JP3219235B2 - 白金錯体 - Google Patents
白金錯体Info
- Publication number
- JP3219235B2 JP3219235B2 JP02693596A JP2693596A JP3219235B2 JP 3219235 B2 JP3219235 B2 JP 3219235B2 JP 02693596 A JP02693596 A JP 02693596A JP 2693596 A JP2693596 A JP 2693596A JP 3219235 B2 JP3219235 B2 JP 3219235B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- platinum
- ammine
- complex
- amine
- dichloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- -1 carbonate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- BNZSQNHMCVRXBB-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(=C1)C Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(=C1)C BNZSQNHMCVRXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 abstract description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 abstract description 2
- XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N chloro hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCl XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OKJFNDYGMXIQPF-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].CC1=NC=CC(=C1)C Chemical compound [Pt+4].CC1=NC=CC(=C1)C OKJFNDYGMXIQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLGWIBINCIWVKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].CC1=CC=CC=N1 KLGWIBINCIWVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LBXFXAGRWJNJSX-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C Chemical compound [Pt+4].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C LBXFXAGRWJNJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012612 commercial material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Studio Devices (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、白金錯体 (platin
um complexes) における改良、そして特に、癌細胞に対
する活性をもつ新規の白金錯体に関する。
um complexes) における改良、そして特に、癌細胞に対
する活性をもつ新規の白金錯体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】癌細胞
に対するＰｔ（II）錯体、シスプラチン(cisplatin) 、
〔Ｐｔ（Ｃｌ2)(ＮＨ3)2 〕の活性は２０年程前に発見
され、そしてこの錯体は主要な医薬となってきた。しか
しながら、シスプラチンは長い間２つの主要な欠点をも
つことが知られている；すなわち、その激しい毒性（特
に腎毒性、むかつき (nausea) 及び嘔吐 (vomiting) 及
び神経毒性）及び（内在的にか又は最初の有望な応答後
に獲得されたかのいずれかの）抵抗性を示す多くの腫瘍
の傾向 (propensity) 。多くの白金錯体が、シスプラチ
ンのかかる制限を克服するための試みにおいて研究され
てきた。
に対するＰｔ（II）錯体、シスプラチン(cisplatin) 、
〔Ｐｔ（Ｃｌ2)(ＮＨ3)2 〕の活性は２０年程前に発見
され、そしてこの錯体は主要な医薬となってきた。しか
しながら、シスプラチンは長い間２つの主要な欠点をも
つことが知られている；すなわち、その激しい毒性（特
に腎毒性、むかつき (nausea) 及び嘔吐 (vomiting) 及
び神経毒性）及び（内在的にか又は最初の有望な応答後
に獲得されたかのいずれかの）抵抗性を示す多くの腫瘍
の傾向 (propensity) 。多くの白金錯体が、シスプラチ
ンのかかる制限を克服するための試みにおいて研究され
てきた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化２】 ｛式中、各Ａが脱離基であり、そして同一物又は異なる
物であってもよく、好適には、ハロ、特にクロロ、ヒド
ロキシ、カルボキシレートであり、又は一緒になって２
座カルボキシレート又はスルフェートを形成し、各Ｂが
同一物又は異なる物であってもよく、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボネート
・エステルであり、Ｚが置換アミンであってその置換基
が腫瘍細胞のＤＮＡストランドへのそのＰｔ原子の接近
を立体的に妨害するものであり、そしてＸがＮＨ3 又は
モノ−若しくはジ−アルキル置換ＮＨ3 である。｝によ
り表されるシス−白金錯体を提供する。
物であってもよく、好適には、ハロ、特にクロロ、ヒド
ロキシ、カルボキシレートであり、又は一緒になって２
座カルボキシレート又はスルフェートを形成し、各Ｂが
同一物又は異なる物であってもよく、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボネート
・エステルであり、Ｚが置換アミンであってその置換基
が腫瘍細胞のＤＮＡストランドへのそのＰｔ原子の接近
を立体的に妨害するものであり、そしてＸがＮＨ3 又は
モノ−若しくはジ−アルキル置換ＮＨ3 である。｝によ
り表されるシス−白金錯体を提供する。
【０００４】好ましくは、本錯体は式（Ｉａ）を有す
る。特に、我々は、Ｚが不飽和環式アミンであり、その
環が１以上の他の複素原子を含むことができ、そして最
も特に、Ｚがピリジンであり、そしてＺがそのアミン窒
素原子に隣接する原子上に置換基をもつ場合、その錯体
が立体的に妨害される傾向をもつことを発見した。
る。特に、我々は、Ｚが不飽和環式アミンであり、その
環が１以上の他の複素原子を含むことができ、そして最
も特に、Ｚがピリジンであり、そしてＺがそのアミン窒
素原子に隣接する原子上に置換基をもつ場合、その錯体
が立体的に妨害される傾向をもつことを発見した。
【０００５】この環式アミンは、５−若しくは６−員単
環又は８〜１０−員多環アミン、特に２環、例えばその
アミンがピリジン環の窒素原子を通じて配位される縮合
