RU2699809C9 - Катионно - анионные комплексы палладия - Google Patents
Катионно - анионные комплексы палладия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699809C9 RU2699809C9 RU2018134255A RU2018134255A RU2699809C9 RU 2699809 C9 RU2699809 C9 RU 2699809C9 RU 2018134255 A RU2018134255 A RU 2018134255A RU 2018134255 A RU2018134255 A RU 2018134255A RU 2699809 C9 RU2699809 C9 RU 2699809C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- palladium
- complexes
- complex
- cation
- pdcl
- Prior art date
Links
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 24
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 palladium anion Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001395 Acute radiation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 206010068142 Radiation sickness syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000011773 genetically engineered mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;chloride Chemical compound Cl.CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
- C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии и медицине, а именно к новым катионно-анионным комплексам палладия. Комплексы содержат протонированный катион и полиядерный анион палладия. В качестве катионов используют протонированные метилморфолин [C5H12NO]+ или 1-фенил-2-метиламинопропанол [C10H16NO]+, а в качестве анионов, соответственно - [PdCl3]n 1-, где n - любое целое число, или [Pd2Cl6]2-. Новые полиядерные комплексы характеризуются низкой токсичностью и проявляют высокую противоопухолевую и радиопротекторную активность. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 3 пр.
Description
Область техники.
Изобретение относится к химии и медицине, а именно к новым катионно-анионным комплексам палладия, которые проявляют противоопухолевую и радиопротекторную активность и могут быть использованы при лечении широкого спектра злокачественных опухолей.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время в клинической практике широко применяются противоопухолевые препараты на основе комплексов платины (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин).
Однако сохраняется большой круг злокачественных новообразований не чувствительных к этим препаратам, а также при повторных курсах химиотерапии нередко развивается резистентность опухоли к ним.
Кроме того, указанные выше противоопухолевые препараты на основе платины обладают высокой токсичностью, которая нередко не позволяет в необходимом объеме проводить лечение вследствие угнетения иммунной системы, кроветворной функции костного мозга, нарушения жизнедеятельности сердечно сосудистой и нервной систем, печени, почек и других систем организма.
В связи с этим, поиск новых препаратов в этой группе металлов является актуальной задачей, так как позволит предложить для лечения более эффективные и менее токсичные препараты и решить проблему приобретенной резистентности.
Разрабатываемые палладий-содержащие препараты являются близкими по группе к платиносодержащим противоопухолевым препаратам, при этом существующие отличия в механизме противоопухолевого действия обеспечивают соединениям палладия преимущество по эффективности и безопасности.
Известен класс соединений, представляющих собой моноядерные комплексы палладия, с общей формулой [AmH]n[PdCl4], проявляющие противоопухолевую активность, равную или превосходящую активность цисплатина.
В частности, наиболее перспективные соединения палладия этого класса - [C5H12NO]2[tPdCl4] и [C10H16NO]2[PdCl4] - обладают противоопухолевой активностью, равной или превосходящей цисплатин [1-3], и радиопротекторной активностью, равной или превосходящей таковую активность ранее изученных соединений на основе палладия и производных ароматических аминов [10, 11].
Кроме того, в евразийском патенте №010431 на изобретение «КООРДИНАЦИОННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПАЛЛАДИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ» описан новый способ получения соединения палладия с формулой [C10H16NO]2[PdCl4], заключающийся во взаимодействии водного раствора 2-метиламино-1-фенил-1-пропанола солянокислого с сухим порошком хлористого палладия.
Известно изобретение «КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ЛИГАНДАМИ» по патенту RU2291872, согласно которому получены соединения, общей формулы I:
где R1-NH, О, СН2, R2-2H, О, R3-H, СН3, CH2-CH2-NH2, (СО)-СН3, X-Cl, Br, n=1, m-1, при R1-NH, О; R2-2H; R3-H, СН3; CH2-CH2-NH2; (СО)-СН3, n=2, m=1, при R1-O, СН2; R2-O, 2Н; R3-H, СН3, (СО)-СН3, n=2, m=3, при R1-NH; R2-2H; R3-CH2-CH2-NH2.
Данные соединения представляют собой комплексы палладия катион-анионного типа, проявляющие противоопухолевую активность и характеризующиеся пониженной токсичностью по сравнению с комплексами платины.
В качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения могут быть выбраны ониевые (катион-анион) комплексы палладия, которые содержат протонированный катион и полиядерный анион, представленные на фиг. 1 в статье Efimenko I.A., Shishilov O.N. // Rus. J. Inorg. Chem. 2012, v. 57, IS. 14, p. 1695. В данном источнике информации описаны потенциально возможные моноядерные комплексы [PdCl4]2- с водородной связью катион - анион. Вместе с тем, проведенные исследования показали, что для наиболее эффективного использования моноядерных комплексов палладия в клинической практике требуется многократное (3-4-разовое) введение препарата. При разовом применении отмечено снижение лечебного эффекта, которое может быть объяснено недостаточным количеством активного вещества (палладия) при однократном введении препарата.
