JPH02500745A - 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 - Google Patents
抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
一プラチナ錯体
本発明は新たに合成されたプラチナ錯体に関する。これら錯体の抗−腫瘍化学療
法での使用についても記載する。
シス−プラチナ（ＣＤＤＰ）は数種のヒトにおける腫瘍疾患の治療において極め
て有効である（レーラー（Ｌｏｅｈｒｅｒ）等のＡｎｎ。
Ｉｎｔ、 Ｍｅｄ、、 １９８４．１００、ｐｐ、７０４−７１３を参照）、シ
かし、このものの使用は著しい全身的な毒性、特に腎毒性および神経毒性のため
に制限されている〔癌治療の薬理的原理（Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒ
１ｎｃｉｐｌｅｒ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ） 、 １ ９
８ ２ 、Ｂ、 Ａ、チャブナ（Ｃｈａｂｎｅｒ） Ｗ、サンダース（Ｓａｕｎ
ｄｅｒｓ） 、フィラデルフィア、ＰＡに記載のツェリング（Ｚｗｅｌｌｉｎｇ
）等のプラチナ錯体（Ｐｌａｔｉｎｕ＋ｓ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）を参照）、Ｃ
ＤＤＰの治療指数改善の試みの中から、新たな誘導体がここ１０年間の間に合成
されている。しかしながら、有望な同族体の開発はその低い水溶性のためにはば
まれており、ためにその臨床上の利用の可能性が低下している〔パーチェナル（
Ｂｕｒｃｈｅｎａｌ）等、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ、 Ｒｅｐ、。
１９７９、ミニ、ｐｐ、１４９３−１４９７）。
米国特許第４．２５６，６５２号には、１．２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡ
ＣＨ）の分割された立体異性体を含むいくつかのプラチナ化合物が記載されてい
る。この利用されている異性体はシス−ＤＡＣＨ，）ランス−ＲＲ−ＤＡＣＨお
よびトランス−３Ｓ−ＤＡＣＨであった。この特許に記載されたプラチナ化合物
は、分割されたＤＡＣＨ異性体以外に、２種の親水性プラチナリガンド、例えば
ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、ブスモアセテート、サルフェートまた
はグルクロネートを含んでいた。トランス−ＲＲ−Ｄ Ａ ＣＨを含むプラチナ
化合物はしばしばシス−１１１ＣＩ（を有するものよりもより一層治療活性の高
いものとして記載されている。
欧州特許出願第１８４１”７１０４．６号（公開第０１３０４８２号、ブラウン
（Ｂｒｏｗｎ）等、公開日：１９８５年１月１日）には、多くのプラチナ錯体が
記載されている。ここに記載のプラチナ錯体はＤＡＣＨおよび以下のものを包含
するカルボキシレートリガンドを含んでいた：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イミノシアセクトＮ−（２−アセタミド）−シ
アセタト
Ｎ−メチルイミノジアセタト
トランス−１，２−シクロプロパンジカルボキシシトトランス−１，２−シクロ
ブタンジカルボキシシトグリシナト
イソシトラモノエチルエステル
Ｄ、Ｌ−イソシトラドラクトン
アスコルバト
Ｄ−モノサソカシト
Ｄ−サンカプト−１，４−ラクトン
これらの錯体は未確認の立体構造をもつＤＡＣＨを含み、かつ本発明の錯体とは
対照的に、多分あらゆる可能なりＡＣＨ立体異性体のラセミ混合物であった。こ
れらの錯体は、更にいくつかの場合には類似するが異っているそのカルボキシラ
ドリガンドに基いて本発明のものとは区別される。
本発明の化合物の特徴のある利点は以下の通りである。
（ｉ） 高い抗−腫瘍活性。
（ｉｉ ） 腎毒性を生ずる可能性が低い。
交差耐性を示さない。
（ｉｖ ） 高い水溶性。
本発明は以下の式を有する水溶性の正方一平面（ｓｑｕａｒｅ−ｐｌａｎａｒ）
形シスープラチナ（Ｉｌ）四配位錯体を含む：） ラ７スＲ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ
（ＩＩ）Ｘｔ−またはトランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ｎ）Ｙここで、Ｘは２
個存在し、シクロプロパンカルボキシシト、シキマト（ｓｈｉｋｉｍａｔｏ）、
サッカラドラクトン、ガラク′ンロナトおよびＮ、Ｎ−ジメチルグリシナトから
なる群から選ばれる一価のカチオンであり、Ｙはシトラコナト、１，１−シクロ
ブタンジカルボキシシト、１．１−シクロプロパンカルポキシシト、イソシトラ
ドラクトンおよびＺ−イミノシアセクト（但し、Ｚは窒素原子に結合しており、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−
ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表す）からなる群から選ばれる
