JP3219235B2 - 白金錯体 - Google Patents
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Description
um complexes) における改良、そして特に、癌細胞に対
する活性をもつ新規の白金錯体に関する。
に対するPt(II)錯体、シスプラチン(cisplatin) 、
〔Pt(Cl2)(NH3)2 〕の活性は20年程前に発見
され、そしてこの錯体は主要な医薬となってきた。しか
しながら、シスプラチンは長い間2つの主要な欠点をも
つことが知られている;すなわち、その激しい毒性(特
に腎毒性、むかつき (nausea) 及び嘔吐 (vomiting) 及
び神経毒性)及び(内在的にか又は最初の有望な応答後
に獲得されたかのいずれかの)抵抗性を示す多くの腫瘍
の傾向 (propensity) 。多くの白金錯体が、シスプラチ
ンのかかる制限を克服するための試みにおいて研究され
てきた。
(Ia)又は(Ib):
物であってもよく、好適には、ハロ、特にクロロ、ヒド
ロキシ、カルボキシレートであり、又は一緒になって2
座カルボキシレート又はスルフェートを形成し、各Bが
同一物又は異なる物であってもよく、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボネート
・エステルであり、Zが置換アミンであってその置換基
が腫瘍細胞のDNAストランドへのそのPt原子の接近
を立体的に妨害するものであり、そしてXがNH3 又は
モノ−若しくはジ−アルキル置換NH3 である。}によ
り表されるシス−白金錯体を提供する。
る。特に、我々は、Zが不飽和環式アミンであり、その
環が1以上の他の複素原子を含むことができ、そして最
も特に、Zがピリジンであり、そしてZがそのアミン窒
素原子に隣接する原子上に置換基をもつ場合、その錯体
が立体的に妨害される傾向をもつことを発見した。
環又は8〜10−員多環アミン、特に2環、例えばその
アミンがピリジン環の窒素原子を通じて配位される縮合
環系であることができる。このような2環縮合環系の場
合においては、他の環はフェニレンであることができ又
は1以上の複素原子、特に窒素又は酸素を含むことがで
きる。
は、1〜4炭素原子の低級アルキル又はアルコキシ、
(特にメチル又はメトキシ)、ハロ、(特にクロロ又は
ブロモ)、又はアリール、(特にベンジル)であること
ができる。この置換基はそれ自体低級アルキル又はハロ
で置換されてもよい。用語“低級アルキル”は、1〜6
炭素原子をもつアルキル基を意味する。その環式アミン
は、その配位している窒素原子に隣接するか又はその環
上のどこかのいずれかにおいて他の置換基を担持するこ
とができる。他の置換基は、電子吸引性又は電気供与性
置換基、例えばニトロ及びアルコキシ、例えばメトキシ
を含む。この環式アミンが、縮合環系であってその縮合
環がその環式アミンの2と3位における芳香環であるも
のである場合、置換基は存在してもよいけれども、他の
置換基は全く必要でない。
選ばれることができる。好ましくは、各Aは、同一物で
あり、そしてクロロであり、又は一緒になってシクロブ
タン−1,1−ジカルボキシレート又はスルフェートを
形成する。式(Ib)により表されるPt(IV)錯体の
場合には、好ましくは各Bは同一物であり、そして好ま
しくはヒドロキシである。
規のクラスが妨害されないアナログとは異なる化学的特
徴を示し、そしてそれらが、異なる生物学的特性を示す
ということを立証した。これらの特徴に関するテストを
以下に記載する。式(Ia)と(Ib)により表される
錯体は新規であり、そして本分野において記載されてい
る方法に類似する方法により製造されることができる。
例えば、混合アンミン/アルキルアミン・リガンドをも
つ白金錯体の一般的な製造は、 PD Braddock et al Che
m.Biol.Interactions 1975, II, 145により与えられ
る。我々はEP328274(Johnson Matthey) をも引
用する。
発明に係る錯体は、インビトロにおいて癌細胞に対する
活性を示す;いくつかの錯体はインビボにおいてもテス
トされ、そしてまた興味ある活性を示した。これらの錯
体は、特に、シスプラチンによる処理に対して、現存の
商業的な白金抗癌錯体に対して抵抗性である癌細胞に対
して異なる活性を示す傾向があり、そしてそれ故、これ