Краткое описание изобретения
Задачей изобретения является расширение арсенала химических соединений на основе палладия за счет полиядерных катионно-анионных комплексов, характеризующихся низкой токсичностью и обладающих высокой противоопухолевой активностью.
Поставленная задача решается созданием новых катионно-анионных комплексов палладия, которые согласно изобретению представляют собой полиядерные комплексы палладия, где в качестве катионов используются протонированные метилморфолин [C5H12NO]+(1) или 1-фенил-2-метиламинопропанол [C10H16NO]+(2), а в качестве анионов, соответственно [PdCl3]n 1- (1) или [Pd2Cl6]2- (2), и проявляющие высокую противоопухолевую и радиопротекторную активность.
Комплекс 1: [C5H12NO]n[PdCl3]n имеет полимерную структуру, количество его фрагментов может быть многократно увеличено и, следовательно, индекс «n» принимает любые целые числовые значения без ограничения.
Создание полиядерных катионно-анионных комплексов палладия с катионом - протонированным амином, заключается в уменьшении в синтезе соотношения Pd:Am до соотношения 1:1 в противоположность синтезам многоядерных комплексов палладия с такими же катионами, в синтезе которых соотношение Pd:Am равно 1:2.
Такой подход при осуществлении синтеза в водной среде мог бы привести к образованию моноядерных комплексов [Am2PdCl2], не обладающих биологической активностью. Однако депротонирование катиона предотвращается за счет использования повышенного количества кислоты в синтезе. В случае осуществления синтеза в неводной среде решение поставленной задачи осуществляется использованием гидрохлоридов аминов.
Таким образом, протонированные катионы [C5H12NO]+и [C10H16NO]+ при изменении условий синтеза участвуют в образовании полиядерных соединений с анионами [PdCl3]n 1- и [Pd2Cl6]2-.
Заявляемые полиядерные комплексы палладия и их свойства ранее не описаны.
В примерах 1-3 представлены схемы синтеза комплексов [C5H12NO]n[PdCl3]n (1) и [C10H16NO]2[Pd2Cl6] (2), а также изложены результаты изучения их структуры и физико-химических свойств.
Заявляемое изобретение позволяет получить новые катионно-анионные полиядерные комплексы палладия, которые обеспечивают более высокое содержание активного элемента - палладия. Так, сравнительный расчет содержания палладия в моноядерных соединениях (прототип) и биядерных (заявляемые соединения) показал его увеличение более чем на 10% в заявляемых комплексах.
В опытах 1-3 описаны исследования токсичности и биологической активности комплексов 1 и 2. Экспериментальные данные свидетельствуют о низкой токсичности и выраженной противоопухолевой и радиопротекторной активности заявляемых комплексов палладия.
Таким образом, полиядерные комплексы, содержащие в качестве катиона протонированные метилморфолин [C5H12NO]+ в (1) или 1-фенил-2-метиламинопропанол [C10H16NO]+ во (2), а в качестве аниона используют соответственно [PdCl3]n в (1) или [Pd2Cl6]2 во (2), являются перспективными для получения препаратов с высокой лечебной эффективностью.
Подробное описание изобретения
Пример 1. Синтез соединения [C5H12NO)]n[PdCl3]n(1) в водной среде
В круглодонную колбу помещали 0,89 г (8,8 ммоль) метилморфолина в смеси 20 мл воды и 0,90 мл конц. HCl. Затем при перемешивании добавляли 1,56 г (8,8 ммоль) дихлорида палладия, предварительно растертого до порошкообразного состояния, и еще 25 мл воды. Содержимое колбы перемешивали при t=40°С на магнитной мешалке в течение 5 часов до полного растворения дихлорида палладия. Раствор коричневого цвета профильтровывали и выпаривали на водяной бане при t=35°C до минимального объема. Образовавшийся при охлаждении осадок отфильтровали и высушивали в вакууме. Выход составлял 2.43 г (88% от введенного палладия).
Для [C5H12NO]n[PdCl3]n вычислено, %: С-19,07; N-4,44; Н-3,84; Pd-33,79; Cl-33,77.
Найдено, %: С-19,07; N-3,94; Н-4,34; Pd-33,66; Cl-33,97.