２価のカチオンである。
水溶性の正方一平面形シスープラチナ（ｎ）四配位錯体の好ましい一局面によれ
ば、該錯体は以下の式で示されるニドランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（Ｉｔ）Ｘ
ｚここで、Ｘは一価のカチオンである。このプラチナ錯体には２個の置換基Ｘが
ある。これら置換基Ｘはシクロプロパンカルボキシシト、シキマト、サッカラド
ラクトン、ガラク゛ンロナトおよびＮ。
Ｎ−ジメチルグリシナトからなる群から選ばれることが好ましい。
これら両置換基Ｘは通常は同一であるが、異っていてもよい。
この水溶性の正方一平面形シスープラチナ（ｎ）四配位錯体が以下の式：
％式％（）
で示される場合、置換ｉＹはシトラコナト、１．１−シクロブタンジカルポナト
、１，１−シクロプロパンジカルポナト、イソシトラドラクトンおよびＺ−イミ
ノシアセクト（ここでＺは窒素原子に結合しており、エチル、プロピル、イソプ
ロピ＞）、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソ
アミルまたはＯＨ基を表す）からなる群から選ばれる一個の２価カチオンである
ことが好ましい。
最も好ましい態様において、該水溶性の正方一平面形シスープラチナ（ＩＩ）四
配位錯体は以下の式：％式％（）
で表わされ、ここでＹはＺ−イミノシアセクトであり、Ｚはエチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、
イソアミルまたはＯＨ基である。
重要な１局面において、本発明の錯体は、これら錯体に対し感受性のある腫瘍を
もつ動物の治療法において顕著な有用性がある。
この治療法は上記の水溶性の正方一平面形シスープラチナ（ＩＩ）四配位錯体の
治療上杭−腫瘍有効量から本質的になる薬理組成物を該動物に投与することを含
む、この方法では、本発明のプラチナ錯体を含む薬理組成物が使用できる。この
薬理組成物は、好ましくは腫瘍細胞に苦しめられている動物に投与するのに通し
た単位投与形状にある。この単位投与曹は水溶性の正方一平面形シスープラチナ
（ＩＩ）四配位錯体を、治療上杭−腫瘍有効量で含む。
この治療上杭−腫瘍有効量とは通常１■／ｋｇ〜２０■／ｋｇの範囲内にあるべ
きであるが、腫瘍の型および担当治療医の判断に基き大巾に変えることができる
。同様に、投薬頻度並びに期間も変え得る。
シスプラチンは生命に危険を及ぼす恐れのある腎毒性を惹起する可能性を秘めた
重要な抗−瘍剤である。一方、胃損傷を起こす危険性が比較的低い新規プラチナ
抗−腫瘍剤が製造されたが、多くは重大な水溶性に関する問題を生じる０本発明
は数種のジアミノシクロヘキサンプラチナ（ＤＡＣＨ−Ｐｔ ）抗−腫瘍錯体を
包含し、これらは（１１シスプラチンと同等もしくはこれに勝る抗−腫瘍性をも
ち、（２）シスプラチンに対し特異的に耐性であるネズミ白血病セルライン（Ｌ
１２１０／シスプラチン）内でシスプラチンとの交差耐性を示さず、（３）非腎
毒性であり、かつ（４）水溶性である。
これらの化合物はシスプラチンの使用に勝る抗−腫瘍剤としての明確な利点を与
える。第１表に本発明の錯体を例示する。
１、Ｎ−エチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉｔ）
ｔｔｔ。
２、Ｎ−プロピルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ （ｎ
） ２）１ｚＯ
３、Ｎ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）ｌ）Ｐｔ（ＩＩ
）２８２０
４、Ｎ−アミルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）
ＨｔＯ
５、Ｎ−イソプロピルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ
（ｆｆ ） ２Ｈ，０６、Ｎ−イソアミルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ
−ＤＡＣＨ）ｐｔ（ＩＩ ）
？、Ｎ−５ｅｃ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ
（ｎ ） ２Ｈ１０
８、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，ｌｌ−ＤＡＣＨ）
Ｐｔ （ＩＩ ）３８ｚＯ
９，Ｎ−ヒドロキシイミノジアセシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）ｌ）Ｐｔ
（Ｉｔ） ２ＨｚＯ
１０、シトラコン酸（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ （ＩＩ） １８２０
１１．１．１−シクロブタンジカルボキシシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）Ｉ
）Ｐｔ （ＩＩ ）１ ’ＡＦＩｔＯ１２，１，１−シクロブタンジカルボキシ
シト（トランス−８，５−ＤＡＣＨ）ＰＬ （Ｉｆ）２ＨｚＯ
