CN111848663B - 邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用 - Google Patents
邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用，属于材料技术领域。该盐结构如通式I所示，该盐以磷、硅、氢等非金属离子为核心，以邻菲啰啉或其衍生物为配位结构，其具有稳定的物化性质，不但对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌，隐球菌、红色毛癣菌、白色念珠菌等真菌具有抑菌、杀菌作用，还对脑瘤、肝脏肿瘤、黑色素瘤等肿瘤具有抑制作用。该盐可以和药学可以接受的载体或赋形剂混合制备成抗细菌和/或抗真菌药物或抗肿瘤药物。该盐制备方法简单，易操作，且原料易得，成本低，适合扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于材料技术领域，具体涉及邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染是生物体的一大类疾病，抗菌药的研究目前正在进行深度和广度的探索。在深度上，寻找抗菌效果强、对耐药菌具有疗效的化合物，这是由于微生物耐药性的出现，使得临床现有的抗菌药物不能满足目前的需要，对新型结构、新型机制的抗菌药物的研发显得较为迫切。在广度上，则是寻找抗菌谱宽的化合物，以满足混合型感染患者(如手术后、免疫力降低患者)的需要。目前，已知结构的化合物已经很难在深度和广度上进行拓展，因此需要开发一些新结构新作用机制的化合物来满足目前的需求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐；目的之二在于提供邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐的制备方法；目的之三在于提供邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐，结构如通式I所示：
式中：X为非金属离子；R为氢、烷基或芳香基；F为无氧化性酸根离子。
优选的，所述X为H、P或Si。
优选的，所述R为氢、环烷基、苯基、甲苯基或乙苯基。
优选的，所述F为六氟磷酸根离子、醋酸根离子、甲酸根离子、氯离子或溴离子。
2、所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐的制备方法，所述方法如下：
当X为H时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于甲醇中，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的甲醇，干燥，即可；
当X为P时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于乙腈中，然后加入磷源，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的乙腈，干燥，即可；
当X为Si时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于乙腈中，然后加入硅源，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的乙腈，干燥，即可。
优选的，当X为H时，所述邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物与甲醇的质量体积比为1:5-20，g:mL；所述搅拌反应的时间为1-2h。
优选的，当X为P时，所述邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物与乙腈的质量体积比为1:5-20，g:mL；所述邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物与磷源中磷原子的摩尔比为1:0.3-0.7；所述搅拌反应的时间为6-24h。
优选的，当X为Si时，所述邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物与乙腈的质量体积比为1:5-20，g:mL；所述邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物与硅源中硅原子的摩尔比为1:0.3-0.7；所述搅拌反应的时间为6-24h。
优选的，所述磷源为甲基磷酸、氧氯化磷或氯化磷；所述硅源为二丁基二氯化硅或氯化硅。
优选的，所述成盐剂为六氟磷酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氯化铵或溴化铵。
优选的，悬蒸或用水洗涤2-4次去除所述沉淀上的甲醇或乙腈；所述干燥具体为：在60-100℃下干燥至恒重。
3、所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、变形杆菌或野火细菌。
优选的，所述真菌为隐球菌、红色毛癣菌、白色念珠菌、黑斑霉素或烟草棒孢菌。
4、所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为脑瘤、肝脏肿瘤或黑色素瘤。