Пример 2. Синтез соединения [C5H12NO]n[PdCl3]n(l) в неводной среде
Для осуществления синтеза в неводной среде необходимо предварительное получение гидрохлорида метилморфолония по реакции: C5H11NO+HCl→C5H12NOCl, при взаимодействии 2,5 г метилморфолина, растворенного в 30 мл Н2О, с 3 мл конц. HCl, с последующим выделением из раствора кристаллического продукта в твердом виде.
В коническую колбу с обратным холодильником помещали 0,45 г (3,32 ммоль) гидрохлорида метилморфолония и 0,59 г (3,32 ммоль) хлорида палладия, предварительно растертых до порошкообразного состояния, и приливали 30 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали при 30°С в течение 15 часов. Образовавшийся осадок розовато-бежевого цвета отфильтровывали, промывали хлористым метиленом и высушивали на воздухе при комнатной температуре до постоянной массы. При перекристаллизации из водного раствора получали монокристаллы вишневого цвета для РСА. Выход продукта - 0.96 г (91% в расчете на введенный в реакцию палладий).
Для [C5H12NO]n[PdCl3]n вычислено, %: С-19,07; N-4,44; Н-3,84; Pd-33,79; Cl-33,77.
Найдено, %: С-18,97; N-4,14; Н-4,47; Pd-33,65; Cl-33,52.
Пример 3. Синтез соединения [С10Н16NО]2[Pd2Cl6](2) в неводной среде
В круглодонную колбу помещали раствор 0,25 г (1,24 ммоль) солянокислого 1-фенил-2-аминопропанола, добавляли 10 мл ацетона и 2 мл ледяной уксусной кислоты и раствор 0,4760 г (1,25 ммоль) (C6H5CN)2PdCl2 в 30 мл ацетона. Смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре до полного растворения твердой фазы (4 часа), затем на роторном испарителе выпаривали до объема 10 мл. После охлаждения смеси осадок отфильтровывали через стеклянный фильтр, сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход продукта составлял 0,34 г (93% от введенного палладия).
Для [C10H16NO]2[Pd2Cl6] вычислено, %: С-31,69; N-3,70; Н-4,26; Pd-28,08; Cl-28,06.
Найдено, %: С-32,23; N-4,02; Н-4,35; Pd-28,43; Cl-28,31.
Изучение структур 1 и 2 было проведено методом рентгеноструктурного анализа.
Рентгеноструктурные данные показали, что если строение комплекса 2 описывается формулой [C10H16NO+]2⋅[Pd2Cl6 2-], то комплекс 1 следует описывать формулой [C5H12NO+]n⋅[PdCl3 -]n.
Полученные хлорпалладаты 1 ([C5H12NO+]n⋅[PdCl3 -]n) и 2 ([C10H16NO+]2⋅[Pd2Cl6 2-]) содержат в 1 - полимерный цепочечный анионы [PdCl3 -]n и во 2 - димерный Pd2Cl6 2- соответственно. В качестве противоиона в 1 - катион N-метилморфолоний, а в 2 - молекула (1R,2S)-(-)-эфедрония)-1-фенил-2-аминопропалоний.
В структуре 2 практически плоский (в пределах 0.145(2) Å) анион находится в общем положении (фиг. 1). Оба атома палладия имеют слегка искаженное плоско-квадратное окружение с цис-углами Cl-Pd-Cl, лежащими в пределах 85.70(6)-94.33(7)°. Как и следует ожидать, терминальные расстояния Pd-Cl (2.273(2)-2.297(2) Å) заметно меньше мостиковых (2.311(2)-2.339(2) Å). Это находится в согласии с данными Кэмбриджского банка структурных данных (КБСД, ноябрь 2017 г., вер. 5.39), в котором для 34 изолированных анионов Pd2Cl6 2- эти расстояния в среднем составляют 2.275 и 2.327 Å соответственно.
В структуре 1 были обнаружены полимерные цепочечные анионы [PdCl3 -]n. Фрагменты PdCl3 - находятся в общем положении, а соседние элементы цепи порождаются кристаллографическими осями 21, проходящими вдоль направления а. Атом палладия имеет почти идеальное плоско-квадратное окружение с цис-углами Cl-Pd-Cl, лежащими в пределах 89.44(2)-90.28(2)°. Интересно отметить, что в отличие от предыдущего случая, терминальные и мостиковые расстояния Pd-Cl в этом анионе практически одинаковы: 2.2975(6), 2.3045(6) и 2.3082(6), 2.3137(7) Å соответственно. Кроме того, в отличие от мостикового димерного аниона Pd2Cl6 2- в структуре 2, где углы Pd-Cl-Pd при мостиковых атомах хлора в силу стерических близки к 90° (93.37(7) и 94.33(7)°), в анионе [PdCl3 -]n данный угол значительно больше и составляет 107.08(3)°. К настоящему времени в КБСД имеются сведения только об одной структуре, содержащей аналогичный цепочечный анион, диметиламмонийной соли n[Me2NH2 +]⋅[PdCl3 -]n (5) [4-7]. Однако в соединении 5 плоско-квадратный атом палладия расположен на кристаллографическом центре инверсии, а угол при мостиковом атоме хлора значительно меньше - 101.2°. А вот мостиковые и терминальные расстояния Pd-Cl в кристалле 5, как и в соединении 2, весьма близки и составляют ~2.31 Å.