１３，１，１−シクロブタンジカルボキシシト（シス−ＤＡＣＢ）Ｐｔ（ＩＩ）
１％Ｈ！０
１４．１．１−シクロプロパンジカルポキシシト（トランス−Ｒ。
Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ （ＩＩ） ＨｚＯ１５、イソシトラドラクトン（トランス
−Ｒ，Ｒ−ｏＡｃｅ）ｐｔ （ＩＩ）ＨｚＯ
１６、シスービスーシクロプロパンカルボキシシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ
Ｂ）Ｐｔ （Ｉｔ） ＨｚＯ１７、シス−ヒス−シーＦ−７） （）う：／スー
Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）１８、シス−ビス−サンカラトラフトン（トラ
ンス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）ＨｚＯ
１９、シスービスーガラシクロナト（） ランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉ
Ｉ ）ｎｚ。
２０、シス−ビス−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシナト（トランス−Ｒ。
Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ （ｎ）２）１！０＊ＤＡＣＨ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサンこれらの例は本発明の好ましい態様および有用性を記載する目的で示され
たものであり、本明細書に添付の請求の範囲で特に述べない限り本発明を制限す
ることを意味しない。
ｍ土：シス−ビス−ジクロロ（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡｃＨ）Ｐｔ（ＩＩ）１６
、６ ｇのＫｚＰｔＣ１４の濾過した水性溶液（２５０鋼ｌの水中に０．０４モ
ルを含む）に、４．５６ ｇ （８，４＋＋＋ｍｏ１）のトランス−Ｒ，Ｒ−Ｄ
ＡＣＨを加えた。この反応混合物を室温にて６〜８時間攪拌した。黄色固体が沈
澱した。これを濾別し、水、メタノールおよび最後にアセトンで洗浄した。この
最終生成物を真空下で乾燥した。
収率＝５６％
シス−ヒス−ジクロｏ （トランス−５，５−ＤＡＣ）Ｉ）Ｐｔ（ＩＩ）および
シス−ビス−ジクロロ（シス−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ ）を、化学量論ｉｔ（約１
ｍｍｏ １ ）の［１ｐｔＣ１４およびそれぞれのＤＡｃＨ異性体、即ちトラ
ンス−３，Ｓおよびシス−ＤＡＣＨを用いて、同様な方法で調製した。
叉忘■１：スルファト（ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ ）ＨｚＯジクｏｏ （ＤＡＣＨ
）Ｐｔ（ＩＩ） （ＤＡＣＨはトラ７スーＲ，Ｒ，）ランス−Ｓ、Ｓまたはシス
−異性体） （１，０ｇ ； ２．６ｍ５ｏｊりを水（２０ｍｊりニ懸濁した。
また、ＡｇｚＳＯａ （０，７５ｇ ； ２．４ｍａ＋ｏ／）を水（１５０ｍｌ
）に溶した溶液を加えた。この反応混合物を室温にて暗所で２４時間撹拌した。
沈澱したＡｇＣＪを濾別し、黄色の濾液をロータリエバポレータを用い、減圧下
で４５〜５０℃にて蒸発乾固した。黄色生成物を得、これを真空下でＰＺＯｓ上
で乾燥した。
収率＝９０％
スルファト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）ＨｚＯ（０，４２３ｇ
）を水（２５＋＊１）に溶かし、次いでこれにバリウムエチルハミノジアセテー
ト（０，３３２ｇ＞の水性溶液を加えた。この反応混合物を室温にて３０分攪拌
した＊ Ｂａ５Ｏ，沈澱を濾別し′、濾液をロータリエバポレータを用いて減圧
下にて４０〜４５℃で蒸発乾固した。クリーム色の固体が得られ、これを最終的
にｎ−プロパツールから精製した。この生成物を真空下でＰ ｇｏｓ上で乾燥し
た。
収率 ５６％
この生成物の分析データを第２表に示す０本発明の他の錯体、即ちＮ−プロピル
イミノシアセクト、Ｎ−ブチルイミノシアセクト、Ｎ−アミルイミノシアセクト
、Ｎ−イソプロピルイミノシアセクト、Ｎ−イソアミルイミノジアセタト、Ｎ−
５ｅｃ−ブチルイミノシアセクト、Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルイミノシアセクトお
よびＮ−ヒドロキシイミノジアセシト錯体を、化学量論！（約１ ｍｍｏ Ｉｔ
）のスルファト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉ［”）と各対応する
Ｎ−置換イミノジ酢酸のバリウム塩を用い、上記と同様な方法で調製した。
実施例４ ： シ）７コｔ ） （） ランスＲ，ＲＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉ［）Ｈ
ｚＯ（０，４２３ｇ）を水（２０■１）に溶解し、次いでこれにその場で調製し
