光学活性ペンジルアルコール誘導体〔１〕は塩酸
塩、硫酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩の如
き薬理的に許容しうる酸付加塩として使用することもで
きる。更に投与剤形としては、例えば散剤、錠剤、カプ
セル剤、液剤、乳剤、けん濁剤、注射剤等のいずれをも
利用できる。参考例 １ （原料化合物の合成） ２ーベンジルオキシアセトフエノン２．２６夕をジオキ
サン４０肌にとかし、これに二酸化セレン１．５夕の水
１の‘混液を加え、１幼時間加熱還流する。 無機物をろ去し、ろ液を濃縮し、残査を酢酸エチルに溶
解する。この溶液を水、重そう水、水で順次洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去することにより、粗製の２ーベンジル
オキシフェニルグリオキサールヒドレートを柚状物とし
て得る。上記油状物をジメチルスルホキシド６の‘に溶
解し、これにＱーメチルー３，４ージメトキシフエネチ
ルアミン２夕を加える。 該混合物を室温で３０分間かく拝することにより、Ｑ−
（Ｑ−メチル−３，４ージメトキシフエネチルイミノ）
一２−ペンジルオキシアセトフエノンのジメチルスルホ
キシド溶液を得る。上記ジメチルスルホキシド溶液にエ
タノール１２の‘を加え、氷袷後ソジウムボロヒドリド
０．５夕を少量づつ添加し、次いで室温にて２時間かく
拝する。 反応混合物よりエタノールを留去し、残査を酢酸エチル
に溶解する。この溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより粗製のＱ−〔（Ｑ−メチル一３，４ージメト
キシフエネチルアミノ）メチル〕一２ーベンジルオキシ
ベンジルアルコールを油状物として得る。本品を常法に
より修酸塩となし、該修酸塩をエタノールより再結晶し
、析出晶をろ収する（ろ液を母液１と称する。）かくし
てＱ一〔（Ｑーメチルー３，４−ジメトキシフエネチル
アミノ）メチル〕一２−ペンジルオキシベンジルアルコ
ール・修酸塩〔Ｍ．ｐ．１５２〜１５３つ０（分解）の
ジアステレオアイソマ一〕２夕を得る。元素分析値 Ｃ
２虹３，０４Ｎ・Ｃ２日２０４計算値：Ｃ，６５．７４
；日，６．５０；Ｎ’２．７４実験値：Ｃ，６５．６０
；日，６．５３：Ｎ，２．７０本品の１／乳疹酸塩Ｍ．
ｐ．１４４〜１４７℃（エタノールより再結晶）本品の
遊離塩基 Ｍ．ｐ．１０４〜１０５ｏｏ（エーテルより再結晶）一
方、上記母液を濃縮し、残基をエーテルで洗浄後、エタ
ノール、エーテル混液より再結晶することにより、Ｑ−
〔（Ｑ−メチル−３，４ージメトキシフエネチルアミノ
）メチル〕一２−ペンジルオキシベンジルアルコール・
１／２修酸塩〔Ｍ．ｐ．１８６〜１８７℃（分解）のジ
アステレオアィソマ‐〕０．７夕を得る。 元素分析値 Ｃ２虹３，０４Ｎ・１／次２日２０４計算
値：Ｃ，６９．５０；日，６．９１：Ｎ，３．００実験
値：Ｃ，６９．３９；日６．７７；Ｎ，２．９６本品の
遊離塩基Ｍ．ｐ．８４〜８５ｑｏ（エーテルより再結晶
）実施例 １｛１’ 上記参考例１で得られたＱ−〔（
Ｑ−メチル一３，４ージメトキシフエネチルアミ／）メ
チル〕−２ーベンジルオキシベンジルアルコ−ル・疹酸
塩〔Ｍ．ｐ．１５２〜１５３ｏｏ（分解）のジアステレ
オアィソマ−〕の遊離塩基〔Ｍ．ｐ．１０４〜１０ｙＣ
〕５夕及びアセチル−Ｄーフエニルアラニン２．７５夕
を酢酸エチル３０必中に温時混和溶解したのち、放置冷
却する。 析出する結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄することによ
り、結晶３．３夕を得る。（母液と洗浄を合せたものを
溶液Ａと称する。）上記結晶をエタノールより再結晶し
たのち、エタノールで洗浄することにより（十）−Ｑ−
〔（Ｑ−メチル一３，４ージメトキシフエネチルアミノ
）メチル〕−２ーベンジルオキシベンジルアルコール（
ｄ−異性体）・アセチル−Ｄ−フェニルアラニン塩２２
夕を得る。 （再結晶母液と洗液を合せたものを溶液Ｂと称する）Ｍ
．ｐ．１３１〜１３を○ 〔Ｑ〕客＋１３．５０（Ｃ＝１．０，メタノール）上記
ジアステレオアィソマ‐塩をクロロホルムに溶解する。 この溶液を１０％炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸エチルから再結
晶することにより、（十）−Ｑ一〔（Ｑ−メチル−３，