В соединении 1 катион метилморфолиния принимает конформацию ванны, а метальная группа занимает экваториальное положение. В структуре 2 присутствуют два кристаллографически независимых хиральных катиона с близкими геометрическими параметрами. Интересно, что они оба имеют гош-конформацию относительно связи Ph(HO)C-C(Me)NH2Me с торсионными углами Ph-C-C-N, близкими к 180° (176.1(6) и 172.8(6)°). Аналогично, в обоих катионах связи Me-C-N-Me принимают транс-конформацию с торсионными углами 158.5(7) и 171.7(7)° соответственно.
В кристалле 1 катионы N-метилморфолиния связаны слабой бифуркатной водородной связью N-H…Cl с терминальными атомами хлора полимерного аниона (d(N…Cl)=3.353(2), 3.401(2) Å) (фиг. 1).
В структуре 2 димерные анионы Pd2Cl6 2- связаны между собой в слои, перпендикулярные кристаллографической оси а за счет слабых, направленных почти перпендикулярно плоскостям анионов, взаимодействий Pd1…Cl1 (3.229 Å) и Pd1…C16 (3.751 Å). Межслоевые пространства заняты катионами, связанными с анионами за счет слабых водородных связей типа ОН…Cl и NH…Cl, образованных только за счет всех четырех терминальных атомов хлора (фиг. 2). Параметры этих Н-связей приведены в таблице 1.
Опыт 1. Изучение токсичности полученных соединений
Острую токсичность определяли при однократном внутривенном введении аутбредным мышам самкам растворов комплексов в диапазоне доз. Перед введением комплексы растворяли в 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида (ООО Гротекс, РФ) до концентрации препарата 0,4%. Введение осуществляли в хвостовую вену мыши внутривенно медленно в течение 15-20 секунд. В качестве тест-системы были использованы здоровые половозрелые аутбредные нелинейные мыши самки массой 18-20 г. В каждую экспериментальную группу включали по 6 особей. Общее количество животных на каждый комплекс составило 36 особей. За два часа до эксперимента животных лишали корма, но не воды. Срок наблюдения за животными составил 14 дней. В период эксперимента регистрировались гибель животных и клинические признаки интоксикации.
Исследование острой токсичности комплексов 1 и 2 при их внутривенном введении показало, что у комплекса 1 LD50=95 мг/кг, а у комплекса 2-100,4 мг/кг, т.е. эти соединения принадлежат к соединениям 3-го класса токсичности и опасности, что позволяет считать их умеренно токсичными соединениями. [8].
Опыт 2. Изучение противоопухолевой активности полученных соединений
Оценка противоопухолевой активности проведена на перевиваемой мышиной карциноме легких Льюис (КЛЛ).
Штамм КЛЛ получен из банка опухолевых материалов ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и поддерживался на самцах мышей C57BL6j. Трансплантацию КЛЛ самцам мышей F1 (CBA×C57BL6j) проводили подкожным введением 1,9⋅106 опухолевых клеток в 0,1 мл суспензии в область латеральной поверхности правого бедра, на которой предварительно депилировали шерстный покров.
Животных включали в опыт на 7 сутки после перевивки КЛЛ, когда опухолевый узел уже сформировался и достигал измеряемого размера практически у всех мышей. Методом рандомизации животных распределили на четыре группы - контрольную и три подопытных, по 15 мышей в каждой. Животные контрольной группы в дальнейшем не получали никаких воздействий. Животным первой подопытной группы на 7, 8, 11, 12 и 13 сутки роста КЛЛ проводили в/в введение в боковую вену хвоста препарата сравнения цисплатину (EBEWEPharmaGes.m.b.H. Nfg. KG, Австрия) в дозе 1,2 мг/кг в виде 0,012% раствора - 0,1 мл на 10 г массы тела. Животным второй и третьей подопытных групп в эти же сроки проводили в/в введение в боковую вену хвоста, соответственно, комплекс 1, комплекс 2 в дозе 22 мг/кг в виде 0,22% раствора - 0,1 мл на 10 г массы тела. Все инъекционные растворы изготавливались extempore на основе изотонического раствора натрия хлорида (ОАО Дальхимфарм, РФ) и вводились внутривенно медленно.