たバリウムシトラコネート溶液（シトラコン酸（０，１３ｇ）およびＢａ（ＯＨ
）ｘ ・８８ｚＯ（０，３ｇ ）の水性溶液）を加えた。この反応混合物を室温
にて３０分攪拌した。硫酸バリウム沈澱を濾別し、かつ濾液をロータリエバポレ
ータを用いて減圧下にて４０〜４５℃で蒸発乾固した。クリーム色の生成物が得
られ、これを更に真空下でＰｔＯｓ上にて乾燥した。
これら錯体の分析データは第２表に示しである。
！ＪＪＬＬ： １．１−シフロブ ンジカルボキシート（トランス−ＲＲ−ＤＡ
（匪■躾ｌ）
スＪＬ、７７ ） （） −７７，２，−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉｔ）Ｈ２
Ｏ（０，４２３ｇ＞を水（１００ｓ＋Ａ）に溶かし、次いでこれにその場で調製
したバリウム１．１−シクロブタンジカルボキシレート溶液［１，１−シクロブ
タンジカルボンａ（０，１３ｇ）およびＢａ （ＯＨ） ｔ ’ ８ＬＯ（０，
３ｇ）を水（２００＋ｍｊりに溶した溶液〕を加えた。この反応混合物を室温に
て３０分攪拌した。沈澱した硫酸バリウムを濾別し、濾液をロータリエバポレー
タを用いて減圧下で４０〜４５℃にて蒸発乾固した。得られた固体を水がら精製
した。この最終生成物を真空下で乾燥した。
トランス−３，５−ＤＡＣＨおよびシスーＤＡＣＨリガンドを用いた以外上記と
同様な方法で１．１−シクロブタンジカルボキシラ） Ｃトラ７スーＳ、５−Ｄ
ＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）および１．１−シクロブタンジカルボキシラト（シス−Ｄ
ＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ ）を調製した。
これら生成物の分析データは第２表に示しである。
スフ１／７７ト（） ランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）プラチナ（ｎ） −Ｈｚ。
（０，４２３ｇ）を水（２０ｍＪ）に溶かし、次いでバリウムシクロプロパンカ
ルボキシレート水性溶液をその場で調製した。この反応混合物を上記溶液に加え
た。該バリウムシクロプロパンカルボン酸は、０．１７２ ｇのシクロプロパン
カルボン酸と０．３ｇのＢａ （０１（） ｚ ・８ＨｚＯを水中で混合し、室
温にて３０分攪拌することにより調製した。硫酸バリウムを濾過により除去し、
濾液をロータリエバポレータを用いて減圧下で４０〜４５℃にて蒸発乾固した。
クリーム色の固体が得られ、これをメタノールから精製した。最終生成物を真空
下にてｐｇｏｓ上で乾燥した。
化学量論量のＢａ−１，１−シクロプロパンジヵルポキシレ−トリガントを用い
て、上記方法と同様にして１．１−シクロプロパンジカルボキシシト（トランス
−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）ｌ）Ｐｔ（ＩＩ ）を調製した。
これら生成物の分析データは第２表に示しである。
叉隻■１：２スニ互λ二之ま１ユ」１ｊ！２二上Ｊ二旺」江■工）スルファト（
トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）ＨｚＯ（０，４２３ｇ）を水（２０
ｍＪ）に溶かし、これにバリウムシキメートの溶液（０，４８３ｇを水５０ＩＩ
ｌに溶した溶液）を加えた。この反応混合物を室温にて３０分撹拌した。硫酸バ
リウム沈澱を濾別し、得られた濾液をロータリエバポレータを用いて真空下で４
０〜４５℃にて蒸発乾固した。クリーム色の固体が得られ、これを水から精製し
た。この最終生成物を真空下でｈｏｓ上にて乾燥した。
化学量論量の各対応するバリウム塩を用いて、上記方法と同様にして、シスービ
スーガラシクロナト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ）、シス−ビス−
サンカラトラフトン（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ） Ｐｔ （ＩＩ） 、イソ
シトラドラクトン（トランス−ＲＪ−［ＩＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）およびシス−ビ
ス−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシナト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ） Ｐｔ （Ｉ
Ｉ）を調製した。
これら生成物の分析データを第２表に示す。
第 ２ 表二分析データ
１ ２９．９９ ５．４４ ８．０２ ２９．６３ ５．２１ Ｂ、６４２ ２
９．８５ ５．１２ ７．６１ ３０．１１ ５．６４ ８．１０３ ３１．５
２ ５．７２ ７，５５ ３１．５８ ５．８７ ？、８９４ ３３．１７ ５
．７１ ７．４７ ３２．９６ ６．０８ ７．６９５ ３０．０８ ５．４６
７．６５ ３０．１１ ５．６４ ｇ、１０６ ３２．８５ ５．６２ ６．
４２ ３２．９６ ６．０８− ７．６４７ ３１．３１ ５．４９ ７．４２
３１．５８ ５．８７ ７．６３８ ３１．０９ ５．８１ ７．２５ ３０