本发明的有益效果在于：本发明提供了邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用，该盐以磷、硅、氢等非金属离子为核心，以邻菲啰啉或其衍生物为配位结构，其具有稳定的物化性质，不但对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌，隐球菌、红色毛癣菌、白色念珠菌等真菌具有抑菌、杀菌作用，还对脑瘤、肝脏肿瘤、黑色素瘤等肿瘤具有抑制作用。该盐可以和药学可以接受的载体或赋形剂混合制备成抗细菌和/或抗真菌药物或抗肿瘤药物。该盐制备方法简单，易操作，且原料易得，成本低，适合扩大化生产。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为实施例6中各组作用后的小鼠的脑组织和肺组织中菌落数及病理损害测试结果图(图1中A为有机配合物盐高剂量组、中剂量组、低剂量组和模型组中小鼠脑组织菌落数测试结果图；图1中B为有机配合物盐高剂量组、中剂量组、低剂量组和模型组中小鼠肺组织菌落数测试结果图；图1中C为有机配合物盐高剂量组、中剂量组、低剂量组和模型组中小鼠肺组织、脑组织病理损害测试结果图)；
图2为本发明中邻菲啰啉的非金属有机配合物盐抑制人神经胶质瘤U251细胞、H22肝癌细胞和B16黑色素瘤细胞生长作用测试结果图(图2中A为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对人神经胶质瘤U251细胞生长作用测试结果图，图2中B为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对H22肝癌细胞生长作用测试结果图，图2中C为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对人B16黑色素瘤细胞生长作用测试结果图)。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
制备邻菲啰啉的非金属有机配合物盐(邻菲啰啉硅六氟磷酸盐)
将1g邻菲啰啉溶于10mL乙腈中，然后加入0.5g二丁基二氯化硅，室温下搅拌反应12h，然后加入过量六氟磷酸铵，继续搅拌至沉淀析出完毕，将沉淀用水洗涤3次去除沉淀上的乙腈，最后在80℃下干燥至恒重，制得邻菲啰啉的非金属有机配合物盐，其结构如通式I-1所示。
实施例2
制备邻菲啰啉的非金属有机配合物盐(6-苯基菲啰啉六氟磷酸盐)
将1g 6-苯基1,10-邻菲啰啉溶于10mL甲醇中，室温下搅拌反应2h，然后加入过量六氟磷酸铵，继续搅拌至沉淀析出完毕，将沉淀用水洗涤3次去除沉淀上的甲醇，最后在60℃下干燥至恒重，制得邻菲啰啉的非金属有机配合物盐，其结构如通式I-2所示。
实施例3
制备邻菲啰啉的非金属有机配合物盐(氯代邻菲啰啉盐)
将1g邻菲啰啉溶于10mL甲醇中，室温下搅拌反应2h，然后加入过量氯化铵，继续搅拌至沉淀析出完毕，将沉淀悬蒸去除沉淀上的甲醇，最后在60℃下干燥至恒重，制得邻菲啰啉的非金属有机配合物盐，其结构如通式I-3所示。
实施例4
制备邻菲啰啉的非金属有机配合物盐(邻菲啰啉磷醋酸盐)
将1g邻菲啰啉溶于10mL乙腈中，然后加入0.5g氯化磷，室温下搅拌反应12h，然后加入过量醋酸铵，继续搅拌至沉淀析出完毕，将沉淀旋蒸去除沉淀上的乙腈，最后在60℃下干燥至恒重，制得邻菲啰啉的非金属有机配合物盐，其结构如通式I-4所示。
实施例5
邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐体外抗微生物活性测试
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例1至实施例4制得的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、普通变形杆菌、野火细菌)和真菌(白色念珠菌、新型隐球菌、红色毛癣菌、黑斑霉菌、烟草棒孢菌)的最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)，将待测盐用少量DMSO溶解，再加水稀释制成浓度为1mg/mL的溶液，再用培养液稀释至不同浓度，37℃培养12-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长600nm处测定吸光度，测得配合物盐抑制细菌的MIC和MBC值(真菌为MIC和MFC)，结果见表1至表3。
表1邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐体外抗革兰氏阳性菌活性数据
由表1可知，本发明中邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在体外对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌具有比较明显的杀灭作用，其作用明显优于2.2'多联吡啶钌，其中，氯代邻菲啰啉盐作用优于头孢氨苄。
表2邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐体外抗革兰氏阴性菌活性数据
由表2可知，本发明中邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在体外对革兰氏阴性菌具有比较明显的杀灭作用，其作用明显优于2.2'多联吡啶钌；邻菲啰啉硅六氟磷酸盐和6-苯基菲啰啉六氟磷酸盐对于大肠杆菌的作用优于头孢氨苄；对于野火细菌，各邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐均展现杀灭作用。
表3邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐体外抗真菌活性数据