らの錯体は腫瘍の治療における使用について示唆され
る。
ける使用のために、そして特に癌の治療における使用の
ために、式(Ia)又は(Ib)により表される錯体を
提供する。本発明のさらなる態様は、癌の治療のための
薬物の製造における式(Ia)又は(Ib)により表さ
れる錯体の使用を提供する。あるいは、式(Ia)又は
(Ib)により表される錯体の医薬としての有効量を治
療の必要な患者に投与することを含んで成る癌の治療方
法を提供する。
配合される医薬組成物の形態で投与されることができ
る。従って、本発明のさらなる態様は、医薬として許容
される希釈剤又は担体及び場合により1以上の他の治療
剤と混合されて、式(Ia)又は(Ib)により表され
る化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。このよう
な組成物は、注射のための溶液又は懸濁液の形態である
ことができ、又はカプセル、錠剤、糖衣剤、又は他の固
体組成物において、又は経口投与のための溶液又は懸濁
液として、存在してもよく、又はペッサリー又は座剤に
配合され、又は上記いずれかの持続性放出形態にあるこ
とができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は公知である。表在局所的投与のための組成物、例えば
軟膏又はクリームを配合し、又は経皮パッチとして投与
されることが望ましいかもしれない。
法に従って決定される投与量を含むことができ、好適に
は、単一の単位投薬又は多数のより小さな単位投薬にお
いて、1日当り0.1〜100mg/kg体重のヒトにおけ
る投与量レンジ内で活性化合物を提供する。好ましい投
与量レンジは1日当り1〜30mg/kg体重である。
治療又は治療の経過として又は副作用を克服し又は軽減
しあるいは生物利用能を改善するために他の医薬との併
合療法の一部としてのいずれかにおいて他の化学療法
剤、例えばシスプラチンとの組合せにおいて、又は他の
療法、例えば放射線治療との組合せにおいて、投与され
ることができる。
いが、本発明に係る錯体は妨害されていないアナログ、
例えばシスプラチンに比較して癌細胞内のDNAに対し
て増加した選択性を示すということは本発明者らには明
白である。Tobe et al (Wadley Medical Bulletin 7,
1, 114-135) によって、白金原子に近いバルキーな置換
基の立体的効果がそこでの置換反応の速度に対して深大
な効果をもつということが報告されている。この時点に
おいては、第1アミン上のその置換基の変化は、DNA
へのPt錯体の結合の速度と程度に影響を及ぼすような
方法の系統立った研究は全く企てられていなかった。本
発明は、アミンよりもむしろ、置換された複素環式リガ
ンドの使用により白金原子にできるだけ近く立体的妨害
を導入し、そして我々は、本発明に係る錯体が予期せぬ
利点を示すと信じている。特に、本発明に係る錯体は、
減少された抵抗係数 (resistance factors) を示す(抵
抗係数は、シスプラチンに対して抵抗力を顕出したセル
ラインの誘導体に対する活性に対する、癌細胞の親系に
対する錯体の活性の比である。)。例えば、シスプラチ
ンに対して感受性のあるセルラインから誘導されるCH
1異種移植片 (Institute of Cancer Research, Sutto
n, Surrey) においては、シスプラチンは、その最大耐
性投薬において有意な活性を示すが、その腫瘍は衰退す
る。新規の錯体〔PtCl2(NH3)(2−メチルピリジ
ン)〕は、僅かに小さな効力を示し、これは、シスプラ
チンよりもより大きな投与量が必要であるが、この錯体
が治癒効果を示し、そして腫瘍が衰退しない(not grow
back) 。
抗腫瘍活性Pt錯体が、癌細胞内のDNAに結合し、D
NAストランドの架橋形成を生じさせると信じている。
この全結合の約10%はストランド間架橋である。本発
明に係る特定の錯体を用いた我々のテストは、ストラン
ド間に検出可能な架橋が全く存在しないということを示
している。これは、異なる作用機構を示している。
しながら説明する。 実施例1(SP−4−3)−アンミンジクロロ(2−メチルピリ
ジン)白金(II) KCl(2.2g、29.5mmol)とK〔PtCl3(N
H3)〕(10g、28mmol)を水(100ml)に溶解
し、そして水(15ml)中のKI(13.90g、84
mmol)の添加の間撹拌した。2−メチルピリジン(2.
8g、30mmol)を次に添加した。3時間の撹拌の後、
(SP−4−3)−アンミンジヨード(2−メチルピリ
ジン)白金(II)の黄色い沈澱を濾過により集め、水
で、そして次にメタノールで洗浄し、そして真空中で乾
燥させた。収量8.06g。この固形物を水(50ml)
中のAgNO3 (4.78g、28.1mmol)の撹拌溶
液に添加し、そして暗所で6時間撹拌を続けた。ハロゲ
ン化銀を除去するために濾過した後、その濾液を濃HC
l(4.5ml、約49.5mmol)で処理し、そして3日
間撹拌した。得られた薄黄色の固体を濾過により集め、
水で次にアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて
(SP−4−3)−アンミンジクロロ(2−メチルピリ
ジン)白金(II)(5.78g、52%)を得た。実測
値:C 19.4、H 2.7、N 7.3、Cl 1
8.9%;C6 H10N2 Cl2 PtはC19.5、H
2.7、N 7.4、Cl 18.9%を要求する。
した:
(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV) 実施例4の生成物、〔(SP−4−3)−アンミンジク
ロロ(2,4−ジメチル−ピリジン)白金(II)〕、
(2.0g)、ヘプタン(5ml)、水(2.9ml)及び
H2 O2 (30w/v% 2.9ml)を激しく撹拌し、
そして2時間還流した。冷却の間、その黄色の固形物を
濾過により集め、H2 Oで洗浄し、そして乾燥させて
(OC−6−43)−アンミン−ジクロロジヒドロキソ
(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV)を得た(1.
74g、77%)。実測 C 19.77、H 3.0
3、N 6.52、Cl 16.57%、C7 H14N2
Cl2O2 PtはC 19.81、H 3.30、N
6.60、Cl 16.75%を要求する。
(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV) 実施例7の生成物、(OC−6−43)−アンミンジク
ロロジヒドロキソ(2,4−ジメチルピリジン)白金
(IV)(1.5g)を無水酪酸(5.6g)中に懸濁
し、そして室温で3日間撹拌した。薄黄色の固形物を濾
過により集め、MeOHで十分に洗浄し、そして真空中
で乾燥させて(OC−6−43)−アンミンビスブチラ
トジクロロ(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV)
(1.17g)を得た。実測値 C 31.4、H
4.5、N 4.9、Cl 12.5;C 15H26N2 O
4 Cl2 PtはC 31.9、H 4.6、N 5.
0、Cl 12.6%を要求する。 実施例9アンミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシラト)
(2,4−ジメチルピリジン)白金(II) 2,4−ジメチルピリジン(1.65g)を水(60m
l)中のK〔PtCl3((NH3)〕(5.0g)、KCl
(1.1g)及びKI(6.95g)の溶液に添加し
た。室温で3時間撹拌した後、この黄色の沈澱を濾過に
より集め、水そして次にメタノールで洗浄し、そして真
空中で乾燥させた。この化合物を水(30ml)とアセト
ン(5ml)中のAgNO3 (2.94g、1.95mmo
l)の溶液に添加し、そして5時間暗所で撹拌した。こ
の混合物を濾過してハロゲン化銀を除去し、そしてその
濾液を、2カリウム・シクロブタン−1,1−ジカルボ
キシレート(13.2mmol)の温(60℃)溶液に滴下
した。この溶液を60℃において2時間維持し、次に室
温で一夜放置した。この溶媒を真空中で留去し、そして
その白色固体を最小量の温EtOH中に溶かし、濾過
し、そして−20℃で保存した。4時間後、白色結晶材
料を濾別し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させた
(収率0.81g)。NMRは約0.9mol EtOH/
Ptと一緒に所望の化合物を示した。(NMR, CD3ODδ
8.7 d (1H), 7.3 s (1H), 7.1 d (1H), 3.6 q(CH 3CH 2O
H), 3.1 S (3H), 2.9 m (4H), 2.4 s (3H), 1.9 m (2
H), 1.2 t(CH 3CH2OH). 微量分析の実測 C 34.
8、H 5.1、N 5.3、C13H18N2O4 Pt.
0.9EtOHはC 35.3、H 4.7、N 5.
