RU2372091C1 - Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты - Google Patents
Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2372091C1 RU2372091C1 RU2008119550/15A RU2008119550A RU2372091C1 RU 2372091 C1 RU2372091 C1 RU 2372091C1 RU 2008119550/15 A RU2008119550/15 A RU 2008119550/15A RU 2008119550 A RU2008119550 A RU 2008119550A RU 2372091 C1 RU2372091 C1 RU 2372091C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyacrylic acid
- argacryl
- tumor
- group
- effect
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты (аргакрила) в качестве противоопухолевого средства. Аргакрил ранее использовали как гемостатик с выраженным антисептическим действием. Общая формула аргакрила (-CH2-CHCOOH-)n(-CH2CHOHAg-)m n=12000-35000; m=1650-6650. Показано торможение роста карциномы и аденокарциномы аргакрилом, а также торможение развития метастазов. 1 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к медицинской химии и онкологии и направлено на разработку нового класса потенциальных противоопухолевых средств, обладающих оригинальным механизмом ингибирования опухолевого роста. Предполагаемый механизм противоопухолевого действия заявляемого средства основан на подавлении кровоснабжения опухоли путем химической эмболизации питающих ее сосудов за счет образования интермакромолекулярных полимеров гемостатика местного действия и белков плазмы крови, а также на цитотоксическом эффекте ионов и наночастиц серебра в отношении опухолевых клеток.
Разработка лекарственных средств, способных ингибировать развитие злокачественной опухоли за счет воздействия на ее кровоснабжение, является одним из признанных направлений исследований в области биомедицинской химии и экспериментальной онкологии. Современные подходы к данной проблеме связаны с исследованием препаратов, вызывающих регионарную эмболизацию сосудов, питающих опухоль, либо с созданием средств, ингибирующих процессы неоангиогенеза. [Корман Д.Б. «Основы противоопухолевой химиотерапии» М. // Практическая медицина // 2006, 503 с.; Folkman J. Fighting cancer by attacking its blood supply // Scient. Amer. -1996. - vol.275. - P.116-119; Fox S., Gatter K., Harris A. Tumor angiogenesis // J. Pathol. - 1996. - Vol.178. - P.232-237; Pepper M.S. Manipulating angiogenesis; from basic science to the bedside // Antherioscler. Thromb. Vase. Biol. / - 1997. - Vol.l7 / - P.605-619].
Наряду с этим необходимо отметить противоопухолевый эффект ряда металлоценов, в частности комплексов металлов платиновой группы - палладия [Ефименко И.А. «Биокоординационная химия платиновых металлов - основа для создания лекарственных препаратов» // Координационная химия, 1998, т.24, №4, с.282] и особенно платины [Корман Д.Б. «Основы противоопухолевой химиотерапии» М. // Практическая медицина // 2006, 503 с.]. Производные платины (цисплатин, карбоплатин и др.) составляют, как известно, один из наиболее широко применяющихся в современной химиотерапии класс цитостатиков [Rosenberg В., VanCamp L.,Trosko J.E. et al. // Platinum compounds: a new class of potent antitumoragents // Nature 1969. - Vol.222. - P.385-386; Carter S. K. Cisplatim // Chemioterapia // 1982. - Vol.1. - P.83-89; Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под редакцией Н.И.Переводчиковой. - М., - 2000. - С.391].
В рамках рассматриваемой проблемы несомненный интерес представляет группа металлоорганических производных полиакриловой кислоты, синтезированных в Иркутском институте химии им. А.Е.Фаворского СО РАН. Фармакологический механизм действия соединений данной группы связан с влиянием на свертывающую систему крови.
Уместно отметить, что в медицинской практике в качестве антисептических средств, активно подавляющих патогенную флору и одновременно стимулирующих иммунный статус, с успехом используются препараты серебра (повиаргол, протаргол, колларгол) [Применение препаратов серебра в медицине. Препринт №2, Новосибирск, 1993, с.61].