．５４ ６．０４ ７．６３９ ２３．７７ ４．３８ ７．７６ ２３．５３
４．９４ ８．２３１０ ２１３．９５ ４．５５ ６．２１ ２９．０ ４
．３９ ６．１５１１ ２９．８３ ４．８０ ５．７４ ３０．１ ４．８１
５．８５１２ ２９．４４ ４．４９ ５，１９ ２９．５６ ４，９２ ５
．７４１３ ３０．１３ ４．３２ ５．５５ ３０．１３ ４．８１ ５．５
５１４ ２８．９ｇ ４．５１ ６，０３ ２９．００ ４．６１ ６．１５１
５ ２８．３０ ３．９８ ５．２５ ２８．８５ ４．００ ５．６１１６
３３．３０ ５．３０ ５，６６ ３３．７９ ５．２３ ５．６３１７ ３６
．０３ ５．３３ ４，００ ３５．６６ ５．０５ ４．１６１８ ２９．３
２ ４．４３ ３．６９ ２９．００ ４．１５ ３．７５１９ ２９．３４
５．０？ ３．６６ ２９．５３ ４．６５ ３．８３２０ ３０．９６ ６．
２６ １０．１５ ３０．６０ ６．２０ １０．２０実施例８：本発明の錯体
のＬＺ並工旦での抗−腫瘍活性野性型Ｌ１２１０白血病細胞を、１０％馬血清、
グルタミン、ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したマツコイ（ＭｃＣ
ｏｙ ’ ｓ）の５Ａ培地中で、３７℃、９５％ＲＨ（相対湿度）および５％Ｃ
Ｏ２にて、懸濁培養により育生した。４ ｍ１２の細胞懸濁液（１０’ ｔＢ胞
／ｗａｇ）を培養管に加え、この培養管に適量の薬剤を加えた（最終濃度が０．
０１，０．１．１または１０ｔｔｇ／ｓ１となるように）、７２時間に及ぶイン
キュベーションの後、コントロール及びテスト培養物中の細胞濃度を、クールタ
カランタモデルＺ Ｂｆ（Ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ＺＢ
、 ）によって測定し、生長阻害率（％）を算出した０本発明のプラチナ錯体の
インビト旦での細胞毒性を第３表に示す。
玉主人：インビトロ １
１０ ５．００
１４ ０．６６
１９ ０．９０
＊“Ｎ、Ｄ、”：検出されず。
！：本発明の化合物のインビボでの抗−腫瘍活性ＢＤＦ＋マウスに１０’Ｌ１２
１０細胞を腹腔内径路で接種し７た。接種の約２４時間後（１日後）、種々の量
の未発明の錯体を該マウスの腹腔内に注入した。各投与レベル当たり６匹のマウ
スを用い、また１０’Ｌ１２１０細胞を接種した同数のマウスをコントロールと
して未処ｒのまま残した。結果〔％Ｔ／Ｃ＝ （処理動物の生存時間／コントロ
ール動物の生存時間）ｘｌＯＯ）を以下の表に示す。長期生存体とは動物が腫瘍
接種後３０日後に生存していたことを意味する。これら結果を第４表に示す。
１２．５ １．５．９ ３２４ １／６３．１５ １−９ ４３４ ４／６
１２．５ １．５．９ ３１８ ２／６２５ １．５．９ ２２７ ２／６
１２．５ １，５．９ ３２４ １／６１２．５ １，５．９ １５０ −−−
７ ６．２５ １．５．９ ２８２ ２／６８ ６．２５ １，５．９ ２７１
１／６９ ５０ １ １５６ −一−
２５１，５，９２６５−−−
１０２５１，５，９２００−−−
第４表（続き）
６．２５ １−９ ３９８ ３／６
１２ １２．５ １−９ １２０ −−−１３ １２．５ １−９ ２５３ １
／６１５ ６．２５ １，５．９ ２５３ −−−１６ １２．５ １，５．９
２８３ −−−１９ １２．５ １，５．９ ２３８ −−一実施例１０：構
造式
第１表および第２表並びに本明細書のいずれかの部分に記載した本発明の化合物
の構造式を以下の第５表に示す（但し、必須ではない水和水を含まず）。
四配位錯体の構造式
％式％
この化合物はトランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙとも記載され、ここで
Ｙは二価カチオンＺ−イミノシアセクトであり、Ｚは窒素に結合したエチルであ
る。
２、Ｎ−プロピルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ）
・ ２Ｈ２０
これはトランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）ＰＬ（ＩＩ）Ｙとも記載され、ここでＹは
２価のＺ−イミノシアセクトカチオンであり、Ｚは窒素原子に結合したプロピル
基である。
３、Ｎ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡｃ）ｌ）ｐｔ（Ｉｔ
）・２Ｈ２０
化合物１および２と同様に記載される（但し、Ｚはブチルである）。
４、Ｎ−アミルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ）
Ｈ，０
化合物１〜３と同様に記載される（但し、Ｚはアミルである）。
５、Ｎ−イソプロピルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）ｐｔ（
ＩＩ ） ・ ２Ｈ２０
化合物１〜４と同様に記載される（但し、Ｚはイソプロピルである）。
６、Ｎ−イソアミルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｉ（Ｉ