6%、IR1629cm-1(結合カルボキシレート)を要
求する。
er Research 53, 2581-2586, June1993により記載され
た)確立されたテスト手順に従って細胞培養において増
殖させたヒト癌セルラインに対してテストした。結果
を、商業的錯体シスプラチン(cisplatin) 及びカルボプ
ラチン(carboplatin) との比較において、以下の表1に
示す。これらの結果を、シスプラチン−耐性セルライン
についての括弧内の抵抗係数と共に、細胞増殖について
50%の減少を達成するのに必要な濃度(μM)において
与える。HX62とSKOV3はシスプラチンに元来−
耐性であり、そしてシスプラチンに耐性であるように品
種改良されたセルラインは、41MRにおけるように名
称Rをもつ。それについて感受性の相手が全く存在しな
いHX62とSKOV3についての抵抗係数は、41M
ライン、元来シスプラチンに感受性のラインについての
IC50で割ることによって割られている。
り高いことはもちろん驚くべきことではないが、他の商
業的錯体、カルボプラチンもシスプラチン−耐性セルラ
インを用いてはほとんど有効でないということが分か
る。本発明に係る錯体は、商業的物質に比べて減少され
た抵抗係数を明白に示し、そしてこれは利点として評価
される。
おける毒性学的研究及び薬理学的研究のために使用し
た。結果を表2に与える。
有意な組織学的証拠は、実施例1の化合物のLD10投与
量を受容したマウス内では全く観察されなかった。対照
マウスに比較して処理マウス(LD50投与量)におけ
る、アルカリ性ホスファターゼ(ALP)、アラニン・
アミノトランスフェラーゼ(ALT)、消化管二糖類、
マルトース、スクロース及びトレハロース、並びに尿素
及びクレアチニンのレベルにおける有意差は全く存在し
なかった。
Claims (13)
- 【請求項1】 以下の一般式(Ia)又は(Ib): 【化1】 {式中、各Aがハロ、ヒドロキシ、カルボキシレートで
あり、又は一緒になって2座カルボキシレート又はスル
フェートを形成し、 各Bが同一の又は異なるものであってもよく、ハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボ
ネート・エステルであり、 Zが置換アミンであってその置換基が腫瘍細胞のDNA
ストランドへのPt原子の接近を立体的に妨害するもの
であり、 ここで、Zは、上記アミンの窒素原子を介してPtに配
位する不飽和環状アミンであり、この環状アミンは1以
上の他の複素原子を含むことができ、そしてZは、上記
アミンの窒素原子に隣接する原子の上に置換基をもち、
そしてXはNH3である。}により表されるシス−白金
錯体。 - 【請求項2】 前記Zが5−若しくは6−員の単環又は
8〜10−員の多環アミンである、請求項1に記載の錯
体。 - 【請求項3】 前記Zが縮合環系をもつ2環アミンであ
る、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項4】 前記Zが、その縮合環が前記環状アミン
の2位と3位における芳香環であるところの縮合環系で
ある環状アミンである、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項5】 前記Zがピリジン環である、請求項1に
記載の錯体。 - 【請求項6】 前記置換基が1〜4炭素原子をもつアル
キル基、1〜4炭素原子をもつアルコキシ基、アリール
基又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか1項に
記載の錯体。 - 【請求項7】 前記Zが、その2位において1〜4炭素
原子から成る低級アルキル又はアルコキシにより置換さ
れたピリジンである、請求項5に記載の錯体。 - 【請求項8】 各Aがクロロであり又はAが一緒になっ
て2座カルボキシレートを形成する、請求項1に記載の
錯体。 - 【請求項9】 (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ
(2−メチルピリジン)白金(II); (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ(2−エチルピ
リジン)白金(II); (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ(2−メチルキ
ノリン)白金(II); (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ(2,4−ジメ
チルピリジン)白金(II); (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ(2−イソプロ
ピルピリジン)白金(II); (SP−4−3)−アンミン−ジクロロ(2,6−ジメ
チルピリジン)白金(II); (OC−6−43)−アンミンジクロロジヒドロキソ−
(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV); (OC−6−43)−アンミンビスブチラトジクロロ
(2,4−ジメチルピリジン)白金(IV);及び アンミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシラト)
(2,4−ジメチルピリジン)白金(II)から選ばれ
る、請求項1に記載の錯体。 - 【請求項10】 (SP−4−3)−アンミン−ジクロ
ロ(2−メチルピリジン)白金(II)である、請求項9
に記載の錯体。 - 【請求項11】 医薬として許容される希釈剤又は担体
及び場合により1以上の他の治療用剤と混合されて、請
求項1〜10のいずれか1項に記載の錯体を活性成分と
して含む、癌の治療のための医薬組成物。 - 【請求項12】 単位投薬形態にある、請求項11に記
載の組成物。 - 【請求項13】 経口投与のための、請求項11又は1
2に記載の組成物。
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