Ранее нами предложен эффективный гемостатик - неполная серебряная соль полиакриловой кислоты с выраженным антисептическим действием [Патент РФ №2220982 (2001), БИ 2004 (1)].
Целью данного изобретения является новый потенциальный противоопухолевый препарат, механизм действия которого предположительно связан с влиянием на кровоснабжение опухоли, а также с цитотоксическим эффектом на опухолевые клетки.
Патентуемый агент с условным названием аргакрил относится к новой для онкологии группе химических соединений, представляет собой неполную серебряную соль полиакриловой кислоты (ПАК), содержащую 5-10 мас.% Ag, отвечает общей формуле
(-CH2-CHCOOH-)n(-CH2CHCOOAg-)m, где n=12000-35000, m=1650-6650, характеризуется значениями молекулярной массы в пределах от 1000000 до 3000000.
ИК-спектры патентуемого препарата содержат полосы поглощения карбоксильной, карбоксилатной групп при 1720,1570 см-1.
Способ получения препарата основан на взаимодействии водных растворов полиакриловой кислоты и азотнокислого серебра при комнатной температуре.
Субстанция аргакрила - бесцветные пластинки, хорошо растворимые в воде (концентрация серебра - 7,82%).
В биологическом эксперименте применяют водные растворы препарата, вводимые в объеме 0,2-0,8 мл.
Эксперименты проведены на мышах колонии SHK и на линейных мышах BDF1 - гибриды первого поколения f1(C57Bl/6×DBA2), а также линии Balb/c, массой 18-20 г, разведения питомника РАМН "Столбовая".
Острая токсичность агента (мыши колонии SHK) охарактеризована уровнями срединной летальной дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD50), и максимально переносимой дозы (МПД), не приводящей к гибели мышей. Значения LD50 и МПД для аргакрила составляют 30 и 20 мг/кг соответственно.
Противоопухолевая активность аргакрила установлена на моделях солидных опухолей - карцинома легких Льюис и аденокарцинома Акатол.
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что неполная серебряная соль полиакриловой кислоты - аргакрил является эффективным противоопухолевым препаратом, вызывающим торможение роста карциномы легких Льюис и аденокарциномы Акатол на 90% и 36% соответственно. Аргакрил способствует увеличению средней продолжительности жизни животных с карциномой Льюис на 46% по сравнению с контролем. Препарат обладает умеренным антиметастатическим эффектом (тормозит образование метастазов в легких на 20%).
На Фиг.1 представлено влияние противоопухолевого агента аргакрил на кинетику развития карциномы Льюис.
На Фиг.2 представлено влияние препарата аргакрил на кинетику развития аденокарциномы Акатол.
Пример 1. Синтез неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.
40 г ПАК растворяют при перемешивании в 700 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют при перемешивании водный раствор 5,02 г нитрата серебра в 50 мл воды, что соответствует содержанию 8% этого металла в целевом продукте. Реакционную смесь перемешивают еще 60 минут, полученный раствор неполной серебряной соли полиакриловой кислоты высушивают в вакууме при температуре не выше 50°С. Выход твердой субстанции неполной серебряной соли полиакриловой кислоты 45 г (98%) в виде бесцветных пластин. Найдено, %: С 46,88; Н 5,22; Ag 7,78. Вычислено, %: С 46,21; Н 5,25; Ag 8,0; ηотн=2,34; n=12000; m=1650; в состав полимера входит 0,0122 г-экв карбоксильных групп и 0,0012 г-ат Ag на 1 г полимера
(-CH2-CHCOOH-)n(-CH2CHCOOAg-)m, где n=12000, m=1650.
Пример 2. Определение токсичности неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.
Эксперименты проведены на мышах колонии SHK, самцах, с массой тела 18-20 г, разведения питомника РАМН "Столбовая".
Препарат применяют в виде водного раствора, вводимого животным внутрибрюшинно (в/б) в объеме 0,2-0,8 мл в диапазоне доз от 10 до 40 мг/кг.
Определены параметры острой токсичности препарата - срединная летальная доза LD50, вызывающая гибель 50% животных, и максимально переносимая доза МПД, не приводящая к гибели мышей. Для неполной серебряной соли полиакриловой кислоты LD50 составляет 30 мг/кг, МПД - 20 мг/кг.
Пример 3. Оценка противоопухолевого эффекта неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.
В качестве опухолевых тест-систем служили солидные опухоли - карцинома легких Льюис и аденокарцинома Акатол, перевиваемые линейным мышам BDF1(f1(C57Bl/6×DBA2)) и Balb/c соответственно.
Перевивка опухолей осуществлялась в соответствии со стандартными методиками под кожу правого бока мышей измельченными фрагментами опухолевой ткани, содержащимися в физиологическом растворе хлористого натрия. Размер инокулома составлял 0,3 мл [«Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (ред. Р.У.Хабриев), М., «Ремедиум», 2000, с.314-325].
Показателями ростингибирующего эффекта препаратов служили различия в кинетике роста опухолей и средней продолжительности жизни у леченных (Т) и контрольных (С) животных.
Для изучения кинетики роста опухолей проводили измерение двух взаимоперпендикулярных размеров опухолевого узла на протяжении всего периода развития опухолей. Объем опухоли вычисляли в соответствии с формулой для эллипсоида как V=ab2/2, где a - длина, b - ширина и высота опухолевого узла. Масса опухоли соответствует ее объему, поскольку плотность опухолевой ткани принято считать равной 1 г/см3.
Показатели противоопухолевого эффекта - изменение средней продолжительности жизни (Δτ, %) и коэффициент торможения роста опухоли (ТРО,%), характеризующие изменение соответствующего показателя под влиянием испытуемого препарата у леченных животных по сравнению с контролем, определяли как Δτ=(τC-τT)/τC, % и ТРО=(С-Т)/С, %, соответственно.
Каждая группа животных, получавших определенное воздействие, состояла из 6 мышей при 8 животных в контроле.
Препарат вводили в суточных дозах 1 и 2 мг/кг, ежедневно пятикратно, начиная со следующих суток после перевивки опухоли, в/б (в одном из экспериментов с карциномой Льюис применяли обкалывание опухоли препаратами аргакрил). Результаты исследований приведены на фиг.1, 2 и в таблице.
| ТАБЛИЦА | |||
| Противоопухолевая активность неполной серебряной соли полиакриловой кислоты | |||
| Штамм опухоли | Доза (мг/кг/сутки) | Соотношение средней массы опухоли у леченных и контрольных животных (Т/С) | Коэффициент торможения роста опухоли, ТРО(%) |
| Карцинома Льюис | 1 | (0,54±0,24)/(3,58±1,68) | 85 |
| Карцинома Льюис | 2 | (0,7±0,1)/(18,8±2,0) | 90*) |
| Аденокарцинома Акатол | 1 | (5,4±0,7)/(8,5±1.6) | 36 |
*) Средняя продолжительность жизни мышей в группах леченных и контрольных животных составляет τT=34,5±4,6 и τC=25,0±2,8 суток соответственно. Увеличение средней продолжительности жизни леченных животных составляет Δτ=46% по сравнению с контролем.
Пример 4. Антиметастатическое действие неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.
Аргакрил проявляет умеренный антиметастатический эффект на модели карциномы легких Льюис. Применение аргакрила в суточной дозе 1 мг/кг ежедневно, пятикратно, путем обкалывания первичной опухоли приводит к торможению развития метастазов в легких на 17% по сравнению с контролем.
Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что неполная серебряная соль полиакриловой кислоты - аргакрил обладает не только высокими антисептическими и гемостатическими свойствами (как было показано ранее), но и является эффективным противоопухолевым препаратом, вызывающим торможение роста солидных опухолей мышей - карциномы легких Льюис и аденокарциномы Акатол на 90% и 36% соответственно, а также способствующим увеличению средней продолжительности жизни животных с карциномой Льюис на 46% по сравнению с контролем.