ｆ ”）
化合物１〜５と同様にも記載された（但し、Ｚはイソアミルである）。
７、Ｎ−５ｅｃ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，［１−ＤＡＣＨ）ｐ
ｔ（１１） ・ ２Ｈ２０
化合物１〜６と同様にも記載された（但し、Ｚは５ｅｃ−ブチルである）。
８、Ｎ−ｔ−ブチルイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ
） ・ ３Ｈ２０
化合物１〜７と同様にも記載された（但し、Ｚはｔ−ブチルである）。
９、Ｎ−ヒドロキシイミノシアセクト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（Ｉ
Ｉ） ・ ２Ｈ１Ｏ
化合物１〜８とも同様に記載された（但し、ＺはＯＨである）。
１０、シトラコナト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ ） ・ ８１０
これはトランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｉ（ＩＩ） Ｙとも記載され、ここでＹは
二価カチオンシトラコナトである。
１１、 １． １−シクロブタンジカルボキシシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ
Ｈ）Ｐｔ（ＩＩ ） ・ｌ ！’５ＨｚＯ化合物１０と同様に記載されたが、Ｙ
は二価のカチオン１゜１−シクロブタンジカルボキシシトである。
１２、化合物１１と同じ。但し、水和水２８．０を有する。
１３、化合物１１と同じ、但し、（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）の代りに（シ
ス−ＤＡＣＨ）をもつ。
１４、 １． １−シクロプロパンジカルボキシシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡ
ＣＨ）Ｐｔ（ｎ ） ・ ｔｈ。
化合物ｌＯと同様に記載された。但し、Ｙは２価のカナオン１．１−シクロプロ
パンジカルポキシシトである。
１５、イソシトラドラクトン（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）Ｉ）Ｐｔ（旧 ・０
２０化合物１０と同様にも記載されたが、Ｙは２価のカチオンイソシトラドラク
トンである。
１６、シスービスーシクロプロパンカルボキシシト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ
Ｈ）Ｐｔ（ＩＩ ） ・ｌｈＯトラ７７、−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣ）ｌ Ｐｔ（ＩＩ）
Ｘ、とも記載され、ココテＸは一価のカチオンシクロプロパンカルボキシラトで
ある。
１７、シスービスーシキマト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ｎ ）・Ｈ
，０化合物１６と同様に記載された。尚、Ｘは一価のカチオンシキマトである。
１８、シス−ビス−サンカラトラフトン（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ）ｐｔ（
Ｉｔ ）・ＨＪ
化合物１６と同様にも記載されが、Ｘは一価のカチオンサンカラトラフトンであ
る。
１９、シスービスーガラシクロナト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤａＣＨ）Ｐｔ（ＩＩ
）・２Ｈ２０
化合物１６と同様に記載されるが、Ｚは一価のカチオンガラシクロナトである。
２０、シス−ビス−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシナト（トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨ
）Ｐｔ（ＩＩ ） ・２Ｈ２０化合物１６と同様に記載されるが、Ｘは一価のカ
チオンＮ。
Ｎ−ジメチルグリシナトである。
以下の請求の範囲に規定される本発明の内容および範囲を逸脱せずに、本明細書
記載の方法の、要素並びに反応試薬あるいは工程もしくはその順序を変更するこ
とができる。
国際調査報告 ２ｒ’−１’、。９７．。７゜。９−−ａ１４″１＾帥ＩＣ５Ｉ
′。′−・−ｔＭ／Ｉｌｅ ｅ’＋ｚｒ＝口ｃｃ国際調査報告
Claims (12)
- １．以下の式をもつ水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体： トランス−Ｒ２Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｘ２、またはトランス−Ｒ２Ｒ−ＤＡ ＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙ該一段式において、Ｘは２個存在する。一価のカチオンを表 し、シクロプロパンカルボキシラト、シキマト、サフカラトラクトン、ガラクツ ロナトおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシナトからなる群がら選ばれ、Ｙはシトラコ ナト、１，１−シクロプタンジカルボキシラト、１，１−シクロプロパンジカル ボキシラト、イソシトラトラクトンおよびＺ−イミノジアセタト（ここで、Ｚは 窒素原子に結合しており、かつエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ｓｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表 す）からなる群から選ばれる二価のカチオンである。