Переносимость изучаемых препаратов оценивали по реакции животных на их введение и путем ежедневного осмотра и наблюдения за животными, в котором изучался неврологический статус по характеру спонтанной двигательной активности, общей возбудимости и реакции на тактильные и звуковые раздражители, а также по пищевой активности животных и динамике прироста их массы тела.
Влияние препаратов на опухолевый процесс изучали по динамике роста и активности метастазирования КЛЛ. Для этого каждые 3-4 суток у всех животных измеряли калипером максимальный (L) и минимальный (W) диаметр опухолевых узлов, и оценивали их объем в приближении V=(L×W2)×(π/6), которое надежно коррелирует с данными МРТ [12].
Противоопухолевый эффект оценивали путем статистического сравнения объема опухолевых узлов в контрольной и подопытных группах на различных сроках наблюдения, и по индексу торможения роста (ТРО): ТРО=(VK-VO)/VK×100%; где VK и VO - средние объемы узлов в контрольной и опытной группе [9]. На 21 сутки роста карциномы животных выводили из опыта путем цервикальной дислокации под эфирным наркозом, выделяли легкие, фиксировали их 24 часа в жидкости Буэна, и далее под микроскопом СХ21 (Olympus Corp., Япония; ×400) проводили подсчет числа крупных и мелких легочных метастазов. Антиметастатический эффект оценивали путем статистического сравнения числа метастазов в группах и по индексу ингибирования метастазирования (ИИМ): ИИМ=(fKMK - fOMO)/fKMK×100%; где fK и fO - доля животных с метастазами в контрольной и опытной группе, MK и МO - средние число метастазов в контрольной и опытной группе [9].
Статистическую оценку значимости межгрупповых различий регистрируемых показателей проводили путем рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса с последующим применением критерия Данна. Различия полагали достоверными на 0,05 уровне значимости. Расчеты выполнены с помощью программного пакета Statistica 7.0 (StatSofflnc, США).
Первичный анализ динамики роста КЛЛ в различных группах показал, что цисплатин и изучаемые комплексы в той или иной мере вызывали торможение роста опухоли (таблица 2). При этом наиболее выраженный, статистически достоверный противоопухолевый эффект наблюдался у животных-опухоленосителей, получавших комплекс 1 (таблица 2).
Примечание:* - статистически достоверное (р<0,05) с контролем по критерию Данна.
Показатели роста КЛЛ по каждому животному были нормированы на величину объема КЛЛ у этого животного на 7-е сутки после перевивки.
Результаты анализа показателей относительного роста КЛЛ в экспериментальных группах показали, что в данном опыте статистически достоверное противоопухолевое действие оказывали цисплатин, комплекс 1 и комплекс 2 (таблица 3).
Примечание:* - статистически достоверное (р<0,05) с контролем по критерию Данна.
Существенное торможение роста КЛЛ при воздействии цисплатина развивалось только к концу курса препарата (ТРО=28%) и в последующем возрастало до конца наблюдения (ТРО=48%). Развитие торможения КЛЛ при воздействии изучаемых комплексов развивалось более стремительно - уже после первых двух инъекций наблюдалось существенное торможение (ТРО=23-32%), к концу курса возрастало до 42-55%, и в дальнейшем достигало 60% (комплекс 1 и комплекс 2). При этом важно отметить, что в данном опыте выраженный противоопухолевый эффект комплекса 1 и комплекса 2 в отношении КЛЛ стабильно сохранялся по окончанию их курса (11-е сутки) не менее 10-ти суток.
Таким образом, по действующим формальным критериям отбора перспективных противоопухолевых средств (ТРО>50%; длительность эффекта по окончанию воздействия - не менее 1 недели [9]) комплекс 1 и комплекс 2 следует рассматривать как перспективные к дальнейшей разработке.
Активность метастазирования КЛЛ, как и ее рост, в данном опыте отличалась атипично высокой вариабельностью. Анализ показателей метастазирования карциномы показал, что выраженность антиметастатического действия изучаемых комплексов, в целом коррелировала с их противоопухолевым действием (таблица 4).
Примечание:* - статистически достоверное (р<0,05) с контролем по критерию Данна.
Цисплатин отчетливо подавлял процессы метастазирования (ИММ=69%), тем не менее, его эффект в данном опыте оставался в пределах статистической тенденции (р=0,08-0,17). Существенно более выраженное, статистически достоверное антиметастатическое действие оказывал комплекс 2 (ИММ=91%). Причем действие комплекса 2 не только ингибировало процессы метастазирования КЛЛ, но и достоверно подавляло рост легочных метастазов, число крупных метастазов снижалось более чем в 4 раза. Комплекс 1 по выраженности антиметастатического действия превосходил таковую у Цисплатина.