Claims (1)
- Применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты (аргакрила) в качестве противоопухолевого агента.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119550/15A RU2372091C1 (ru) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119550/15A RU2372091C1 (ru) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2372091C1 true RU2372091C1 (ru) | 2009-11-10 |
Family
ID=41354603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008119550/15A RU2372091C1 (ru) | 2008-05-20 | 2008-05-20 | Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2372091C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2514093C2 (ru) * | 2011-08-09 | 2014-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России) | Средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| RU2690536C1 (ru) * | 2018-12-05 | 2019-06-04 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Способ получения полиакрилата золота, проявляющего противоопухолевую активность |
-
2008
- 2008-05-20 RU RU2008119550/15A patent/RU2372091C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| реферат [on line] [найдено 02.02.2009] Найдено из Esp@cenet. * |
| реферат и пп.14-15 формулы. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2514093C2 (ru) * | 2011-08-09 | 2014-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России) | Средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| RU2690536C1 (ru) * | 2018-12-05 | 2019-06-04 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Способ получения полиакрилата золота, проявляющего противоопухолевую активность |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3697210B2 (ja) | 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法 | |
| Savić et al. | A comparative antimicrobial and toxicological study of gold (III) and silver (I) complexes with aromatic nitrogen-containing heterocycles: synergistic activity and improved selectivity index of Au (III)/Ag (I) complexes mixture | |
| JP2824917B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| KR100864596B1 (ko) | 항종양제로서의 백금 착물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| Kalaiarasi et al. | Cyclometallated ruthenium (II) complexes with 3-acetyl-2 [H]-chromene-2-one derived CNS chelating ligand systems: Synthesis, X-ray characterization and biological evaluation | |
| RU2372091C1 (ru) | Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты | |
| CN108892700B (zh) | 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Đurić et al. | Silver (I) complexes with 1, 10-phenanthroline-based ligands: The influence of epoxide function on the complex structure and biological activity | |
| CN104163823A (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
| Fu et al. | Discovery of polypyridyl iridium (III) complexes as potent agents against resistant Candida albicans | |
| CN102731301A (zh) | 麝香草酚酯类衍生物、制备方法和用途 | |
| Uvarova et al. | Research of the influence of anions in complexes [CuPhen (Hpz) 2 X 2](X= CF 3 COO−, Otf−, Cl−) on the structure and bioactivity | |
| CN111848663B (zh) | 邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用 | |
| Ostrovskaya et al. | Metal polyacrylates, ferrocene derivatives, and polysuccinimide as potential antitumor drugs | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| JP4598227B2 (ja) | 放射線および化学療法における感受性増強剤である化合物、並びにそれらの製造方法および使用 | |
| CN109369923B (zh) | 一种Fe3+/2+-NO供体混价配位聚合物及其应用 | |
| Trofimova et al. | Complex compounds of zinc and copper (II) ions with dihydroquercetin and their antiviral activity | |
| KaluĦ et al. | Anticancer activity of organogallium (III) complexes in colon cancer cells | |
| Li et al. | Synthesis of three new copper (II) compounds for chemodynamic therapy against cancer cells | |
| WO1992011247A1 (en) | Anticancer composition and compound | |
| RU2358721C1 (ru) | Антинеопластический препарат (варианты) | |
| CN104163834A (zh) | 铱配合物及其制备方法和药用用途 | |
| Stryjska et al. | Checi nska, L.; Kusz, J.; Ochocki, J. Synthesis, Spectroscopy, Single-Crystal Structure Analysis and Antibacterial Activity of Two Novel Complexes of Silver (I) with Miconazole Drug | |
| CN108017664A (zh) | 一种对氨基苯磺酸金属配合物抗菌剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -PD4A- IN JOURNAL: 13-2012 FOR TAG: (73) |