環系であることができる。このような２環縮合環系の場
合においては、他の環はフェニレンであることができ又
は１以上の複素原子、特に窒素又は酸素を含むことがで
きる。
環又は８〜１０−員多環アミン、特に２環、例えばその
アミンがピリジン環の窒素原子を通じて配位される縮合
環系であることができる。このような２環縮合環系の場
合においては、他の環はフェニレンであることができ又
は１以上の複素原子、特に窒素又は酸素を含むことがで
きる。
【０００６】置換環式アミンの場合には、その置換基
は、１〜４炭素原子の低級アルキル又はアルコキシ、
（特にメチル又はメトキシ）、ハロ、（特にクロロ又は
ブロモ）、又はアリール、（特にベンジル）であること
ができる。この置換基はそれ自体低級アルキル又はハロ
で置換されてもよい。用語“低級アルキル”は、１〜６
炭素原子をもつアルキル基を意味する。その環式アミン
は、その配位している窒素原子に隣接するか又はその環
上のどこかのいずれかにおいて他の置換基を担持するこ
とができる。他の置換基は、電子吸引性又は電気供与性
置換基、例えばニトロ及びアルコキシ、例えばメトキシ
を含む。この環式アミンが、縮合環系であってその縮合
環がその環式アミンの２と３位における芳香環であるも
のである場合、置換基は存在してもよいけれども、他の
置換基は全く必要でない。
は、１〜４炭素原子の低級アルキル又はアルコキシ、
（特にメチル又はメトキシ）、ハロ、（特にクロロ又は
ブロモ）、又はアリール、（特にベンジル）であること
ができる。この置換基はそれ自体低級アルキル又はハロ
で置換されてもよい。用語“低級アルキル”は、１〜６
炭素原子をもつアルキル基を意味する。その環式アミン
は、その配位している窒素原子に隣接するか又はその環
上のどこかのいずれかにおいて他の置換基を担持するこ
とができる。他の置換基は、電子吸引性又は電気供与性
置換基、例えばニトロ及びアルコキシ、例えばメトキシ
を含む。この環式アミンが、縮合環系であってその縮合
環がその環式アミンの２と３位における芳香環であるも
のである場合、置換基は存在してもよいけれども、他の
置換基は全く必要でない。
【０００７】脱離基Ａは当業者によく知られたものから
選ばれることができる。好ましくは、各Ａは、同一物で
あり、そしてクロロであり、又は一緒になってシクロブ
タン−１，１−ジカルボキシレート又はスルフェートを
形成する。式（Ｉｂ）により表されるＰｔ（IV）錯体の
場合には、好ましくは各Ｂは同一物であり、そして好ま
しくはヒドロキシである。
選ばれることができる。好ましくは、各Ａは、同一物で
あり、そしてクロロであり、又は一緒になってシクロブ
タン−１，１−ジカルボキシレート又はスルフェートを
形成する。式（Ｉｂ）により表されるＰｔ（IV）錯体の
場合には、好ましくは各Ｂは同一物であり、そして好ま
しくはヒドロキシである。
【０００８】我々は、立体的に妨害された錯体のこの新
規のクラスが妨害されないアナログとは異なる化学的特
徴を示し、そしてそれらが、異なる生物学的特性を示す
ということを立証した。これらの特徴に関するテストを
以下に記載する。式（Ｉａ）と（Ｉｂ）により表される
錯体は新規であり、そして本分野において記載されてい
る方法に類似する方法により製造されることができる。
例えば、混合アンミン／アルキルアミン・リガンドをも
つ白金錯体の一般的な製造は、 PD Braddock et al Che
m.Biol.Interactions 1975, II, 145により与えられ
る。我々はＥＰ３２８２７４(Johnson Matthey) をも引
用する。
規のクラスが妨害されないアナログとは異なる化学的特
徴を示し、そしてそれらが、異なる生物学的特性を示す
ということを立証した。これらの特徴に関するテストを
以下に記載する。式（Ｉａ）と（Ｉｂ）により表される
錯体は新規であり、そして本分野において記載されてい
る方法に類似する方法により製造されることができる。
例えば、混合アンミン／アルキルアミン・リガンドをも
つ白金錯体の一般的な製造は、 PD Braddock et al Che
m.Biol.Interactions 1975, II, 145により与えられ
る。我々はＥＰ３２８２７４(Johnson Matthey) をも引
用する。
【０００９】必要な出発物質はそれ自体公知である。本
発明に係る錯体は、インビトロにおいて癌細胞に対する
活性を示す；いくつかの錯体はインビボにおいてもテス
トされ、そしてまた興味ある活性を示した。これらの錯
体は、特に、シスプラチンによる処理に対して、現存の
商業的な白金抗癌錯体に対して抵抗性である癌細胞に対
して異なる活性を示す傾向があり、そしてそれ故、これ
らの錯体は腫瘍の治療における使用について示唆され
る。
発明に係る錯体は、インビトロにおいて癌細胞に対する
活性を示す；いくつかの錯体はインビボにおいてもテス
トされ、そしてまた興味ある活性を示した。これらの錯
体は、特に、シスプラチンによる処理に対して、現存の
商業的な白金抗癌錯体に対して抵抗性である癌細胞に対
して異なる活性を示す傾向があり、そしてそれ故、これ
らの錯体は腫瘍の治療における使用について示唆され
る。
【００１０】本発明のさらなる態様に従って、医療にお
ける使用のために、そして特に癌の治療における使用の
ために、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表される錯体を
提供する。本発明のさらなる態様は、癌の治療のための
薬物の製造における式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表さ
れる錯体の使用を提供する。あるいは、式（Ｉａ）又は
（Ｉｂ）により表される錯体の医薬としての有効量を治
療の必要な患者に投与することを含んで成る癌の治療方
法を提供する。
ける使用のために、そして特に癌の治療における使用の
ために、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表される錯体を
提供する。本発明のさらなる態様は、癌の治療のための
薬物の製造における式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表さ
れる錯体の使用を提供する。あるいは、式（Ｉａ）又は
（Ｉｂ）により表される錯体の医薬としての有効量を治
療の必要な患者に投与することを含んで成る癌の治療方
法を提供する。
【００１１】本活性錯体は、よく知られた原理に従って
配合される医薬組成物の形態で投与されることができ
る。従って、本発明のさらなる態様は、医薬として許容
される希釈剤又は担体及び場合により１以上の他の治療
剤と混合されて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表され
る化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。このよう
な組成物は、注射のための溶液又は懸濁液の形態である
ことができ、又はカプセル、錠剤、糖衣剤、又は他の固
体組成物において、又は経口投与のための溶液又は懸濁
液として、存在してもよく、又はペッサリー又は座剤に
配合され、又は上記いずれかの持続性放出形態にあるこ
とができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は公知である。表在局所的投与のための組成物、例えば
軟膏又はクリームを配合し、又は経皮パッチとして投与
されることが望ましいかもしれない。
配合される医薬組成物の形態で投与されることができ
る。従って、本発明のさらなる態様は、医薬として許容
される希釈剤又は担体及び場合により１以上の他の治療