- ２．以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体 ： トランス−Ｒ，Ｒ−Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｘ２ここで、Ｘは２個存在し、シ クロプロパンカルボキシラト、シキマト、サッカラトラクトン、ガラクツロナト およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシナトからなる群から選ばれる一価のカチオンであ る。
- ３．以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体 ： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙここで、Ｙはシトラコナト、１，１ −シクロプタンジカルボキシラト、１，１−シクロプロパンジカルボキシラト、 イソシトラトラクトンおよびＺ−イミノジアセタト（ここで、Ｚは窒素原子に結 合しており、かつエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｓ−ブチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表す）からなる 群から選ばれる一種の二価カチオンである。
- ４．以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体 ： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙ但し、ＹはＺ−イミノジアセタト（ ここで、Ｚは窒素原子に結合しており、かつエチル、プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、ｓｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまた はＯＨ基を表す）である。
- ５．請求の範囲第１項記載のプラチナ錯体に対して感受性の腫瘍をもつ動物に、 以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体の治 療上抗−腫瘍有効量から本質的になる薬理組成物を投与することを含む該動物の 治療法：トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｘ２、またはトランス−Ｒ， Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙ但し、Ｘは２つ存在し、シクロプロパンカルボキシ ラト、シキマト、サッカラトラクトン、ガラクツロナトおよびＮ，Ｎ−ジメチル グリシナトからなる群から選ばれる１種の一価カチォンであり、Ｙはシトラコナ ト、１，１−シクロプタンジカルボキシラト、１，１−シクロプロパンジカルボ キシラト、イソシトラトラクトソおよびＺ−イミノジアセタト（ここで、Ｚは窒 素原子に結合しており、かつエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ ｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表す ）からなる群から選ばれる１種の二価カチオンである。
- ６．請求の範囲第２項記載のプラチナ錯体に対して感受性の腫瘍をもつ動物に、 以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体の治 療上抗−腫瘍有効量から本質的になる薬理組成物を投与することを含む該動物の 治療法：トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｘ２ここで、Ｘは２個存在し 、シクロプロパンカルボキシラト、シキマト、サフカラトラクトン、ガラクツロ ナトおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシナトからなる群から選ばれる１種の一価カチ オンである。
- ７．請求の範囲第３項記載のプラチナ錯体に対して感受性の腫瘍をもつ動物に、 以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体の治 療上抗一腫瘍有効量から本質的になる薬理組成物を投与することを含む該動物の 治療法：トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙ但し、Ｙはシトラコナト、 １，１−シクロプクンジカルボキシラト、１，１−シクロプロパンジカルボキシ ラト、イソシトラトラクトンおよびＺ−イミノジアセタト（ここで、Ｚは窒素原 子に結合しており、かつエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｓ −ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表す）か らなる群から選ばれる１種の二価カチオンである。
- ８．請求の範囲第４項記載のプラチナ錯体に対して感受性の腫瘍をもつ動物に、 以下の式を有する水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体の治 療上抗一腫瘍有効量から本質的になる薬理組成物を投与することを含む該動物の 治療法：トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙここで、ＹはＺ−イミノジ アセタト（但し、Ｚは窒素原子に結合しており、かつエチル、プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソア ミルまたはＯＨ基を表す）である。
- ９．請求の範囲第１項記載のプラチナ錯体に感受性の腫瘍をもつ動物に投与する のに適した単位投与形にある薬理組成物であつて、該組成物が、以下の式をもつ 水溶性正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体を治療上抗一腫瘍有効量 で含むことを特徴とする上記薬理組成物： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ｎ）Ｘ２トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ ＩＩ）ＹここでＸは２個存在し、シクロプロパンカルボキシラト、シキマト、サ フカラトラクトン、ガラクッロナトおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシナトからなる 群から選ばれる一種の一価のカチオンであり、Ｙはシトラコナト、１，１−シク ロプタンジカルボキシラト、１．１−シクロプロパンジカルボキシラト、イソシ トラトラクトンおよびＺ−イミノジアセタト（ここで、Ｚは窒素原子に結合し、 かつエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨである）からなる群から選ばれる 一種の二価カチオンを表す。
- １０．請求の範囲第２項記載のプラチナ錯体に感受性の腫瘍をもつ動物に投与す るのに適した単位投与形にある薬理組成物であつて、該組成物が、以下の式で表 される水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体を、治療上抗− 腫瘍有効量で含むことを特徴とする上記薬理組成物： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｘ２ここで、Ｘは２個存在し、シクロ プロパンカルボキシラト、シキマト、サッカラトラクトン、ガラクツロナトおよ びＮ，Ｎ−ジメチルグリシナトからなる群から選ばれる一種の一価カチオンであ る。
- １１．請求の範囲第３項記載のプラチナ錯体に感受性の腫瘍をもつ動物に投与す るのに適した単位投与形にある薬理組成物であつて、該組成物が、以下の式で表 される水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（ＩＩ）四配位錯体を、治療上抗一 腫瘍有効量で含むことを特徴とする上記薬理組成物： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙ但し、Ｙはシトラコナト、１．１− シクロプタンジカルボキシラト、１．１−シクロプロパンジカルボキシラト、イ ソシトラトラクトンおよびＺ−イミノジアセタト（ここでＺは窒素原子に結合し ており、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅＳ−ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯＨ基を表す）からなる群から選 ばれる一種の二価カチオンである。
- １２．請求の範囲第４項記載のプラチナ錯体に感受性の腫瘍をもつ動物に投与す るのに適した単位投与形にある薬理組成物であって、該組成物が以下の式で表さ れる水溶性の正方一平面形シス−プラチナ（１）四配位路体を、治療上抗一腫瘍 有効量で含むことを特徴とする上記薬理組成物： トランス−Ｒ，Ｒ−ＤＡＣＨＰｔ（ＩＩ）Ｙここで、ＹはＺ−イミノジアセタト （但し、Ｚは窒素原子に結合しており、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｓｅｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソアミルまたはＯ Ｈ基を表す）である。
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