Таким образом, согласно действующим критериям по первичному отбору потенциальных антиметастатических средств (ИИМ>70% [9]) комплексы 1 и 2 следует рассматривать как перспективные соединения для дальнейшей разработки в качестве противоопухолевых средств с выраженными антиметастатическими свойствами.
Результаты эксперимента свидетельствуют, что карцинома легких Льюис - перевиваемая опухоль мышей, относящаяся к списку обязательных к использованию при доклиническом исследовании противоопухолевых средств [9], является чувствительной к действию комплекса 1 и комплекса 2.
По полученным в данном эксперименте показателям комплексы 1 и 2 проявляют выраженное противоопухолевое действие.
Опыт 3. Изучение радиопротекторной активности полученных соединений
Ранее у моноядерных соединений на основе палладия и производных ароматических аминов формулы(AmH)n[PdCl4], были обнаружены радиопротекторные свойства. [10, 11] В связи с этим комплекс 1 и комплекс 2 были подвергнуты исследованию на наличие у них защитных свойств при воздействии ионизирующего излучения.
Радиозащитные свойства комплекса 1 и комплекса 2 изучали на инбредных мышах самцах линии С57В1 массой тела 18-24 г. при внутривенном введении в дозах, составляющих 1/8 и 1/2 величины ЛД16 за 15-20 минут до однократного облучения и через 15-20 минут после облучения каждой фракцией при трехкратном ежедневном облучении.
Облучение осуществляли γ-лучами 137Cs с мощностью 1,88-1,75 рад/с на установке «ИГУР». Однократное облучение животных производили в дозе 8,2 Гр, при которой ранее было обнаружено защитное действие соединений на основе палладия и производных ароматических аминов [10, 11], шкала возрастающих доз облучения при трехкратном ежедневном фракционном воздействии включала дозы 2,5, 3,0 и 3,5 Гр.
Животным опытных групп внутривенно в хвостовую вену вводили 0,35%-й раствор комплексов в изотоническом растворе хлорида натрия в дозах от 1/8 и 1/2 величины ЛД16 (у комплекса 1 ЛД16 - 71 мг/кг, у комплекса 2 ЛД16 - 77 мг/кг). Животным соответствующих групп контроля облучения вводили внутривенно физиологический раствор в объеме 0,3 мл на мышь. Животные группы биологического контроля не подвергались воздействию облучения, исследуемых комплексов и растворителя. Каждая экспериментальная группа животных включала от 12 до 24 особей, в том числе группа контроля облучения и группа биологического контроля.
Наблюдение за животными проводили в течение 30 суток. Следили за состоянием и поведением животных, отмечали количество павших и сроки их гибели. Выживаемость животных определяли в процентах на 30-й день наблюдения.
Результаты эксперимента свидетельствуют о наличии у обоих исследуемых комплексов радиозащитных свойств, которые более выражены у комплекса 2 в дозе 10 мг/кг (1/8 ЛД16) при однократном и фракционном (трехкратном) облучении.
Так, при однократном облучении профилактическое введение комплекса 2 в дозе 10 мг/кг (1/8 ЛД50) существенно облегчало течение лучевого поражения и обеспечило достоверное увеличение выживаемости животных до 58% по сравнению с контролем облучения - 4,5% (р<0,05). При введении комплекса 2 в дозе 39 мг/кг (1/2 ЛД16) перед однократным облучением также был зарегистрирован высокий процент выживаемости животных - 33%. Комплекс 1 в этом опыте также проявил радиозащитный эффект - при дозе 1/8 ЛД16 выживаемость составила 21%, при дозе 1/2 ЛД16 - 12,5%. При анализе смертности в группах животных контроля облучения и группах животных, получавших комплекс 1 и комплекс 2 в дозах 1/8 ЛД16 и 1/2 ЛД16 не выявлено каких-либо отличий: средняя продолжительность жизни павших животных в указанных группах находилась в диапазоне от 13,0±1,6 до 15,0±0,8 суток. Как известно, именно на 10-20 сутки после облучения происходит резкое угнетение гемопоэза и развитие острой лучевой болезни [13] (таблица 5).
Примечание: * - статистически достоверное (р<0,01) с контролем по критерию Вилкоксона-Манн-Уитни.
