CN105884833B - 一种含4，4’-二溴-2，2’-联吡啶的新型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤活性 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含4，4’‑二溴‑2，2’‑联吡啶的新型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤活性。其特征在于，按如下步骤进行：(1)4‑硝基苯甲醛与维生素B1摩尔比22.4∶1合成中间产物1。(2)中间产物1与NBS以摩尔比1∶1.5合成中间产物2。(3)中间产物2与5，6‑二胺‑1，10‑邻菲咯啉以摩尔比1∶1合成中间产物3。(4)三氯化钌与4，4’‑二溴‑2，2’‑联吡啶以摩尔比1∶2合成中间产物4。(5)中间产物3与中间产物4合成其Ru(II)配合物。本发明Ru(II)配合物含平面芳香杂环，有很高的DNA亲和性。且硝基和溴均有强的吸电子效应，增强了配合物与DNA的结合能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含4，4’-二溴-2，2’-联吡啶的新型钌配合物的制备方法，以及所述Ru(II)配合物的抗肿瘤活性。
背景技术
金属配合物通过静电结合、沟渠结合、插入结合方式与DNA作用。其中以插入结合方式最佳，因为插入到DNA的碱基对中，可直接使碱基对受损，影响癌细胞的DNA复制。若金属配合物能识别癌细胞的基因变异位点，插入到错配的碱基对中，阻止其复制，这样便可将其作为一种好的抗癌药物，从根本上治疗遗传病。
1969年，顺铂首次被报道具有抗肿瘤活性，随之被应用于临床试验。顺铂等药物存在毒副作用较大和癌细胞的耐药性等问题，且水溶性较小。钌多吡啶配合物具有毒性低、合成技术和方法成熟、易被癌组织吸收而且被很快排泄的优点。而通过改变配体，能够调节与靶向分子间的亲和力、电子转移方向、取代反应速率和还原电位，实现光电的活化。
本发明Ru(II)配合物4，4’-二溴-2，2’-联吡啶、吡嗪并[1，10]菲咯啉和4-硝基苯三种平面芳香杂环，与DNA具有很高的亲和性。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方法简单，反应条件温和，容易实施，制备过程中得到的中间反应产物和目标产物结构稳定的新型癌细胞抑制剂Ru(II)配合物。
本发明提供的一种含4，4’-二溴-2，2’-联吡啶的新型钌配合物，其分子结构式为：
本发明的技术方案：
一种含4，4’-二溴-2，2’-联吡啶新型钌配合物的制备方法如下：
(1)4-硝基苯甲醛与维生素B1合成4-硝基苯偶姻：维生素B1的水溶液加入苯甲醛和无水乙醇混合液，NaOH溶液调pH至8～9，搅拌1h后室温静置24h，析出白色固体，抽滤，去离子水洗涤，干燥得目标产物。摩尔比为22.4∶1。
(2)4-硝基苯偶姻与NBS合成4，4′-二硝基苯偶酰：二者溶于乙酸乙酯，加热回流24h。反应结束冷却至室温，过滤，滤液旋蒸除溶剂，干燥，的淡黄色固体，重结晶得目标产物。摩尔比为1∶1.5。
(3)4，4′-二硝基苯偶酰与5，6-二胺-1，10-邻菲咯啉反应得2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉：二者溶于冰醋酸，氮气保护下反应2h，旋蒸除溶剂，加适量二氯甲烷搅拌，过滤，旋蒸除溶剂，得浅黄色固体，真空干燥，得目标产物。反应摩尔比为1∶1。
(4)三氯化钌与4，4’-二溴-2，2’-联吡啶合成cis-Ru(dbbpy)2·Cl2·2H2O：三氯化钌与二甲基甲酰胺搅拌溶解，加入水合氢化锂和4，4’-二溴-2，2’-联吡啶，N2的保护下160℃反应8h。反应结束冷却至室温，加丙酮猝灭反应，低温析出大量黑色晶体，抽滤，冰水溶液洗涤，得目标产物。摩尔比为1∶2。
(5)cis-[Ru(dbbpy)2Cl2]·2H2O与2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉合成新型Ru(II)配合物：二者加乙醇和二甲基酰胺，氮气保护下加热回流24h，反应结束后，冷却至室温，加去离子水搅拌，抽滤弃去不溶物，滤液加过量六氟磷酸铵水溶液，析出红色固体，抽滤，水和乙醚淋洗，真空干燥，用柱层析分离法提纯，所得固体用扩散法养晶体，抽滤，真空干燥，得到目标产物红色片状晶体。摩尔比为1∶1.3。
本发明的有益处：Ru(II)配合物含有平面芳香杂环，与DNA具有很高的亲和性。在插入配体的选择上，由于硝基和溴均有强的吸电子效应，增强了配合物与DNA的结合能力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：
一种含4，4’-二溴-2，2’-联吡啶的新型钌配合物的合成，包括以下工艺步骤：
(1)4-硝基苯偶姻的合成
250mL三口烧瓶中放入20mL4-硝基苯甲醛和30mL无水乙醇，搅拌，加入7mL含3.5g维生素B1(8.75mmol)的水溶液，用3mol/L的NaOH溶液调节反应体系的pH至8～9，搅拌1h后，在室温下静置24h以上。待有大量白色固体析出时，抽滤，滤饼用去离子水淋洗三次(20mL×3)。固体干燥后，用无水乙醇对其进行重结晶，得到白色针状晶体15.4g，产率76.9％，反应式为：
(2)4-硝基苯偶酰的合成
50mL单口烧瓶中加入2.10g4-硝基苯偶姻(10mmol)、2.67gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)(15mmol)和10mL乙酸乙酯，搅拌，加热回流2h。反应结束后冷却至室温，过滤，弃去滤饼，滤液通过减压蒸馏除去溶剂。固体干燥后，用甲醇与水对其进行重结晶，得到淡黄色针状晶体1.67g，产率83.6％。反应式为：
(3)2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉的合成
在100mL单口烧瓶中加入0.33g4，4′-二硝基苯偶酰(1.0mmol)和0.21g 5，6-二胺-1，10-邻菲咯啉(1.0mmol)，加入30mL冰醋酸，搅拌，氮气保护下反应2h。反应结束后，旋蒸除溶剂，旋干后加入适量的二氯甲烷搅拌10min。过滤，旋蒸除溶剂。所得固体用无水乙醇重结晶，抽滤后真空干燥，得到浅黄色晶体0.352g，产率为78.6％。反应式为：
(4)cis-Ru(dbbpy)2·Cl2·2H2O的合成
25mL三口烧瓶内加入0.131g三氯化钌(含量37.8％)(0.5mmol)和5mL二甲基甲酰胺，搅拌使之溶解，再加入0.125g水合氢化锂(0.033mmol)和0.156g 4，4’-二溴-2，2’-联吡啶(1mmol)，N2的保护下160℃反应8h。反应结束后冷却至室温，加入30mL丙酮猝灭反应，剧烈搅拌半小时后，放入冰箱静置冷藏，待析出大量黑色晶体时，抽滤。滤饼用大量的冰水溶液洗涤，直至淋洗下来的液体变得澄清为止，真空干燥，得到黑色晶体0.16g，产率为61.7％。反应式为：
(5)新型Ru(II)配合物的合成
50mL三口圆底烧瓶中加入0.21g cis-[Ru(dbbpy)2Cl2]·2H2O(0.19mmol)和0.105g2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉(0.25mmol)，再加15mL乙醇和1.5mL二甲基酰胺，氮气保护下加热回流24h，反应结束后，冷却至室温，加15mL去离子水搅拌10min，抽滤，弃去不溶物，滤液中加入过量的六氟磷酸铵水溶液，大量红色固体析出，抽滤，依次用适量的水和乙醚淋洗，真空干燥后，用柱层析分离法提纯(层析柱用200-300目中性三氧化二铝填充，淋洗剂为乙腈∶甲苯＝1∶2)，所得固体用少许乙腈溶解，滴管移至10mL的小烧杯中，保鲜膜封口后放入装有适量无水乙醚的广口瓶中，封口后放到安静的地方存放，待烧杯中析出红色片状晶体时，取出烧杯，抽滤，真空干燥，得到红色片状晶体0.165g，产率为77.3％。反应式为：
附图说明：
图1是实施例二中Ru(II)配合物不同浓度的条件下，肝癌细胞株Hep G2的相对成活值。