４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル〕−２−ペン
ジルオキシベンジルアルコール〔Ｍ．ｐ．１１４〜１１
ｙｏのｄ−異性体〕１．３夕を得る。〔Ｑ〕＄＋２５．
５０（Ｃニ１．０，メタ／−ル）一方、上記溶液Ａ及び
溶液Ｂを合し、濃縮する。 残査をクロロホルムに溶解し、１０％炭酸カリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することに
より結晶約３．６夕を得る。この結晶及びアセチル−Ｌ
ーフェニルアラニン１．９夕を酢酸エチル５０必中に温
時混和溶解したのち、放置する。析出結晶をろ取し、エ
タノールより２度再結晶することにより、（−）一Ｑ−
〔（Ｑーメチル−３，４−ジメトキシフエネチルアミノ
）メチル〕一２−ペンジルオキシベンジルアルコール（
夕−異性体）・アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩２．
４４夕を得る。Ｍ．ｐ．１３１〜１３か０〔Ｑ〕客−１
３．〆（Ｃ＝１．０，メタノール）上記ジアステレオア
ィソマ一塩を前記と同様に遊離塩基となし、酢酸エチル
から再結晶することにより、（一）−Ｑ−〔（Ｑーメチ
ル−３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル〕−
２ーベンジルオキシベンジルアルコール〔Ｍ．Ｐ．１１
４〜１１５００の夕−異性体〕１．５夕を得る〔Ｑ〕客
−２５‐が（Ｃ＝１．０，メタノール）‘２） 上記｛
１｝で得られた（十）−Ｑ−〔（Ｑ−メチル−３，４−
ジメトキシフヱネチルアミノ）〆チル〕一２ーベンジル
オキシベンジルアルコール〔Ｍ．ｐ．１１４〜１１５ｑ
ｏのｄ−異性体〕５００の９、修酸５５の９１０％パラ
ジウム・カーボン１５０の９及び９０％合水メタノール
１物上の混合物を常圧室温にて水素気流中振とうする。 理論量の水素を吸収後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮する
。得られる結晶性残査をエタノールから再結晶し、減圧
下に８０ｏｏにて一夜乾燥することにより、（十）−〔
（Ｑ−メチル一３，４ージメトキシフエネチルアミノ）
メチル〕一２−ヒドロキシベンジルアルコール・１／刻
彦酸塩〔Ｍ．ｐ．１７３ｏｏ（分解）のｄ−異性体〕３
７７の９を得る。〔Ｑ〕容＋２５．５ｏ（Ｃ＝０．ね，
メタノール）湖 上記｛１｝で得られた（一）−Ｑ−〔
（Ｑ−メチル−３，４ージメトキシフエネチルアミノ）
メチル〕一２−ペンジルオキシベンジルアルコール〔Ｍ
．ｐ．ｉ１４〜１１５℃の夕−異性体〕１．２夕、修酸
１３０の９、１０％パラジウム・カーボン３６０の９及
び９０％含水メタノール２０机上の混合物を上記‘２）
と同様に処理することにより、（一）−Ｑ−〔（Ｑ−メ
チル一３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル〕
−２ーヒドロキシベンジルアルコール・１／劉疹酸塩〔
Ｍ．ｐ．１７３ｑｏ（分解）のど−異性体〕９５０の９
を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ｄｌ−α−〔（α−メチル−３，４−ジメトキシフ
   エネチルアミノ）メチル〕−２−ベンジルオキシベンジ
   ルアルコールを光学分割して光学活性α−〔（α−メチ
   ル−３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル〕−
   ２−ベンジルオキシベンジルアルコールを製し、次いで
   これを接触還元することを特徴とする光学活性α−〔（
   α−メチル−３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）メ
   チル〕−２−ヒドロキシベンジルアルコールの製法。 ２ ｄｌ−α−〔（α−メチル−３，４−ジメトキシフ
   エネチルアミノ）メチル〕−２−ベンジルオキシベンジ
   ルアルコールが融点１０４〜１０５℃のジアステレオア
   イソマーである特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 光学分割を分割剤として光学活性Ｎ−アセチルフエ
   ニルアラニンを用いるジアステレオアイソマー塩の分割
   による方法により行なう特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の製法。