剤と混合されて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表され
る化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。このよう
な組成物は、注射のための溶液又は懸濁液の形態である
ことができ、又はカプセル、錠剤、糖衣剤、又は他の固
体組成物において、又は経口投与のための溶液又は懸濁
液として、存在してもよく、又はペッサリー又は座剤に
配合され、又は上記いずれかの持続性放出形態にあるこ
とができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は公知である。表在局所的投与のための組成物、例えば
軟膏又はクリームを配合し、又は経皮パッチとして投与
されることが望ましいかもしれない。
【００１２】本発明に係る医薬組成物は、慣用の医薬方
法に従って決定される投与量を含むことができ、好適に
は、単一の単位投薬又は多数のより小さな単位投薬にお
いて、１日当り０．１〜１００mg／kg体重のヒトにおけ
る投与量レンジ内で活性化合物を提供する。好ましい投
与量レンジは１日当り１〜３０mg／kg体重である。
法に従って決定される投与量を含むことができ、好適に
は、単一の単位投薬又は多数のより小さな単位投薬にお
いて、１日当り０．１〜１００mg／kg体重のヒトにおけ
る投与量レンジ内で活性化合物を提供する。好ましい投
与量レンジは１日当り１〜３０mg／kg体重である。
【００１３】本発明に係る錯体は、単独で又は、１回の
治療又は治療の経過として又は副作用を克服し又は軽減
しあるいは生物利用能を改善するために他の医薬との併
合療法の一部としてのいずれかにおいて他の化学療法
剤、例えばシスプラチンとの組合せにおいて、又は他の
療法、例えば放射線治療との組合せにおいて、投与され
ることができる。
治療又は治療の経過として又は副作用を克服し又は軽減
しあるいは生物利用能を改善するために他の医薬との併
合療法の一部としてのいずれかにおいて他の化学療法
剤、例えばシスプラチンとの組合せにおいて、又は他の
療法、例えば放射線治療との組合せにおいて、投与され
ることができる。
【００１４】いずれの理論にも拘束されることを欲しな
いが、本発明に係る錯体は妨害されていないアナログ、
例えばシスプラチンに比較して癌細胞内のＤＮＡに対し
て増加した選択性を示すということは本発明者らには明
白である。Tobe et al (Wadley Medical Bulletin ７,
1, 114-135) によって、白金原子に近いバルキーな置換
基の立体的効果がそこでの置換反応の速度に対して深大
な効果をもつということが報告されている。この時点に
おいては、第１アミン上のその置換基の変化は、ＤＮＡ
へのＰｔ錯体の結合の速度と程度に影響を及ぼすような
方法の系統立った研究は全く企てられていなかった。本
発明は、アミンよりもむしろ、置換された複素環式リガ
ンドの使用により白金原子にできるだけ近く立体的妨害
を導入し、そして我々は、本発明に係る錯体が予期せぬ
利点を示すと信じている。特に、本発明に係る錯体は、
減少された抵抗係数 (resistance factors) を示す（抵
抗係数は、シスプラチンに対して抵抗力を顕出したセル
ラインの誘導体に対する活性に対する、癌細胞の親系に
対する錯体の活性の比である。）。例えば、シスプラチ
ンに対して感受性のあるセルラインから誘導されるＣＨ
１異種移植片 (Institute of Cancer Research, Sutto
n, Surrey) においては、シスプラチンは、その最大耐
性投薬において有意な活性を示すが、その腫瘍は衰退す
る。新規の錯体〔ＰｔＣｌ2(ＮＨ3)（２−メチルピリジ
ン）〕は、僅かに小さな効力を示し、これは、シスプラ
チンよりもより大きな投与量が必要であるが、この錯体
が治癒効果を示し、そして腫瘍が衰退しない(not grow
back) 。
いが、本発明に係る錯体は妨害されていないアナログ、
例えばシスプラチンに比較して癌細胞内のＤＮＡに対し
て増加した選択性を示すということは本発明者らには明
白である。Tobe et al (Wadley Medical Bulletin ７,
1, 114-135) によって、白金原子に近いバルキーな置換
基の立体的効果がそこでの置換反応の速度に対して深大
な効果をもつということが報告されている。この時点に
おいては、第１アミン上のその置換基の変化は、ＤＮＡ
へのＰｔ錯体の結合の速度と程度に影響を及ぼすような
方法の系統立った研究は全く企てられていなかった。本
発明は、アミンよりもむしろ、置換された複素環式リガ
ンドの使用により白金原子にできるだけ近く立体的妨害
を導入し、そして我々は、本発明に係る錯体が予期せぬ
利点を示すと信じている。特に、本発明に係る錯体は、
減少された抵抗係数 (resistance factors) を示す（抵
抗係数は、シスプラチンに対して抵抗力を顕出したセル
ラインの誘導体に対する活性に対する、癌細胞の親系に
対する錯体の活性の比である。）。例えば、シスプラチ
ンに対して感受性のあるセルラインから誘導されるＣＨ
１異種移植片 (Institute of Cancer Research, Sutto
n, Surrey) においては、シスプラチンは、その最大耐
性投薬において有意な活性を示すが、その腫瘍は衰退す
る。新規の錯体〔ＰｔＣｌ2(ＮＨ3)（２−メチルピリジ
ン）〕は、僅かに小さな効力を示し、これは、シスプラ
チンよりもより大きな投与量が必要であるが、この錯体
が治癒効果を示し、そして腫瘍が衰退しない(not grow
back) 。
【００１５】我々は、シスプラチン、及び全ての公知の
抗腫瘍活性Ｐｔ錯体が、癌細胞内のＤＮＡに結合し、Ｄ
ＮＡストランドの架橋形成を生じさせると信じている。
この全結合の約１０％はストランド間架橋である。本発
明に係る特定の錯体を用いた我々のテストは、ストラン
ド間に検出可能な架橋が全く存在しないということを示
している。これは、異なる作用機構を示している。
抗腫瘍活性Ｐｔ錯体が、癌細胞内のＤＮＡに結合し、Ｄ
ＮＡストランドの架橋形成を生じさせると信じている。
この全結合の約１０％はストランド間架橋である。本発
明に係る特定の錯体を用いた我々のテストは、ストラン
ド間に検出可能な架橋が全く存在しないということを示
している。これは、異なる作用機構を示している。
【００１６】
【実施例】本発明をこれから以下の調製的実施例を参照
しながら説明する。 実施例１（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II） ＫＣｌ（２．２ｇ、２９．５mmol）とＫ〔ＰｔＣｌ3(Ｎ
Ｈ3)〕（１０ｇ、２８mmol）を水（１００ml）に溶解
し、そして水（１５ml）中のＫＩ（１３．９０ｇ、８４
mmol）の添加の間撹拌した。２−メチルピリジン（２．
８ｇ、３０mmol）を次に添加した。３時間の撹拌の後、
（ＳＰ−４−３）−アンミンジヨード（２−メチルピリ
ジン）白金（II）の黄色い沈澱を濾過により集め、水
で、そして次にメタノールで洗浄し、そして真空中で乾
燥させた。収量８．０６ｇ。この固形物を水（５０ml）
中のＡｇＮＯ3 （４．７８ｇ、２８．１mmol）の撹拌溶
液に添加し、そして暗所で６時間撹拌を続けた。ハロゲ
ン化銀を除去するために濾過した後、その濾液を濃ＨＣ
ｌ（４．５ml、約４９．５mmol）で処理し、そして３日
間撹拌した。得られた薄黄色の固体を濾過により集め、
水で次にアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II）（５．７８ｇ、５２％）を得た。実測
値：Ｃ １９．４、Ｈ ２．７、Ｎ ７．３、Ｃｌ １
８．９％；Ｃ6 Ｈ10Ｎ2 Ｃｌ2 ＰｔはＣ１９．５、Ｈ