图2是实施例二中Ru(II)配合物不同浓度的条件下，人黑色素瘤细胞株F10-B16的相对成活值。
实施案例二：Ru(II)配合物抗肿瘤活性实验
本发明采用MTT方法，对Ru(II)配合物进行体外肿瘤细胞的毒性测定，以肝癌细胞株Hep G2和人黑色素瘤细胞株F10-B16为检测对象。取培养好的癌细胞悬液接种于洁净的96孔培养板中，200μL/孔，同时将得到的Ru(II)配合物以浓度梯度(6.25μM～100μM)的方式加入细胞培养板中，每孔100μL，每个Ru(II)配合物浓度为2个平行板，空白对照组不加Ru(II)配合物，只加培养液。于37℃培养箱内恒温放置48h，每孔加5g/L MTT20μL，继续培养5h，然后每孔加SDS 100μL，10h后在酶标仪570nm波长处测定各孔吸光度值。根据以下公式计算其抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照均值-OD试验均值)/OD对照均值×100％
其中OD表示酶标仪上570nm波长处对应溶液的吸光度值。
如上所示，所述的Ru(II)配合物表现出对肝癌细胞株Hep G2和人黑色素瘤细胞株F10-B16具有较强的抑制效果，且当Ru(II)配合物浓度为100μM时肝癌细胞株效抑制达77.8％，人黑色素瘤细胞株有效抑制率达到最大63％。
Ru(II)配合物具有明显的抗肿瘤活性，其含有的平面芳香杂环，与DNA具有很高的亲和性。在插入配体的选择上，由于硝基和溴均有强的吸电子效应，增强了配合物与DNA的结合能力。
Claims (3)
1.一种具有抗癌活性的Ru(II)配合物，其特征在于，分子结构式为：
2.如权利要求1所述的一种Ru(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-硝基苯甲醛与维生素B1合成4-硝基苯偶姻：维生素B1的水溶液加入4-硝基苯甲醛和无水乙醇混合液，NaOH溶液调pH至8～9，搅拌1h后室温静置24h，析出白色固体，抽滤，去离子水洗涤，干燥得目标产物，4-硝基苯甲醛与维生素B1的摩尔比为22.4∶1；
(2)4-硝基苯偶姻与NBS合成4，4′-二硝基苯偶酰：二者溶于乙酸乙酯，加热回流2h，反应结束冷却至室温，过滤，滤液旋蒸除溶剂，干燥，的淡黄色固体，重结晶得目标产物，4-硝基苯偶姻与NBS的摩尔比为1∶1.5；
(3)4，4′-二硝基苯偶酰与5，6-二胺-1，10-邻菲咯啉反应得2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉：二者溶于冰醋酸，氮气保护下反应2h，旋蒸除溶剂，加适量二氯甲烷搅拌，过滤，旋蒸除溶剂，得浅黄色固体，真空干燥，得目标产物，4，4′-二硝基苯偶酰与5，6-二胺-1，10-邻菲咯啉的摩尔比为1∶1；
(4)三氯化钌与4，4’-二溴-2，2’-联吡啶合成cis-Ru(dbbpy)2·Cl2·2H2O：三氯化钌与二甲基甲酰胺搅拌溶解，加入水合氢化锂和4，4’-二溴-2，2’-联吡啶，N2的保护下160℃反应8h，反应结束冷却至室温，加丙酮猝灭反应，低温析出大量黑色晶体，抽滤，冰水溶液洗涤，得目标产物，三氯化钌与4，4’-二溴-2，2’-联吡啶的摩尔比为1∶2；
(5)cis-[Ru(dbbpy)2Cl2]·2H2O与2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉合成Ru(II)配合物：二者加乙醇和二甲基酰胺，氮气保护下加热回流24h，反应结束后，冷却至室温，加去离子水搅拌，抽滤弃去不溶物，滤液加过量六氟磷酸铵水溶液，析出红色固体，抽滤，水和乙醚淋洗，真空干燥，用柱层析分离法提纯，所得固体用扩散法养晶体，抽滤，真空干燥，得到目标产物红色片状晶体，cis-[Ru(dbbpy)2Cl2]·2H2O与2，3-二(4-硝基苯基)吡嗪[2，3-f][1，10]菲咯啉的摩尔比为1∶1.3。
3.如权利要求1所述的Ru(II)配合物在制备抗癌药物中的应用。
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