В опыте с фракционным трехкратным облучением в возрастающих дозах 2,5 Гр, 3,0 Гр, 3,5 Гр наиболее эффективным также проявил себя комплекс 2, который в дозе 1/8 ЛД16 (10 мг/кг) обеспечил 75% выживаемости животных в сравнении с контролем облучения 33,3% и обеспечил максимальную защиту животным в самый пик развития острой лучевой болезни (10-20 сутки после облучения), продлив им жизнь до 21,3±5,5 суток, что на 8 суток дольше, чем в группе контроля облучения - 13,6±2,4 сут. Эффективность комплекса 1 при фракционном облучении составила при дозе 1/8 ЛД16 (9 мг/кг) - 42% выживаемости.
Примечание:* - статистически достоверное (р<0,01) с контролем по критерию Вилкоксона-Манн-Уитни.
По полученным в данном эксперименте показателям комплексы 1 и 2 проявляют выраженное радиопротекторное действие.
Таким образом, заявляемые полиядерные комплексы палладия характеризуются низкой токсичностью и проявляют высокую противоопухолевую и радиопротекторную активность.
Список литературы
1. Efimenko I.A., Shishilov O.N. // Rus. J. Inorg. Chem. 2012, v. 57, IS. 14, p.1695.
2. Ефименко И.А., Чураков A.B., Иванова Н.А., Ерофеева О.С., Демина Л.И. // Журн. неорг. хим., 2017, т. 62, №11. С. 1476.
3. Кузнецов Н.Т., Ефименко И.А., Иванова Н.А., Ерофеева О.С., Коновалова Н.П., Барчуков В.Г., Барчуков В.В., Петренко Е.Р. // Патент №2613305 от 15.03.2017.
4. Colin R. Groom, Frank Н. Allen, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 662-671.
5. E.S. Raper, M. Kubiak, T. Glowiak, ActaCrystallogr., Sect. C., 1997, 53,1201-1204.
6. P. Vranec, I. Potocnak, P. Repovsky, ActaCrystallogr., Sect. C., 2012, 68, m370-m376.
7. Sheldrick, G.M., Acta. Crystallogr. A 2008, A64, 112-122.
8. Березовская И.В.// Токсикологический вестник, 2010, №5, с. 1041.
9. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.. Гриф и К, 2012. - 944 с.
10. Патент РФ 2022968 от 15.11.1994 г. Соединения на основе палладия и производных ароматических аминов и способ их получения.
11. Патент РФ 2089186 от 10.09.1997 г. Способ защиты организма при многократном облучении ионизирующей радиацией.
12. Kawano K., Hattori Y., Iwakura Н. et al. Adrenal tumor volume in genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging // Exp. Ther. Med. - 2012. - V.4, N. 1. - P.61-64.
13. Радиационная медицина. Том I. Теоретические основы радиационной медицины. Под ред. Ильина Л.А. М.: Изд. AT, Государственный научный центр Институт биофизики. 2004.
Claims (2)
1. Катионно-анионные комплексы палладия, содержащие протонированный катион и полиядерный анион палладия, отличающиеся тем, что в качестве катиона используют протонированный метилморфолин формулы [C5H12NO]+, а в качестве аниона - [PdCl3]n 1-, где n - любое целое число, либо в качестве катиона используют протонированный 1-фенил-2-метиламинопропанол формулы [C10H16NO]+, а в качестве аниона - [Pd2Cl6]2-.
2. Комплексы палладия по п. 1, проявляющие противоопухолевую и радиопротекторную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018134255A RU2699809C9 (ru) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Катионно - анионные комплексы палладия |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018134255A RU2699809C9 (ru) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Катионно - анионные комплексы палладия |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2699809C1 RU2699809C1 (ru) | 2019-09-11 |
| RU2699809C9 true RU2699809C9 (ru) | 2020-02-07 |
Family
ID=67989528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018134255A RU2699809C9 (ru) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Катионно - анионные комплексы палладия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2699809C9 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2291872C2 (ru) * | 2002-11-12 | 2007-01-20 | Закрытое акционерное общество "Балтийское фармацевтическое общество" | Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами |
| EA010431B1 (ru) * | 2006-08-17 | 2008-08-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Радифенс" | Координационное соединение палладия и способ его получения |
| RU2613305C2 (ru) * | 2015-08-04 | 2017-03-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Радифенс" | Фармацевтическая композиция на основе соединения палладия |
-
2018
- 2018-09-27 RU RU2018134255A patent/RU2699809C9/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2291872C2 (ru) * | 2002-11-12 | 2007-01-20 | Закрытое акционерное общество "Балтийское фармацевтическое общество" | Комплексы палладия с гетероциклическими лигандами |
| EA010431B1 (ru) * | 2006-08-17 | 2008-08-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Радифенс" | Координационное соединение палладия и способ его получения |
| RU2613305C2 (ru) * | 2015-08-04 | 2017-03-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Радифенс" | Фармацевтическая композиция на основе соединения палладия |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EFIMENKO I.A. et al. Cation-Anion Palladium Complexes: The Effect of the Hydrogen Bond Character on Their Stability and Biological Activity, Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2012, v. 57, no. 14, p. 1695-1722. * |
| EFIMENKO I.A. et al. Cation-Anion Palladium Complexes: The Effect of the Hydrogen Bond Character on Their Stability and Biological Activity, Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2012, v. 57, no. 14, p. 1695-1722. LASSAHN P.-G. et al. Palladium(II) salts containing [PdCl4]2- and [Pd2Cl6]2- ions as pre-catalysts for the vinyl-polymerization of norbornene-evidence for the in situ formation of PdCl2 as the active species, Dalton Trans., 2003, p. 927-935. * |
| LASSAHN P.-G. et al. Palladium(II) salts containing [PdCl4]2- and [Pd2Cl6]2- ions as pre-catalysts for the vinyl-polymerization of norbornene-evidence for the in situ formation of PdCl2 as the active species, Dalton Trans., 2003, p. 927-935. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2699809C1 (ru) | 2019-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4140707A (en) | Malonato platinum anti-tumor compounds | |
| Qin et al. | Molecular triangle of palladium (II) and its anion binding properties | |
| JP5647300B2 (ja) | ホスファプラチン、ならびにシスプラチンおよびカルボプラチンに対し耐性を有する癌の治療におけるその使用 | |
| Hoeschele et al. | Synthesis, structural characterization, and antitumor properties of a novel class of large-ring platinum (II) chelate complexes incorporating the cis-1, 4-diaminocyclohexane ligand in a unique locked boat conformation | |
| US4466924A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed | |
| KR20030024426A (ko) | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 | |
| JP2011513373A (ja) | Ｎ−複素環式カルベン白金誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| PT727430E (pt) | Complexos de platina | |
| Smolenski et al. | Syntheses, structures, and antimicrobial activity of new remarkably light-stable and water-soluble tris (pyrazolyl) methanesulfonate silver (I) derivatives of N-methyl-1, 3, 5-triaza-7-phosphaadamantane salt-[mPTA] BF4 | |
| US4900756A (en) | (2,2-bis(aminomethyl)-1,3-propranediol-N,N')platinum complexes | |
| JPH036156B2 (ru) | ||
| US4544759A (en) | Platinum complexes of antitumor agents | |
| dos Santos Pereira et al. | Synthesis, crystal structures, DFT studies, antibacterial assays and interaction assessments with biomolecules of new platinum (ii) complexes with adamantane derivatives | |
| Osman et al. | Synthesis, X-Ray Structure, Hirshfeld Surface Analysis, DFT Calculations, and Molecular Docking Studies of Nickel (II) Complex with Thiosemicarbazone Derivative | |
| RU2699809C9 (ru) | Катионно - анионные комплексы палладия | |
| Littlefield et al. | Synthesis, characterization and Stat3 inhibitory properties of the prototypical platinum (IV) anticancer drug,[PtCl3 (NO2)(NH3) 2](CPA-7) | |
| JPS61171495A (ja) | 白金錯体類及びその製造方法 | |
| US7632827B2 (en) | Anti-cancer phosphine containing [AuIIIm(CNC)mL]n+ complexes and derivatives thereof and methods for treating cancer using such compositions | |
| Efimenko et al. | First Polynuclear Palladium Compounds [(C 5 H 12 NO)(PdCl 3)] n and [(C 10 H 16 NO) 2 (Pd 2 Cl 6)] with High Antitumor and Radioprotective Activity | |
| Hermon et al. | Synthesis and conformational analysis of constrained ethylene-bridged bis (hydroxylamino-1, 3, 5-triazine) compounds as tetradentate ligands; structure of rigid dinuclear Ti (IV) complex | |
| Buzykin et al. | Synthesis and structure of dimephosphone pyridinoylhydrazones with antimycobacterial activity | |
| Neshat et al. | Homobimetallic Au (I)–Au (I) and Heterotrimetallic Au (I)–Fe (II)–Au (I) Complexes with Dialkyldithiophosphates and Phosphine Ligands: Structural Characterization, DFT Analysis, and Tyrosinase Inhibitory and Biological Effects | |
| St-Coeur et al. | Synthesis and characterization of iminophosphineplatinum (II) complexes of the type (κ 2-P, N-2-Ph 2 PC 6 H 4 C (H)= NC 6 H 4 X) PtCl 2 (X= OMe, F) | |
| EP0304566A2 (en) | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives | |
| US4831170A (en) | Pharmaceutically active phospino-hydrocarbon-group VIII-metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification |