CN104710405B - 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3‑(4‑氨基‑1,3‑二氢‑1‑氧代‑2H‑异吲哚‑2‑基)‑2,6‑哌啶二酮的制备方法。该方法包括在还原体系存在下，使式（II）化合物在有机溶剂中反应制得目标产物。本发明所提供的制备方法无需使用氢气作为还原剂，安全、低成本、高产率、易纯化、易工业化。

Description

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二 酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、绿色环保的制备3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法。
背景技术
来那度胺（Lenalidomide/Revlimid）用于治疗骨髓增生异常综合征，对细胞内多种生物途径都有影响。celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20%～30%。
该品是用于治疗孕吐的曾引起数以千计的婴儿出生缺陷的沙利度胺（thalidomide）的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。
来那度胺的结构式为：
已有报道3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备文献较多。文献（Pharmaceutical Chemistry Journal,46(11),676-678,2013）和（PCT国际申请WO2011/112933,2011年9月15日）报道3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方式使用氢气-钯炭还原体系，专利CN200910057617公开了3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮加入到无水乙醇中，以氢气-钯炭为还原体系，制备得到3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，见下方反应式。该方法存在危险系数高、设备要求高，纯化困难的缺点。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种安全、经济且高效的3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方法。
本发明的技术方案是通过下述方式实现的：
制备式（I）化合物的方法，
该方法包括在还原体系存在下，使式（II）化合物在有机溶剂中反应，制得目标化合物。
优选的，所述还原体系选自氢气-钯炭体系、铁-盐酸体系、氢气-雷尼镍体系、水合肼体系、甲酸铵-钯炭体系，更优选甲酸铵-钯炭体系。
优选的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、二甲亚砜、正丁醇和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选甲醇、二甲亚砜和/或N-甲基吡咯烷酮，更优选二甲亚砜。
优选的，所述反应温度需控制在0～50℃，0-15℃，5-20℃，20～30℃或30～40℃，更优选30～40℃。
本发明所提供的3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的制备方法比氢气-钯炭体系更安全、设备要求低、成本低、易工业化生产。
附图说明
图1是来那度胺的1H-核磁共振谱图；
图2是来那度胺的13C-核磁共振谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明的保护范围并非局限于具体实施例。
实施例1：
将化合物II（3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮）（28.9g，0.1mol）、10%钯炭（10.0g）、甲酸铵（15.8g，0.25mol）加入到二甲亚砜（500ml）中，保持温度30～40℃，反应7～8h，趁热过滤，滤液滴加到水（1500ml）中，搅拌析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼室温真空干燥14～16h，得化合物I（淡黄色固体，24.2g），摩尔收率：93.4%。熔点：269-271℃，HPLC：99.94%。LC/MS（m/c）：260.10（MH+），经NMR结构解析后确定产物为化合物I，其氢谱如图1所示，碳谱如图2所示。
实施例2：
将化合物II（3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮）（14.5g，0.05mol）、10%钯炭（5.0g）、甲酸铵（7.88g，0.125mol）加入到甲醇（700ml）中，保持温度30～40℃，反应7～8h，趁热过滤，滤液浓缩至100ml，加水（500ml）打浆1h，过滤，滤饼室温真空干燥14～16h，得化合物I（黄色固体，8.43g），摩尔收率：65%。经NMR结构解析后确定产物为化合物I。
实施例3：
将化合物II（3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮）（14.5g，0.05mol）、10%钯炭（5.0g）、甲酸铵（7.88g，0.125mol）加入到N-甲基吡咯烷酮（200ml）中，保持温度30～40℃，反应7～8h，趁热过滤，滤液滴加到水（1000ml）中，搅拌析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼室温真空干燥14～16h，得化合物I（淡黄色固体，11.8g），摩尔收率：90.8%。经NMR结构解析后确定产物为化合物I。
实施例4：
将化合物II（3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮）（28.9g，0.1mol）、10%钯炭（10.0g）、甲酸铵（15.8g，0.25mol）加入到二甲亚砜（500ml）中，保持温度5～15℃，反应7～8h，趁热过滤，滤液滴加到水（1500ml）中，搅拌析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼室温真空干燥14～16h，得化合物I（淡黄色固体，24.0g），摩尔收率：92.6%。熔点：269-271℃，HPLC：99.93%。LC/MS（m/c）：260.10（MH+），经NMR结构解析后确定产物为化合物I。
结构解析：
表1.来那度胺的1H核磁共振数据及归属
表2.来那度胺的13C核磁共振数据及归属
化学位移（ppm） 碳原子类型 碳原子归属
22.8 仲 C-15
31.2 仲 C-14
45.5 仲 C-9
51.5 叔 C-10
110.5 叔 C-4
116.4 叔 C-6
125.6 季 C-1
128.8 叔 C-5
132.2 季 C-3
143.6 季 C-2
168.9 季 C-7
171.2 季 C-11
172.9 季 C-13

Claims (1)

1.一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括在甲酸铵-钯炭体系存在下，使式(II)化合物在二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中反应，反应温度需控制30～40℃，制得目标化合物。
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