由表3可知，本发明中邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在体外对真菌具有比较明显的杀灭作用，其中，邻菲啰啉硅六氟磷酸盐和6-苯基菲啰啉六氟磷酸盐对于各菌的作用均优于氟康唑。
由表1至表3可知，本发明中邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐具有抗菌广谱性。
实施例6
体内抗隐球菌感染作用测试
将实施例1中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐按低剂量(2mg/kg/day)、中剂量(4mg/kg/day)和高剂量(8mg/kg/day)分别给予新型隐球菌感染的小鼠，同时将氟康唑(8mg/kg/day)给予新型隐球菌感染的小鼠作为阳性对照(氟康唑组)，均连续给药5天，未经任何处理的新型隐球菌感染的小鼠作为阴性对照(模型组)。发现未经处理的感染小鼠逐渐出现精神萎靡、体重下降且毛色暗淡、偏瘫，5天后死亡。有机配合物盐给药后，高剂量组没有出现明显的上述感染症状，中剂量组仅出现轻微的症状，低剂量组症状好转，氟康唑给药组与有机配合物盐低剂量组疗效相似。通过组织菌量培养发现，有机配合物盐高剂量组(8mg/kg/day)、中剂量组(4mg/kg/day)、低剂量组(2mg/kg/day)的小鼠脑组织菌落数显著低于模型组(如图1中A所示)；有机配合物盐高剂量组(8mg/kg/day)、中剂量组(4mg/kg/day)、低剂量组(2mg/kg/day)的小鼠脑肺组织菌落数显著低于模型组(如图1中B所示)；脑组织、肺组织病理损害明显改善(如图1中C所示)，且随着配合物剂量的增加，肺组织、脑组织病理损害的改善越显著。
实施例7
抑制人神经胶质瘤U251细胞、H22肝癌细胞和B16黑色素瘤细胞生长作用的测试
分别将人神经胶质瘤U251细胞、H22肝癌细胞、B16黑色素瘤细胞接种在96孔细胞培养板中培养24h，保持细胞密度在80％左右，将实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐加入到细胞中，孵育12h后使用CCK-8检测该有机配合物盐对上述细胞的生长抑制作用，并以顺铂和阿霉素作为阳性对照。结果如图2所示，图2中A为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对人神经胶质瘤U251细胞生长作用测试结果图，图2中B为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对H22肝癌细胞生长作用测试结果图，图2中C为实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对人B16黑色素瘤细胞生长作用测试结果图，由图2可知，实施例3中制备的邻菲啰啉的非金属有机配合物盐对人神经胶质瘤U251细胞、H22肝癌细胞和B16黑色素瘤细胞均有抑制作用，且抑制作用呈量效关系。此外，配合物盐对人神经胶质瘤U251细胞的抑制作用从0.625μmol/mL起，强于相同浓度的阳性对照药顺铂和阿霉素。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中：X为H、P或Si；R为氢、烷基或芳香基；F为六氟磷酸根离子、醋酸根离子、甲酸根离子、氯离子或溴离子。
2.如权利要求1所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐，其特征在于，所述R为氢、环烷基、苯基、甲苯基或乙苯基。
3.权利要求1或2所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
当X为H时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于甲醇中，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的甲醇，干燥，即可；
当X为P时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于乙腈中，然后加入磷源，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的乙腈，干燥，即可；
当X为Si时，将邻菲啰啉或邻菲啰啉衍生物溶于乙腈中，然后加入硅源，室温下搅拌反应，待所述反应完成后加入过量成盐剂，继续搅拌至沉淀析出完毕，去除所述沉淀上的乙腈，干燥，即可。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述磷源为甲基磷酸、氧氯化磷或氯化磷；所述硅源为二丁基二氯化硅或氯化硅。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述成盐剂为六氟磷酸铵、醋酸铵、甲酸铵、氯化铵或溴化铵。
6.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，悬蒸或用水洗涤2-4次去除所述沉淀上的甲醇或乙腈；所述干燥具体为：在60-100℃下干燥至恒重。
7.权利要求1或2所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.权利要求1或2所述的邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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