２．７、Ｎ ７．４、Ｃｌ １８．９％を要求する。
しながら説明する。 実施例１（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II） ＫＣｌ（２．２ｇ、２９．５mmol）とＫ〔ＰｔＣｌ3(Ｎ
Ｈ3)〕（１０ｇ、２８mmol）を水（１００ml）に溶解
し、そして水（１５ml）中のＫＩ（１３．９０ｇ、８４
mmol）の添加の間撹拌した。２−メチルピリジン（２．
８ｇ、３０mmol）を次に添加した。３時間の撹拌の後、
（ＳＰ−４−３）−アンミンジヨード（２−メチルピリ
ジン）白金（II）の黄色い沈澱を濾過により集め、水
で、そして次にメタノールで洗浄し、そして真空中で乾
燥させた。収量８．０６ｇ。この固形物を水（５０ml）
中のＡｇＮＯ3 （４．７８ｇ、２８．１mmol）の撹拌溶
液に添加し、そして暗所で６時間撹拌を続けた。ハロゲ
ン化銀を除去するために濾過した後、その濾液を濃ＨＣ
ｌ（４．５ml、約４９．５mmol）で処理し、そして３日
間撹拌した。得られた薄黄色の固体を濾過により集め、
水で次にアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II）（５．７８ｇ、５２％）を得た。実測
値：Ｃ １９．４、Ｈ ２．７、Ｎ ７．３、Ｃｌ １
８．９％；Ｃ6 Ｈ10Ｎ2 Ｃｌ2 ＰｔはＣ１９．５、Ｈ
２．７、Ｎ ７．４、Ｃｌ １８．９％を要求する。
【００１７】類似の手順を用いて、以下の化合物を製造
した：
した：
【００１８】
【表１】
【００１９】実施例７（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例４の生成物、〔（ＳＰ−４−３）−アンミンジク
ロロ（２，４−ジメチル−ピリジン）白金（II）〕、
（２．０ｇ）、ヘプタン（５ml）、水（２．９ml）及び
Ｈ2 Ｏ2 （３０ｗ／ｖ％ ２．９ml）を激しく撹拌し、
そして２時間還流した。冷却の間、その黄色の固形物を
濾過により集め、Ｈ2 Ｏで洗浄し、そして乾燥させて
（ＯＣ−６−４３）−アンミン−ジクロロジヒドロキソ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）を得た（１．
７４ｇ、７７％）。実測 Ｃ １９．７７、Ｈ ３．０
３、Ｎ ６．５２、Ｃｌ １６．５７％、Ｃ7 Ｈ14Ｎ2
Ｃｌ2Ｏ2 ＰｔはＣ １９．８１、Ｈ ３．３０、Ｎ
６．６０、Ｃｌ １６．７５％を要求する。
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例４の生成物、〔（ＳＰ−４−３）−アンミンジク
ロロ（２，４−ジメチル−ピリジン）白金（II）〕、
（２．０ｇ）、ヘプタン（５ml）、水（２．９ml）及び
Ｈ2 Ｏ2 （３０ｗ／ｖ％ ２．９ml）を激しく撹拌し、
そして２時間還流した。冷却の間、その黄色の固形物を
濾過により集め、Ｈ2 Ｏで洗浄し、そして乾燥させて
（ＯＣ−６−４３）−アンミン−ジクロロジヒドロキソ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）を得た（１．
７４ｇ、７７％）。実測 Ｃ １９．７７、Ｈ ３．０
３、Ｎ ６．５２、Ｃｌ １６．５７％、Ｃ7 Ｈ14Ｎ2
Ｃｌ2Ｏ2 ＰｔはＣ １９．８１、Ｈ ３．３０、Ｎ
６．６０、Ｃｌ １６．７５％を要求する。
【００２０】実施例８（ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラトジクロロ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例７の生成物、（ＯＣ−６−４３）−アンミンジク
ロロジヒドロキソ（２，４−ジメチルピリジン）白金
（IV）（１．５ｇ）を無水酪酸（５．６ｇ）中に懸濁
し、そして室温で３日間撹拌した。薄黄色の固形物を濾
過により集め、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして真空中
で乾燥させて（ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラ
トジクロロ（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）
（１．１７ｇ）を得た。実測値 Ｃ ３１．４、Ｈ
４．５、Ｎ ４．９、Ｃｌ １２．５；Ｃ 15Ｈ26Ｎ2 Ｏ
4 Ｃｌ2 ＰｔはＣ ３１．９、Ｈ ４．６、Ｎ ５．
０、Ｃｌ １２．６％を要求する。 実施例９アンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）
（２，４−ジメチルピリジン）白金（II） ２，４−ジメチルピリジン（１．６５ｇ）を水（６０m
l）中のＫ〔ＰｔＣｌ3((ＮＨ3)〕（５．０ｇ）、ＫＣｌ
（１．１ｇ）及びＫＩ（６．９５ｇ）の溶液に添加し
た。室温で３時間撹拌した後、この黄色の沈澱を濾過に
より集め、水そして次にメタノールで洗浄し、そして真
空中で乾燥させた。この化合物を水（３０ml）とアセト
ン（５ml）中のＡｇＮＯ3 （２．９４ｇ、１．９５mmo
l）の溶液に添加し、そして５時間暗所で撹拌した。こ
の混合物を濾過してハロゲン化銀を除去し、そしてその
濾液を、２カリウム・シクロブタン−１，１−ジカルボ
キシレート（１３．２mmol）の温（６０℃）溶液に滴下
した。この溶液を６０℃において２時間維持し、次に室
温で一夜放置した。この溶媒を真空中で留去し、そして
その白色固体を最小量の温ＥｔＯＨ中に溶かし、濾過
し、そして−２０℃で保存した。４時間後、白色結晶材
料を濾別し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させた
（収率０．８１ｇ）。ＮＭＲは約０．９mol ＥｔＯＨ／
Ｐｔと一緒に所望の化合物を示した。（NMR, CD3ODδ
8.7 d (1H), 7.3 s (1H), 7.1 d (1H), 3.6 q(CH 3CH 2O
H), 3.1 S (3H), 2.9 m (4H), 2.4 s (3H), 1.9 m (2
H), 1.2 t(CH 3CH2OH). 微量分析の実測 Ｃ ３４．
８、Ｈ ５．１、Ｎ ５．３、Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ4 Ｐｔ．
０．９ＥｔＯＨはＣ ３５．３、Ｈ ４．７、Ｎ ５．
６％、ＩＲ１６２９cm-1（結合カルボキシレート）を要
求する。
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例７の生成物、（ＯＣ−６−４３）−アンミンジク
ロロジヒドロキソ（２，４−ジメチルピリジン）白金
（IV）（１．５ｇ）を無水酪酸（５．６ｇ）中に懸濁
し、そして室温で３日間撹拌した。薄黄色の固形物を濾
過により集め、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして真空中
で乾燥させて（ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラ
トジクロロ（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）
（１．１７ｇ）を得た。実測値 Ｃ ３１．４、Ｈ
４．５、Ｎ ４．９、Ｃｌ １２．５；Ｃ 15Ｈ26Ｎ2 Ｏ
4 Ｃｌ2 ＰｔはＣ ３１．９、Ｈ ４．６、Ｎ ５．
０、Ｃｌ １２．６％を要求する。 実施例９アンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）
（２，４−ジメチルピリジン）白金（II） ２，４−ジメチルピリジン（１．６５ｇ）を水（６０m
l）中のＫ〔ＰｔＣｌ3((ＮＨ3)〕（５．０ｇ）、ＫＣｌ
（１．１ｇ）及びＫＩ（６．９５ｇ）の溶液に添加し
た。室温で３時間撹拌した後、この黄色の沈澱を濾過に
より集め、水そして次にメタノールで洗浄し、そして真
空中で乾燥させた。この化合物を水（３０ml）とアセト
ン（５ml）中のＡｇＮＯ3 （２．９４ｇ、１．９５mmo
l）の溶液に添加し、そして５時間暗所で撹拌した。こ
の混合物を濾過してハロゲン化銀を除去し、そしてその
濾液を、２カリウム・シクロブタン−１，１−ジカルボ
キシレート（１３．２mmol）の温（６０℃）溶液に滴下
した。この溶液を６０℃において２時間維持し、次に室
温で一夜放置した。この溶媒を真空中で留去し、そして
その白色固体を最小量の温ＥｔＯＨ中に溶かし、濾過
し、そして−２０℃で保存した。４時間後、白色結晶材
料を濾別し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させた
（収率０．８１ｇ）。ＮＭＲは約０．９mol ＥｔＯＨ／
Ｐｔと一緒に所望の化合物を示した。（NMR, CD3ODδ
8.7 d (1H), 7.3 s (1H), 7.1 d (1H), 3.6 q(CH 3CH 2O
H), 3.1 S (3H), 2.9 m (4H), 2.4 s (3H), 1.9 m (2
H), 1.2 t(CH 3CH2OH). 微量分析の実測 Ｃ ３４．
８、Ｈ ５．１、Ｎ ５．３、Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ4 Ｐｔ．
０．９ＥｔＯＨはＣ ３５．３、Ｈ ４．７、Ｎ ５．
６％、ＩＲ１６２９cm-1（結合カルボキシレート）を要
求する。
【００２１】本発明に係る錯体を(Kelland et al, Canc
er Research 53, 2581-2586, June1993により記載され
た）確立されたテスト手順に従って細胞培養において増
殖させたヒト癌セルラインに対してテストした。結果
を、商業的錯体シスプラチン(cisplatin) 及びカルボプ
ラチン(carboplatin) との比較において、以下の表１に
示す。これらの結果を、シスプラチン−耐性セルライン
についての括弧内の抵抗係数と共に、細胞増殖について
50％の減少を達成するのに必要な濃度（μＭ）において
与える。ＨＸ６２とＳＫＯＶ３はシスプラチンに元来−
耐性であり、そしてシスプラチンに耐性であるように品
種改良されたセルラインは、４１ＭＲにおけるように名
称Ｒをもつ。それについて感受性の相手が全く存在しな
いＨＸ６２とＳＫＯＶ３についての抵抗係数は、４１Ｍ
ライン、元来シスプラチンに感受性のラインについての
ＩＣ50で割ることによって割られている。
er Research 53, 2581-2586, June1993により記載され
た）確立されたテスト手順に従って細胞培養において増
殖させたヒト癌セルラインに対してテストした。結果
を、商業的錯体シスプラチン(cisplatin) 及びカルボプ
ラチン(carboplatin) との比較において、以下の表１に
示す。これらの結果を、シスプラチン−耐性セルライン
についての括弧内の抵抗係数と共に、細胞増殖について
50％の減少を達成するのに必要な濃度（μＭ）において
与える。ＨＸ６２とＳＫＯＶ３はシスプラチンに元来−
耐性であり、そしてシスプラチンに耐性であるように品
種改良されたセルラインは、４１ＭＲにおけるように名
称Ｒをもつ。それについて感受性の相手が全く存在しな
いＨＸ６２とＳＫＯＶ３についての抵抗係数は、４１Ｍ
ライン、元来シスプラチンに感受性のラインについての
ＩＣ50で割ることによって割られている。
【００２２】
【発明の効果】シスプラチンそれ自体の抵抗係数はかな
り高いことはもちろん驚くべきことではないが、他の商
業的錯体、カルボプラチンもシスプラチン−耐性セルラ
インを用いてはほとんど有効でないということが分か
る。本発明に係る錯体は、商業的物質に比べて減少され
た抵抗係数を明白に示し、そしてこれは利点として評価
される。
り高いことはもちろん驚くべきことではないが、他の商
業的錯体、カルボプラチンもシスプラチン−耐性セルラ
インを用いてはほとんど有効でないということが分か
る。本発明に係る錯体は、商業的物質に比べて減少され
た抵抗係数を明白に示し、そしてこれは利点として評価
される。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例１の化合物をＢａｌｂ Ｃマウスに
おける毒性学的研究及び薬理学的研究のために使用し
た。結果を表２に与える。
おける毒性学的研究及び薬理学的研究のために使用し
た。結果を表２に与える。
【００２５】
【表３】
【００２６】肝臓、腎臓、脾臓、胃腸管、脳又は皮膚の
有意な組織学的証拠は、実施例１の化合物のＬＤ10投与
量を受容したマウス内では全く観察されなかった。対照
マウスに比較して処理マウス（ＬＤ50投与量）におけ
る、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニン・
アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、消化管二糖類、
マルトース、スクロース及びトレハロース、並びに尿素
及びクレアチニンのレベルにおける有意差は全く存在し
なかった。
有意な組織学的証拠は、実施例１の化合物のＬＤ10投与
量を受容したマウス内では全く観察されなかった。対照
マウスに比較して処理マウス（ＬＤ50投与量）におけ
る、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニン・
アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、消化管二糖類、
マルトース、スクロース及びトレハロース、並びに尿素
及びクレアチニンのレベルにおける有意差は全く存在し
なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バリー アンソニー ミュラー イギリス国，バークシャー，アールジー １ ５エスビー リーディング，カーナ ーボン ロード 17 審査官 伊藤 幸司 (56)参考文献 特開 昭64−52788（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1992），Ｖ ｏｌ．31，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ 634 −639 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（1991），Ｖ ｏｌ．51，Ｎｏ．７，ｐａｇｅｓ 1866 −1875 ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．−Ｃ ＨＩＭ．ＴＨＥＲ．（1986），Ｖｏｌ. 21，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ 321−327 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 15/00 A61K 31/555 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 以下の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）： 【化１】 ｛式中、各Ａがハロ、ヒドロキシ、カルボキシレートで
あり、又は一緒になって２座カルボキシレート又はスル
フェートを形成し、 各Ｂが同一の又は異なるものであってもよく、ハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボ
ネート・エステルであり、 Ｚが置換アミンであってその置換基が腫瘍細胞のＤＮＡ
ストランドへのＰｔ原子の接近を立体的に妨害するもの
であり、 ここで、Ｚは、上記アミンの窒素原子を介してＰｔに配
位する不飽和環状アミンであり、この環状アミンは１以
上の他の複素原子を含むことができ、そしてＺは、上記
アミンの窒素原子に隣接する原子の上に置換基をもち、
そしてＸはＮＨ3である。｝により表されるシス−白金
錯体。 - 【請求項２】 前記Ｚが５−若しくは６−員の単環又は
８〜１０−員の多環アミンである、請求項１に記載の錯
体。 - 【請求項３】 前記Ｚが縮合環系をもつ２環アミンであ
る、請求項１に記載の錯体。 - 【請求項４】 前記Ｚが、その縮合環が前記環状アミン
の２位と３位における芳香環であるところの縮合環系で
ある環状アミンである、請求項１に記載の錯体。 - 【請求項５】 前記Ｚがピリジン環である、請求項１に
記載の錯体。 - 【請求項６】 前記置換基が１〜４炭素原子をもつアル
キル基、１〜４炭素原子をもつアルコキシ基、アリール
基又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に
記載の錯体。 - 【請求項７】 前記Ｚが、その２位において１〜４炭素
原子から成る低級アルキル又はアルコキシにより置換さ
れたピリジンである、請求項５に記載の錯体。 - 【請求項８】 各Ａがクロロであり又はＡが一緒になっ
て２座カルボキシレートを形成する、請求項１に記載の
錯体。 - 【請求項９】 （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ
（２−メチルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−エチルピ
リジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−メチルキ
ノリン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２，４−ジメ
チルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−イソプロ
ピルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２，６−ジメ
チルピリジン）白金（II）； （ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ−
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）； （ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラトジクロロ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）；及び アンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）
（２，４−ジメチルピリジン）白金（II）から選ばれ
る、請求項１に記載の錯体。 - 【請求項１０】 （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロ
ロ（２−メチルピリジン）白金（II）である、請求項９
に記載の錯体。 - 【請求項１１】 医薬として許容される希釈剤又は担体
及び場合により１以上の他の治療用剤と混合されて、請
求項１〜１０のいずれか１項に記載の錯体を活性成分と
して含む、癌の治療のための医薬組成物。 - 【請求項１２】 単位投薬形態にある、請求項１１に記
載の組成物。 - 【請求項１３】 経口投与のための、請求項１１又は１
２に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9502799.1A GB9502799D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-02-14 | Improvements in platinum complexes |
| GB9502799:1 | 1995-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259581A JPH08259581A (ja) | 1996-10-08 |
| JP3219235B2 true JP3219235B2 (ja) | 2001-10-15 |
Family
ID=10769529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02693596A Expired - Lifetime JP3219235B2 (ja) | 1995-02-14 | 1996-02-14 | 白金錯体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5665771A (ja) |
| EP (1) | EP0727430B1 (ja) |
| JP (1) | JP3219235B2 (ja) |
| KR (1) | KR100339866B1 (ja) |
| AT (1) | ATE202111T1 (ja) |
| AU (1) | AU707814B2 (ja) |
| CA (1) | CA2169019C (ja) |
| DE (1) | DE69613254T2 (ja) |
| DK (1) | DK0727430T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157399T3 (ja) |
| FI (1) | FI120493B (ja) |
| GB (1) | GB9502799D0 (ja) |
| GR (1) | GR3036513T3 (ja) |
| HK (1) | HK1011997A1 (ja) |
| NO (1) | NO307569B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ280946A (ja) |
| PT (1) | PT727430E (ja) |
| TW (1) | TW432068B (ja) |
| ZA (1) | ZA96885B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
| MXPA01010430A (es) * | 1999-04-13 | 2002-03-27 | Anormed Inc | Procedimiento para preparar complejos de aminoplatino. |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6894049B1 (en) | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| ATE457992T1 (de) | 2001-08-23 | 2010-03-15 | Yissum Res Dev Co | Platinkomplexe und deren verwendung in der therapie |
| US8324197B2 (en) * | 2005-08-11 | 2012-12-04 | Virginia Commonwealth University | Transplatinum complexes with N2O2 donor sets as cytotoxic and antitumor agents |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| WO2008097661A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| CA2677639A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulated picoplatin |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| US20110052581A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-03-03 | Poniard Pharmaceuticals Inc. | Use of picoplatin and cetuximab to treat colorectal cancer |
| CN101775040B (zh) * | 2009-12-31 | 2012-05-09 | 南京臣功制药有限公司 | 吡铂的制备方法 |
| WO2015009841A2 (en) * | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Blend Therapeutics | Platinum compounds having a heterocycle ligand, nanoparticles, and uses thereof |
| CN106943343B (zh) * | 2016-01-06 | 2020-05-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲啶铂注射液及其制备方法 |
| US10987353B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-04-27 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| KR840007599A (ko) * | 1983-01-21 | 1984-12-08 | 마쓰바라 이찌로오 | 백금 착화합 유기물의 제조방법 |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| ATE63919T1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-06-15 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
| JPS61238795A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | エンゲルハード・コーポレーシヨン | 白金トリアミン抗腫瘍剤 |
| US4902797A (en) * | 1986-12-18 | 1990-02-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
| US4812193A (en) * | 1986-12-22 | 1989-03-14 | Gauron Richard F | Inset panel fastener and method of using |
| ATE113054T1 (de) * | 1988-02-02 | 1994-11-15 | Johnson Matthey Inc | Pt(iv) komplexe. |
| GB8806044D0 (en) * | 1988-03-14 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum coordination compounds |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| MXPA01010430A (es) * | 1999-04-13 | 2002-03-27 | Anormed Inc | Procedimiento para preparar complejos de aminoplatino. |
| ATE457992T1 (de) * | 2001-08-23 | 2010-03-15 | Yissum Res Dev Co | Platinkomplexe und deren verwendung in der therapie |
| EP2011798B1 (en) * | 2004-09-01 | 2011-06-29 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (II) complexes |
| US8324197B2 (en) * | 2005-08-11 | 2012-12-04 | Virginia Commonwealth University | Transplatinum complexes with N2O2 donor sets as cytotoxic and antitumor agents |
-
1995
- 1995-02-14 GB GBGB9502799.1A patent/GB9502799D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-29 DK DK96300601T patent/DK0727430T3/da active
- 1996-01-29 PT PT96300601T patent/PT727430E/pt unknown
- 1996-01-29 DE DE69613254T patent/DE69613254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 ES ES96300601T patent/ES2157399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 AT AT96300601T patent/ATE202111T1/de active
- 1996-01-29 EP EP96300601A patent/EP0727430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 AU AU42258/96A patent/AU707814B2/en not_active Expired
- 1996-02-05 ZA ZA96885A patent/ZA96885B/xx unknown
- 1996-02-07 US US08/597,953 patent/US5665771A/en not_active Ceased
- 1996-02-07 NZ NZ280946A patent/NZ280946A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CA CA002169019A patent/CA2169019C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 TW TW085101525A patent/TW432068B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 KR KR1019960003292A patent/KR100339866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-13 NO NO960569A patent/NO307569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 JP JP02693596A patent/JP3219235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 FI FI960660A patent/FI120493B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113066A patent/HK1011997A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401373T patent/GR3036513T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-08 US US12/437,889 patent/USRE41209E1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９１），Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．７，ｐａｇｅｓ １８６６−１８７５ |
| ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．−ＣＨＩＭ．ＴＨＥＲ．（１９８６），Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ ３２１−３２７ |
| Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ ６３４−６３９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA96885B (en) | 1996-08-14 |
| EP0727430A1 (en) | 1996-08-21 |
| USRE41209E1 (en) | 2010-04-06 |
| EP0727430B1 (en) | 2001-06-13 |
| GB9502799D0 (en) | 1995-04-05 |
| FI960660A (fi) | 1996-08-15 |
| JPH08259581A (ja) | 1996-10-08 |
| DE69613254D1 (de) | 2001-07-19 |
| ES2157399T3 (es) | 2001-08-16 |
| NO307569B1 (no) | 2000-04-25 |
| NO960569L (no) | 1996-08-15 |
| KR960030940A (ko) | 1996-09-17 |
| CA2169019C (en) | 2003-02-04 |
| FI960660A0 (fi) | 1996-02-14 |
| PT727430E (pt) | 2001-11-30 |
| DE69613254T2 (de) | 2001-09-20 |
| AU707814B2 (en) | 1999-07-22 |
| FI120493B (fi) | 2009-11-13 |
| NZ280946A (en) | 1997-05-26 |
| KR100339866B1 (ko) | 2002-11-07 |
| NO960569D0 (no) | 1996-02-13 |
| CA2169019A1 (en) | 1996-08-15 |
| TW432068B (en) | 2001-05-01 |
| GR3036513T3 (en) | 2001-12-31 |
| AU4225896A (en) | 1996-08-22 |
| ATE202111T1 (de) | 2001-06-15 |
| HK1011997A1 (en) | 1999-07-23 |
| US5665771A (en) | 1997-09-09 |
| DK0727430T3 (da) | 2001-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3219235B2 (ja) | 白金錯体 | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| US5624919A (en) | Trans platinum (IV) complexes | |
| JPH05246992A (ja) | １−ヒドロキシピリド−２−オン、又はその塩から成る、患者の体内にある毒性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成物 | |
| JPH0662654B2 (ja) | 白金配位化合物 | |
| US6894049B1 (en) | Platinum complexes as antitumor agents | |
| Fricker | Medicinal chemistry and pharmacology of gold compounds | |
| US7129368B2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| US4843161A (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| FI88165C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex | |
| US6001872A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same | |
| US7268245B2 (en) | Multinuclear platinum compounds | |
| RU2699809C9 (ru) | Катионно - анионные комплексы палладия | |
| JPS59222417A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラノ−〔４，３，２−ｃｄ〕−インダゾ−ル−２−エタナミン組成物 | |
| JPS6169783A (ja) | シス−白金錯体、その製法、およびそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| CN117899224A (zh) | 一种抗肿瘤的联用组合药物及其应用 | |
| GB2303627A (en) | Anti-tumour platinum complex | |
| JPS6137795A (ja) | 新規な有機白金錯体および該錯体を含む抗腫瘍剤 | |
| JPS62152B2 (ja) | ||
| JPS6176495A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080810 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090810 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090810 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100810 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110810 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120810 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130810 Year of fee payment: 12 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |